妊娠期抗生素的合理应用-

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,妊娠期抗菌药物的合理应用,主要内容,1.,目前孕期用药情况,2.,妊娠期孕妇和胎儿的特点,3.,药物致畸,4.,应用抗菌药物的原则,5.,药物的选择,孕期用药情况,调查发现：,97%,在孕期服用医生开的处方药,调查发现：,2/3,服用了自己买的非处方药。,孕期用药情况,孕期用药情况,调查发现：孕妇平均每人用药,3,种,4,种。,最常用的药物：抗生素,Over-the-counter,，,OTC:,解热镇痛药,孕期用药情况,孕期患各种疾病需用药物治疗时亦不肯用药或拖延治疗，以致病情加重。,孕妇患疾病，可危及子宫内的胚胎、胎儿，而孕产妇用药治疗使疾病尽早痊愈，又有利于胚胎、胎儿的生长发育。,不经医生指导，乱用滥用药物可对胎儿造成不良影响。,妊娠期母体变化对抗菌药物药代动力学的影响,妊娠期母体各系统发生一系列的变化，抗菌药物在母体的吸收、分布、代谢、排泄也发生相应的改变，与非孕期相比：,（,1,）妊娠期胃肠平滑肌张力降低，胃排空时间延长，排空速率减缓，加之早孕时呕吐等反应存在，使抗菌药物口服给药时，吸收减少，药物达高峰时间延长,峰值降低。,妊娠期母体变化对抗菌药物药代动力学的影响,(2),孕妇循环血量在,6,8,周时开始增加，至妊娠,32,34,周时，循环血量约增加,30%,45%,，其中血浆约增加,1000ml,，出现血液稀释，血浆蛋白相对减少，使抗菌药物分布容积增加，与血浆蛋白的结合减少，孕妇血药浓度降低；,药物达高峰时间延长，峰值降低；（,2,）,妊娠期母体变化对抗菌药物药代动力学的影响,（,3,）妊娠期肝脏负担加重，容易发生肝损害，应避免使用有肝毒性的抗菌药物,;,（,4,）妊娠时由于孕妇及胎儿代谢产物增多，肾脏负担加重，肾血流量（,RPF,）增加,35%,及肾小球滤过率增加,50%,，使主要经过肾脏清除的抗菌药物（如青霉素、头孢菌素类及氨基糖甙类）排泄加快，药物半衰期缩短，血药峰浓度降低。,妊娠期母体变化对抗菌药物药代动力学的影响,（,5,）大多数抗菌药物能以被动转运方式通过胎盘屏障转运进入胎儿血循环，胎盘对药物的转运速度取决于药物的分子质量大小，药物亲脂性、蛋白结合率、电离状态、胎盘绒毛表面积等。,妊娠期母体变化对抗菌药物药代动力学的影响,鉴于抗菌药物在孕妇体内的上述药代动力学特点，妊娠期选择抗菌药物的剂量应略高于未孕时的剂量。,对母体来说，除严重感染应考虑适当增加药剂量外，常规剂量的抗菌药物血药浓度已超过治疗疾病所需要的有效浓度，加之对加大抗菌药物剂量对母儿造成的影响方面的研究尚少，故孕期仍倾向于用非孕时的抗菌药物剂量。,药物致畸的主要,因素,胎儿致畸的因素很多。,有报道，因妊娠期用药致畸仅占先天性畸形的,1%,左右。,？,你知道,“全”,和,“无”,的意思吗？,受精后的,2,周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的,。,“,全”表现为胚胎早期死亡导致流产；,“无”则为胚胎继续发育，不出现异常。,“,致畸高度敏感期”,受精后,3,8,周（停经,5,10,周）称,“,致畸高度敏感期,”,。,神经组织于,1525,日,心脏于,2040,日,肢体于,2446,日,眼畸形在,2439,日,外生殖器在,3655,日,同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形,。,胎儿体内抗菌药物的药代动力学特点,1,、胎儿的肺循环尚未建立,到达肺部的药量很少。,2,、胎儿的肾血流量较丰富，到达胎儿肾脏的药量较多并随胎儿的尿液排到羊膜腔中。如果发生胎儿宫内死亡，停止排尿，羊水中的药量又会显著减少。,3,、胎儿血脑屏障的渗透性较高，药物易在脑中聚积。,4,、胎儿肝脏尚未发育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶类，对药物的解毒功能不足，易造成药物蓄积中毒。,如何在妊娠期安全地使用抗菌药物,妊娠期妇女患细菌感染性疾病需要用抗菌药物时，要求临床医师既要掌握药物的作用原理、抗菌谱、用量、毒副作用，也要熟悉这些药物对胎儿是否有影响，以及影响的程度、时期；既要达到治愈疾病的目的，还要在最大程度上减少对胎儿的影响。,妊娠期安全地使用抗菌药物,美国食品和药品管理局 （,FDA,）根据对胎儿安全性的不同进行安全等级分类，以提示人们安全选用药物。,A,类：已在人类进行过病例对照研究，证明对胎儿无危害；,B,类：动物实验研究证明对胎儿无危害，但无人类的研究，或动物研究证明对子代有不良作用，但在人类研究中未发现有此类结果；,妊娠期安全地使用抗菌药物,C,类：尚无很好的动物实验或人类的研究或发现对动物有不良作用，但在人类无研究资料证明；,D,类：对胎儿肯定有危害，但其治疗作用大于其危害性，有时仍需使用；,X,类：对胎儿的危害性超过其治疗作用，可致畸形或严重的不良后果，孕期不应使用的药物。至今，尚无,A,类抗菌药物，妊娠期推荐使用,B,类抗菌药物，慎用,C,类抗菌药物，不用,D,类和,X,类,。,美国食品和药品管理局 （,FDA,）对抗生素的分类,A,级：无。,B,级：青霉素类、头孢菌素类、,内酰胺酶抑制剂、安曲南、美罗培南、厄他培南、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、两性霉素,B,、特比萘芬、利福布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因。,C,级：亚胺培南,西司他丁、螺旋霉素、克拉霉素、氯霉素、万古霉素、磺胺,甲氧苄啶、氟喹诺同酮类、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、氟胞嘧啶、利奈唑胺、唑类抗菌药。,D,级：氨基糖苷类、四环素类、妥布霉素。,X,级：利巴韦林、乙硫异烟胺。,疫苗,（,7,）鼠疫疫苗：,C,（,8,）狂犬疫苗：,C,（,9,）风疹病毒疫苗：,C,（,10,）牛痘疫苗：,C,（,11,）伤寒疫苗：,C,（,12,）黄热病疫苗；,C,(1),卡介苗疫苗,:C,(2),霍乱疫苗,:C,(3),乙肝疫苗,:C,(4),流感疫苗,:C,(5),麻疹病毒疫苗,:C,、,X,(6),流行性腮腺炎,:C,、,X,其它,:,破伤风抗毒素,疫苗,对可避免的疾病在孕前进行免疫。,孕期禁用活疫苗，除非孕妇暴露于该疾病及易感的危害超过了免疫对母、儿的危害。,选药原则：,有,A,不选,B,类，,X,绝对禁选；选,AB,不选,CD,，,无药替代才选,CD.,妊娠期用药原则,1.,单药有效的避免联合用药,2.,有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；,3.,小剂量有效的避免用大剂量。,4.,早孕期间避免使用,C,类、,D,类药物。,5.,若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。,妊娠期抗菌药物的选择,根据抗菌药物对胎儿的影响，可将其分为三类：,妊娠期可选用的抗菌药物,妊娠期应尽量避免使用的抗菌药物,妊娠期禁用的抗菌药物,妊娠期可选用的抗菌药物,为毒性低，对胎儿无致畸和其它不良作用，对胎儿是安全的药物。推荐的抗菌药物为,B,类，有青霉素类、头孢菌素类、大环内脂类抗菌药物等。,青霉素类：其作用机制是阻碍细菌细胞壁的合成，人和哺乳动物的细胞无细胞壁，故对人的毒性最小，对母体肝肾功能影响也小，不致畸，其主要作用于,G+,菌，抗菌谱窄，但不耐酸，对细菌产生的,内酰胺酶不稳定性（易产生耐药性），不能口服，易出现过敏反应。,妊娠期可选用的抗菌药物,近年来许多半合成青霉素制剂已从多方面进行了改进，弥补了上述缺点，如口服青霉素,v,钾片使用方便，能耐酸耐酶，不易产生过敏反应；羟氨苄青霉素耐酸耐酶，且抗菌谱广；第三代半合成青霉素制剂（如美洛西林钠）不仅抗菌，菌谱广，且对绿脓杆菌有较强的杀灭作用。,妊娠期可选用的抗菌药物,（,2,）头孢菌素类：该类抗生素在理化特性，作用机制及临床应用方面与青霉素类似，其优于青霉素之处为抗菌谱广，对酸对酶稳定，基本无肾毒性，对胎儿不致畸。目前，临床上使用较多的有头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢曲松钠。,（,3,）大环内脂类（脂化物除外），其作用机制为阻碍细菌蛋白质的合成，抑制细菌生长，其抗菌谱与青 霉素类似，血药浓度不高，但组织分布好,生物利用度高，毒性低。,妊娠期可选用的抗菌药物,对支原体、衣原体、弓形体感染也有效，对一般细菌引起的呼吸道感染也很有效，可作为对青霉素过敏或支原体、衣原体、弓形体感染或上呼吸道感染的首选药，目前临床上使用较多的有：红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、阿齐霉素等；,（,4,）抗真菌药：克霉唑、制霉菌素对胎儿较安全，妊娠期可选用。,妊娠期应尽量避免使用的抗菌药物,这类抗菌药物对孕妇及胎儿有一定毒性或致畸影响：,（,1,）氨基糖甙类抗菌药物：其作用机制为抑制细菌蛋白质的合成导致细菌死亡，主要对革兰氏阴性杆菌有很强的抗菌活性，耳、肾毒性是本类药物众所周知的毒副反应，婴儿听力障碍与用药量及用药时间长短有关，该类抗生素主要有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星。,FDA,将此类药物归为,C,类，其中链霉素、妥布霉素为,D,类药，孕妇禁用。,妊娠期应尽量避免使用的抗菌药物,（,2,）奎诺酮类抗菌药物，作用机制是抑制,DNA,的合成，导致蛋白质合成障碍，抗菌谱广，无致畸胎作用，但对年幼动物可引起关节病变，并影响软骨发育，对神经精神方面也可产生一定的影响，有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙等。,妊娠期应尽量避免使用的抗菌药物,（,3,）甲硝唑：其抗菌机制不明，对厌氧菌、原虫、阿米巴和毛滴虫有效，有研究表明在啮齿动物大剂量应用有致癌作用，但在其它动物模型尚未见致癌作用，故妊娠期使用甲硝唑争议较大，多数学者主张在妊娠头,3,个月内不要轻易使用，有应用指征时可在孕中、晚期使用，该药为,FDA,的,B,类药。,妊娠期应尽量避免使用的抗菌药物,（,4,）抗结核药：异烟肼通过胎盘，并有严重的肝损害及神经系统毒性，大鼠和家兔的实验证实可引起死胎。乙胺丁醇在动物实验也表明有致畸作用，但在人类未得到证实，故孕妇仍应慎用上述两药。,（,5,）万古霉素,:,通过抑制细菌细胞壁的合成来杀菌，为窄谱抗生素，属于,FDA,的,C,类药，过去认为该药有潜在的肾毒性和耳毒性，现有争议。,妊娠期禁用的抗菌药物,该类药物有明显的毒性和明显的致畸作用：（,1,）氯霉素类：为广谱抗菌药物，在体内与葡萄糖醛酸结合由肾脏排出，该药能通过胎盘进入胎儿体内，胎儿、新生儿由于肝酶系统不健全，肾脏排泄功能弱，易引起药物蓄积，可使新生儿出现“灰婴综合症”，表现特有的带灰色紫绀、呼吸困难、呕吐、厌食、腹胀，以致出现循环衰竭，病死率很高。属于,FDA,的,C,类药。,妊娠期禁用的抗菌药物,（,2,）磺胺类,:,为广谱抗菌药物，易通过胎盘进入胎儿体内，与胎血中胆红素竞争血浆蛋白结合点，使血浆游离型的胆红素增多，该胆红素脂溶性强，易通过血脑屏障渗入脑内引起胎儿脑损伤或新生儿黄疸。,妊娠期禁用的抗菌药物,（,3,）四环素类,:,为广谱抗生素，能经胎盘进入胎儿体内对胎儿致畸，孕早期使用能使胎儿四肢发育不良或小肢畸形，孕中期可致婴幼儿乳齿黄染或牙釉质发育不全，影响恒牙发育，易患龋齿，孕晚期使用可致母体肝、肾功能受损，出现急性坏死性脂肪肝及肾功能障碍，有四环素、金霉素、强力霉素等，属,FDA,的,C,类药。,妊娠期禁用的抗菌药物,(4),抗结核药：利福平，该药能通过胎盘屏障进入胎儿体内，在胎儿体内消失速度较母体慢，长期用药将产生蓄积，动物实验有致畸作用，在妊娠头,3,个月内禁用。,(5),抗真菌药：酮康唑可通过胎盘，动物实验证实对胎仔有致畸作用，孕期禁用；灰黄霉素,-,连体双胎，禁用。,(6),依托红霉素：为大环内脂类抗菌药物酶化物，因会导致孕妇肝内胆汁淤积综合征和肝脏受损，故孕期禁用。,妊娠期禁用的抗菌药物,抗寄生虫病药,1),替硝唑、甲硝唑有争议：动物致畸，临床未,证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。,2),奎宁致畸，禁用；,3),氯喹抗疟作用利大于弊。,其他,维生素,A,，大剂量有致畸作用,口服避孕药,:X,（非计划妊娠时）,酒精：,D/X,吸烟,局部用真菌药，如克霉唑栓、咪康唑栓等，最好不要在孕期头,3,个月内阴道使用，因为这时胚胎还未发育完全，容易引起流产，妊娠后期使用比较安全。,总之，妊娠合并感染性疾病需用抗菌药物时，医生应权衡抗菌药物对胎儿的可能危害及母体的治疗作用，用药前了解清楚孕周，严格掌握适应证、剂量、用药时间，尽量选用,B,类药，少用,C,类药及对孕妇、胎儿安全性不确切的新药，不用,D,类或,X,类药。,小结,谢谢！,妊娠期用药的基本原则,.,正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物。,2.,能用一种药物就避免联合用药，能用疗效肯定的老药就避免用尚未确定对胎儿有不良影响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药物。,3.,孕妇出现紧急情况必须用药时，也应该尽量选用确经临床多年验证无致畸胎作用的,A,、,B,类药物（,A,类药物使用安全，对母体及胎儿健康无不良影响）。,4.,根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药，如孕,3,个月以内是胎儿器官发育重要时期，用药要特别慎重，可以推迟治疗的，尽量推迟到这个时期以后。,5.,根据药物对胎儿影响程度不同，从选择对胎儿影响最小的药物用起。如孕妇合并甲亢，选药先后顺序为：镇静剂（安定）、,受体阻滞剂（氨酰心安）、抗甲状腺代谢药（丙硫氧嘧啶）。,妊娠期用药的基本原则,6.,孕期应尽量避免不必要的用药，包括保健品。香港地区曾有报道：人参的主要活性成分人参皂甙对大鼠胚胎有致畸作用，建议妇女在妊娠前,3,个月内慎用人参。国外报道：甘草能刺激孕妇体内制造前列腺素，可使孕妇早产，孕早期慎用。,7.,为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠前,3,个月，以不用,C,、,D,类药物为好。在妊娠,3,个月后使用,C,类药时也需权衡利弊，确认利大于弊时方能应用。一般情况下,D,类药物在孕期禁止使用。,8.,孕妇在抢救、特殊情况下使用,C,、,D,类药时，应给予“警告”。如血清制品引起的过敏性休克，给予葡萄糖酸钙（,A,类）、扑尔敏（,B,类）无效时，只好使用异丙嗪（,C,类）、地塞米松（,D,类）等药物，这样才能有效控制病情。还有孕妇合并癫痫的抗癫痫治疗用药（,D,类），孕期癫痫频繁发作本身对母体和胎儿损害很大，所以为控制癫痫发作只好用药；但使用剂量要调节至控制病情发作之最小剂量。孕期患者接受氨基糖甙类（,D,类），万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶（,C,类）治疗时必须进行血药浓度监测，以减少药物副作用。,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素,浓度依赖型抗生素,抗菌药物按杀菌活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用,持续后效应,-,无或轻、中度,b,-,内酰胺类,(,青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类,),，克林和大环,(,红、克,),、四环、链、万古,在,MIC4-5,倍时杀菌率即处于饱和,杀菌范围主要依赖于接触时间,血药浓度超过,MIC,时间（,TMIC),是与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibiotic effect),：,PAE,也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌作用药物,持续后效应,氨基糖苷类和,喹诺酮类，甲硝唑,投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大,24,小时,AUC,（浓度时间曲线下面积,)/MIC,、峰浓度,/MIC,是疗效相关的主要参数,时间依赖杀菌,浓度依赖杀菌,抗生素后效应,细菌数量,死亡率,症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和,MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解,吸收,分布,代谢,排泄,抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学,/,药效学参数与抗菌效力,(,动物模型,),TMIC:,血浆浓度高于细菌,MIC,值的时间,24hrAUC/MIC:24,小时浓度时间曲线下面积与,MIC,比值,峰值,/MIC,：血浆峰浓度与,MIC,比值,Dep. of Emergency Medicine【,粉乖留爪,】,药效学及药代动力学重要参数,-,时间依赖型的抗生素,TMIC,：,血药浓度超过,MIC,的维持时间,TMIC%,：,血药浓度超过,MIC,的维持时间与给药间隔时间的比值，即,TMIC% =,TMI C,给药,TMI,间隔,TMIC,给药间隔,MIC,90,时间,浓度,-,内酰胺类：,血药浓度高于,MIC,时间最主要参数,给药间期并不需要都超过,MIC,TMIC3040%,起效,TMIC,4050,%,保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数,-,时间依赖型的抗生素,100,80,60,40,20,0,0 20 40 60 80 100,Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),药效学及药代动力学重要参数,-,时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：,青霉素：,TMIC%40%,头孢菌素：,TMIC%50%,100,80,60,40,20,0,0 20 40 60 80 100,Time above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),药效学及药代动力学重要参数,-,时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：,青霉素：,TMIC%40%,头孢菌素：,TMIC%50%,