抗生素与遏制细菌耐药性的发展状况

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,合理使用抗生素与遏制细菌耐药性的发展,西安交通大学第一医院,杨岚,概述,细菌耐药性,合理使用抗生素的基本原则,4,细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义,5,抗菌素分类及特点,在抗感染药物中,抗生素约占90%,其他抗真菌药、搞寄生虫药和抗病毒药不足10%，因此，抗生素的合理使用是相当重要的。,由病原微生物引起的感染仍然是人类健康的主要威胁。根据1998年世界卫生组织的统计资料，感染死亡人数占全部死亡人数的第二位，而在全球因感染死亡人数中，发展中国家几乎占到了二分之一。,尽管抗生素的发展大大地降低了感染的发病率和病死率，但细菌耐药性的出现和蔓延也已严重威胁破坏着人类抗感染治疗的效果。,根据国家食品药品监督管理局的规定，从2004年7月1日起，所有抗生素类药物包括口服用抗生素将作为处方药进行规范管理。这一规定对于合理使用抗生素、遏制细菌耐药性的出现和发展无疑起到了重要的积极作用。同时，临床医生如何正确、合理使用抗生素处方也将面临新的课题。,抗生素使用的矛盾性,抗菌作用与细菌耐药性出现的矛盾,现在使用和将来使用之间的矛盾,抗生素资源的有限性,细菌很容易获得耐药,细菌一旦获得对某种抗生素耐药将很难恢 复对该抗生素的敏感性,抗生素就像地球上的石油、矿产资源一样可归属于不可再生资源。,概述,细菌耐药性,合理使用抗生素的基本原则,4,细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义,5,抗菌素分类及特点,细菌耐药性,抗生素和细菌耐药性是一对孪生兄弟，早在弗莱明发现青霉素的,1929,年，他就用青霉素粗提取物来分纯流感嗜血杆菌，其意义在于用抗生素抑制敏感菌繁殖生长。,在,1939,年，弗莱明报道了肺炎链球菌对磺胺存在不同的敏感性，其中对磺胺非敏感称作为速生型的肺炎链球菌，也许就是现在的耐药菌株。,细菌耐药性变异,在抗生素存在的条件下，耐药变异降低了抗生素的有效性。,人类一个世纪仅可繁衍,5,代，而细菌一年至少为,10,万代，因此其每繁殖一代都存在变异机会。,耐药基因,耐药基因存在于细菌染色体或胞内基因组（质粒）,耐药基因可编码灭活酶来水解抗生素，如,-内酰胺酶,改变抗生素结合靶位,如甲基化酶使S核糖体的结构发生改变,膜转运蛋白发生变异阴止抗生素进入菌体内,编码主动排除泵系统,将刚进入的抗生素排除菌体,防止抗生素与靶位结合,细菌如何获得耐药基因,随机变异产生对抗生素的耐药性。开始这些突变造成的药性并不稳定，随后将会稳定遗传给子代，这可称作垂直进化。,水平进化。这一过程可通过相邻细菌的耐药基因物质的交换进行。有,3,种形式可进行这种水平进化，包括转导、转化和接合。,滥用抗生素,医生开具的抗生素处方往往是针对病毒性感染,用广谱高效的抗生素治疗轻微感染,术后大量广谱抗生素的预防性用药,抗生素作为促生长剂在世界很多地区被广泛用于农业、畜牧业,细菌耐药性的出现,耐药基因转移,新的耐药病菌,敏感细菌,突变,耐药细菌,关注抗生素使用和耐药菌株的变化特点,细菌产生对多种抗生素的耐药性，治疗由其引起的感染将困难重重,医院内感染特别是发生在,ICU,病房的感染，由于患者的机体免疫力低下，增加了耐药菌株出现和传播的可能性,近年社区获得性感染中耐药菌株的增加，健康人群面临耐药菌株感染的危险,门诊抗生素使用种类的多样化，影响社区获得性感染菌耐药谱型的变化,遏制社区获得性感染耐药菌株的蔓延，保证很多新抗生素能够保存至将来使用延长抗生素的使用寿命,限制新抗生素的使用，要求医生和公众共同关注，提高对抗生素使用寿命的忧患意识，共同保护抗生素资源,1 概述,2 细菌耐药性,3 合理使用抗生素的基本原则,4 细菌耐药性监测在抗感染治,疗中的意义,5 抗生素分类及特点,合理使用抗生素的个体责任和社会义务,肩负着治疗患者的责任一个体责任,还负有尽可能维持细菌对抗生素敏感性的社会责任一社会义务,临床医生,抗感染治疗的基本原则,最好疗效,最小副作用,避免和控制细菌耐药性的出现的发展,抗菌药物应用原则,用早分离出病原菌（细菌，真菌，立克次体，螺旋体等），并做药敏试验，作为选用有效抗菌药物的依据。,病毒感染可能性大时，一般暂不用抗菌药物治疗。,抗菌药物应用原则,发热原因不明者暂不给与抗菌药物,治疗，以免影响病原菌的检出而延,误治疗。,若病情严重且细菌感染可能性大或不能排除,者，可依据临床经验及当地细菌耐药流行情况，,选用广谱抗生素，以覆盖所有可能的致病菌。,抗菌药物应用原则,急性感染采用抗菌药物治疗，如,72,小时,后临床疗效不明显时，应多方查找原因，,确属选药不当，应考虑对致病菌敏感的药物。,尽量避免皮肤，粘膜等局部应用抗生素，,易发生过敏反应，也会导致耐药细菌的产生。,抗菌药物应用原则,对多数细菌感染使用抗生素至体温,正常，症状消失后继续使用,2-3,天。,严重感染（如：败血症，细菌性心内膜炎，骨髓炎等）,需根据病情而定。,抗菌药物应用原则,尽量避免用抗菌药物作诊断性治疗。,易导致细菌耐药,在目前细菌耐药,广泛存在条件下，达到试探性诊断目的的几率很小。,抗菌药物应用原则,严格遵守预防应用抗菌药物指证。,滥用预防抗菌药物可造成细菌耐药，,二重感染，毒性或过敏反应增加，费用增,加，并给人以假安全感。,合理的抗生素处方,以彻底清除病原菌为治疗方法选择的基本目标。,药代动力学（,PK,）和药效学（,PD,）通常作为,预防病原菌清除和确定及选择抗生素的最好方,法。,通过,PK/PD,参数来调整处方以达到最大临床,治疗效果和降低耐药株的出现和发展。,药代动力学和药效动力学,药代学：药物吸收、分布及清除，决定血,药浓度和组织浓度的时间,药效学：血药浓度与药物治疗作用及毒副,作用的关系,抗菌活性的持续时间与药代学/药效学两者,关系,药动学与药效学,方案,时间,浓度,药理,毒理,组织,体液,感染,部位,抗菌,作用,药效学,药动力,抗菌活性参数,MIC：最小抑菌浓度 MIC,50,MIC,90,药物在体内有效治疗浓度应是MIC的2-4倍,MIC： 最小杀菌浓度:药物对病原体杀灭能力、,不表明杀菌时间,抗菌活性参数,T/MIC：血药浓度MIC的持续时间(time above the MIC%),AUC24h/MIC：24小时药物利用度与MIC比值性 （ AUC：药时曲线下面积，药物吸收程度）,Cmax/MIC：药峰浓度与MIC比值,PAE（抗生素后效应）：血药浓度MIC或脱离抗生素接触、细菌生长仍受抑制的时间,时间依赖性差,血药浓度达,MIC4-5,倍时，杀菌率饱和；,杀菌率及范围取决于接触时间,TMIC,（疗效相关主要参数）,一次用药间期的,40%,，效佳；无或短,PAE,浓度依赖性抗生素,疗效相关主要参数,AUC,24,/MIC,（,浓度-时间曲线下面积（AUC）和MIC,C,MAX,/MIC（,血浆最大浓度（Cmax）与MIC的比例）,血药浓度越高，杀菌率及杀菌范围越大；,AUC/MIC25，效佳；有持续PAE,预示病原菌的清除情况,1 概述,2 细菌耐药性,3 合理使用抗生素的基本原则,4 细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义,5 抗生素分类及特点,细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义,耐药性监测的主要目的,（1）确定地区和部门的细菌耐药性现状，指导临床抗感染的经验治疗和制定或修正医院内感染控制政策,（2）监测细菌耐药性变化，确定某种抗生素的适用范围和时间,（3）预测细菌耐药性变化趋势,（4）掌握耐药菌株在特定人群的分布、发展和传播给其他人群的信息，为遏制细菌耐药性蔓延提供参考依据,（5）确定遏制细菌耐药性传播措施的可靠性和有效性,（6）帮助研究机构和制药公司有目的地开发新的抗生素,呼吸道最常见G-致病菌,100%,75%,50%,25%,0%,25%,18%,11%,47%,铜绿假单胞菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动杆菌,其他,血液中常见G-致病菌,100%,75%,50%,25%,0%,32%,13%,11%,44%,铜绿假单胞菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动杆菌,其他,泌尿系常见G-致病菌,100%,75%,50%,25%,0%,51%,9%,9%,31%,大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌,其他,金葡菌耐药性的进化,金葡菌,青霉素,青霉素耐药金葡菌,甲氧西林,甲氧西林耐药金葡菌(MRSA),1950S,1970S,万古霉素,1990S,万古霉素耐药肠球菌,万古霉素中度耐药金葡菌,(VISA),2002,万古霉素,耐药,金葡菌,合理应用抗生素,应用地方细菌耐药性监测资料,事实：细菌耐药性在不同时间、地区、人群、医院、科室及住院时间存在差异,预防细菌耐药性策略,细菌耐药性：预防策略的关键敏感病原菌,阻断传播,预防感染,抗菌药物耐药,感染,合理应用,有效的诊断和治疗,应用抗菌药物,预防细菌耐药性的关键策略,预防感染,有效地诊断和治疗感染,合理应用抗菌药物,切断传播途径,控制滥用抗生素一般措施,教育卫生工作者和公众滥用抗生素所造成的危害,在开具抗生素处方前需进行病原菌的药物敏感性,以公立医院作为慎用抗生素的典范,政府医疗保险机构需提供预防免疫补助金,限制和禁止农业、畜牧业抗生素的滥用,概述,细菌耐药性,合理使用抗生素的基本原则,细菌耐药性监测在抗感染治疗中的意义,抗生素分类及特点,抗生素的分类,-内的酰胺类抗生素,氨基糖苷类,（氟）喹诺酮类,大环内酯类、（氟）林可霉素,其他（万古霉素，甲硝唑，利福平，呋喃妥因，大观霉素，氯霉素等）,红色代表菌药物,黄色代表菌药物,第一代头孢菌素的特征,抗菌谱与广谱青霉素同，抑制细菌细胞壁合成，具有杀菌作用。,与广谱青霉素相比，特别对产青霉素酶的金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌有较强活性。,抗溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、流感杆菌的活性不如广谱青霉素。,第一代头孢菌素的特征（续）,对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、绿脓杆菌、沙雷菌无效。,对青霉素酶稳定，易被广谱-内酰胺酶分解。,第二代头孢菌素的特征,抗革兰阳性菌活性与第一代相似或稍弱。,抗革兰阴性菌如流感杆菌、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、枸椽酸杆菌活性较第一代强。,头霉素类衍生物头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦对厌氧菌有作用。,头孢孟多、头孢替安、头孢克洛对青霉素酶稳定，但可被广谱内酰胺酶分解；头孢呋辛和头霉素类衍生物对青霉素酶、广谱-内酰胺酶都稳定。,第二代头孢菌素的特征（二）,头霉素类衍生物头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦对厌氧菌有作用。,头孢孟多、头孢替安、头孢克洛对青霉素酶稳定，但可被广谱内酰胺酶分解；头孢呋辛和头霉素类衍生物对青霉素酶、广谱-内酰胺酶都稳定。,第三代头孢菌素的特征,抗金葡菌等革兰阳性菌活性不如第一、第二代但头孢唑喃、氟氧头孢除外；,对革兰阴性菌作用优于第二代：,a 抗革兰阴性菌活性谱遍增强,b 抗菌谱扩展到对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、枸椽酸杆菌、沙雷菌与拟杆菌。,c 头孢他定、头孢哌酮、头孢咪唑、头孢吡胺对绿脓杆菌有效，头孢他定活性最强。,第四代头孢菌素特征,强青霉素结合蛋白（S）结合力,易穿过细菌外膜扩散至周质，维持高浓度。,低,内酰酶亲和性与诱导性。,第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）的分子药理学特点及临床疗效评价,马斯坪的分子药理学特点和抗菌作用,中性分子能迅速穿过细菌外膜孔通道,对,内酰胺酶亲和力低，稳定性高，特别是耐mp酶；,对部分产s菌体外亦有良好活性,对内酰胺酶诱导作用弱,与细菌细胞壁s亲和力高,抗菌谱扩展，对菌（不包括）和菌均有效,产生耐药性的可能性相对少，速度相对慢（需多次突变才会产生耐药性）,各代头孢素的抗菌作用,致病微生物,革兰阳性菌,革兰阴性菌,厌氧菌,第一代,第二代,第三代,第四代,头霉素,-,-,-,-,单环-,-内酰胺类抗生素,临床应用的单环-,-酰胺类抗生素（2种）：,氨曲南（aztreonam),卡鲁莫南（carumonam),单环-,-内酰胺类抗生素特征,对革兰阴性菌包括绿脓杆菌有强大抗菌作用；,对革兰阳性菌、厌氧菌无效；,抗菌谱狭窄，对常在细菌丛的影响较小；,对,-内酰胺酶稳定，但可被超广谱-内酰胺酶与金属-内酰胺酶分解；,肾毒性较低，并可用于青霉素过敏患者。,碳青霉烯类抗生素特征,抗菌谱广泛（包括G,+,，G,-,，厌氧菌），抗菌活性甚强,对超广谱,-内酰胺酶（ESBL）和头孢菌素酶（AMPC）稳定。,排泄速度快，半衰期都在1h左右，重症需tid 或qid，使用不方便。,准-则,最好的疗效,合理的用药,最低的消耗,3R原则：,正确的时间（Right time),合适的患者（ Right patient),正确的抗生素（ Right antibioics),谢谢大家,