如何研发在国外注册的非专利药物制剂-申博士

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,如何研发在国外注册的非专利药物制剂,申京建,为什么世界上众多企业对仿制药感兴趣？,1.,全球不断增长的仿制药市场,2.,政府的招标,3.,低风险,第一部分：发展战略,研发战略,建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统,至少有提前,5,年的眼光,建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划,产品的注册与研发应该保持统一。,建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研,究及产品的注册作为一个统一的有机体结合起来。,第一部分：发展战略,2,产品战略,平衡新产品的研发，其中不仅包括重磅炸弹而且还包括其他的产品：,重磅炸弹 超过,US$500-2500m,大型产品 超过,US$250-500m,中量级产品 超过,US$100-250m,小型产品 在,US$50-100m,之间,微型产品 在,US$50m,以下,第一部分：发展战略,3,风险战略,仔细查阅,FDA,警告信中的内容，及其他有禁忌的产品。,分析以往市场的销售情况。,了解与我们计划研发生产同样药品的公司。,如：,大型产品（,US$250-500m,）的,有效期满时，它的价格会低于,$3-4,千万，此时就会有,4-5,家的企业竞争这个市场。,机会成本,第一部分：发展战略,为产品研发的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一,个严谨周密的计划， 其中包括以下内容：,研究团队人员组成,“,软件系统”,信息系统与自动化部分,“,硬件体统”,R&D,工艺改进,R &D,业绩评估,对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。,对,R &D,人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。,第二部分：处方前研究,阶段,1,文献检索,阶段,2,查寻原料药,阶段,3,评估原料药,阶段,4,采购原料药样品,阶段,5,检测原料药样品,阶段,6,对照品的采购,阶段,7,对照品的检测,阶段,8,大包装原料药的检测,阶段,1 ,文献检索,1,专利评估,橙皮书,(orange guide),，,FDA CDER WWW,及专利顾问,2,市场调查,IMS,年度报告,3,文献检索,USP,，,BP,，,PDR,，,Codex,，,Martindale,，,Merck,，,Florey,，,Vidal,4,在线检索,电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，,药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）,5FDA CDER,生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。,阶段,2 ,查寻原料药,1,查寻可靠的原料药供应商,如：,ACIC,加拿大,ALLChem,UK,Rabaxy,印度,Esteves,，,Moehs,，,Uquifa,西班牙,Biopharma,，,S.I.M,，,Midy,意大利,Chemcaps,，,Reddy,，,Tricon,印度,Federa,布鲁塞尔,详细审核供应商目录及资料,2,潜在的供应商清单,索要样品,检查报告及标准,查询有,无,DMF,至少对两个供应商进行全面的评估,阶段,3 ,评估原料药,评估至少,2-3,家的原料药供应商：,符合药典要求,杂质及稳定性,多晶形的可能性,物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等,无专利侵犯的声明,QA,对潜在原料药供应商的批准,阶段,4 ,采购原料药样品,至少从两家不同的供应商那里购,买原料药，为处方前研究以及所,有的检测项目提供足够的样品。,药典标准,药典论坛的讨论标准,内部检测方法（由生产商提供）,供应商检测方法及标准,根据科学刊物发表的文章所建立的方法。,阶段,5 -,检测原料药样品,阶段,6 -,参照品的采购,在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的,3,个不同批号。如：,产品,A 200mg,100,片,/,瓶,-,购买,x3,250,片,/,瓶,-,不需购买,500,片,/,瓶,-,购买,x3,产品,A 400mg,100,片,/,瓶,-,购买,x3,250,片,/,瓶,-,不需购买,500,片,/,瓶,-,购买,x3,产品,A 800mg,100,片,/,瓶,-,购买,x3,250,片,/,瓶,-,不需购买,500,片,/,瓶,-,购买,x3,阶段,7 -,参照品的检测,片剂,1.,物理参数,应该对参照品的物理参数进行评估：,药片的形状,药片的颜色,不同规格不同颜色,药片上的字母及符号,包装量,(,小包装,中等包装和大包装,),容器,盖封系统（玻璃，,HDPE, LDPE,，塑料，铝朔包装）,棉球和干燥剂,阶段,7 -,参照品的检测,片剂,2.,参照品的检测,物理检测,平均重量，厚度，硬度，,LOD,，,脆碎度，崩解， 溶出,药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。,阶段,7 -,参照品的检测,胶囊,1,。物理参数,应该对参照品的物理参数进行评估：,胶囊的种类 （明胶胶囊或,HPMC,胶囊）,胶囊的颜色,不同规格不同颜色,胶囊上的字母及符号,包装量,(,小包装,中等包装和大包装,),E,容器,盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）,阶段,7 -,参照品的检测,胶囊,2.,参照品的检测,平均重量，胶囊颜色，,LOD,，显微镜观察（粒度和晶型），溶出,阶段,7 -,参照品的检测,注射剂,1.,物理参数,应该对参照品的物理参数进行评估：,性状和澄明度,包装量,(,小包装,中等包装和大包装,),容器,盖封系统（玻璃，,HDPE, HDPP,，塑料）,阶段,7 -,参照品的检测,注射剂,2,参照品的检测,颜色,澄明度,SG,pH,粘度,重量,体积,抑菌剂,悬浮颗粒,粒度分布 （混悬液和无菌粉）,堆密度 （无菌粉）,阶段,7 -,参照品的检测,对参照品有效成份的评估,PDR,中的处方描述；国际上,PDR,（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从,FDA,网页上获得）,对参照品进行实际的分析检测。,阶段,7 -,参照品的检测,赋料的鉴别,颗粒度 （较难测定）,结晶形状,如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同。,阶段,7 -,对照品的检测,生物等效性参数的评估,评估,FDA CDER,主页上列出的对照品生物等效性的参数,溶出曲线,使用,USP,或,BP,方法和,FDA,方法或内部的检测方法对,12,片 （或胶囊）参照品进行溶出试验,并绘出溶出曲线。,阶段,8 -,大包装原料药的检测,对第一批原料样品的检查,1.,物理性质的评估：,多晶型（,TGA/DTA,）,多晶型（,DSC-,热量法）,B.E.T,表面分析,红外分析,/X,线衍射,颗粒度分布,堆密度,显微形态,晶态,溶解度（在,25,摄氏度下,不同的,PH,值）,阶段,8 -,大包装原料药的检测,2.,化学性质评估,含量（,HPLC,，,UV,和滴定法的比较）,破坏性试验,酸,碱,UV,加热,湿度,氧化,2.,化学性质评估,降解,杂质分析图,比旋度,手性纯度,有机残渣,3,内部标准及分析方法的建立,阶段,8 -,大包装原料药的检测,第三部分：处方研发阶段,阶段,9,选择合适的辅料,阶段,10,选择合适的包材,阶段,11,优化生产工艺,阶段,12,分析方法的评估,阶段,13,购买大包装的原料药,阶段,9-,选择合适的辅料,辅料的相容性,使用,DSC,方法和热稳定性实验（,55,度）,对可能使用的辅料进行评估。,阶段,10-,选择合适的包材,片剂和胶囊包材的选择包括：,材质的组成,热塑性树脂及树脂染料的类别,生产商和供应商,瓶盖的内衬和热封,绵球及干燥剂,所有包材生产商的,DMF,编号,查看,DMF,文件的授权书,阶段,10 -,选择合适的包材,注射剂包材的选择包括：,材质的组成,橡胶塞,(,硅化或没有硅化）,玻璃瓶的生产商和供应商,铝盖,塑料瓶,所有包材生产商的,DMF,编号,查看,DMF,文件的授权书,阶段,11 -,生产工艺的确定 （片剂）,选择合适的生产工艺,干混,湿法制粒,干法制粒,阶段,11 -,生产工艺的确定 （片剂）,湿法制粒,用水还是用非水溶剂,高切混合或低切混合,流化床干燥,确定混合的顺序,预混的确定,粘合剂量的确定,颗粒的含水量（,1-3%,）及,LOD,检测温度的确定,干燥参数的确定,阶段,11 -,生产工艺的确定 （片剂）,颗粒的物理性质,流动性,密度,粒度分布,可压性,阶段,11 -,生产工艺的确定 （片剂）,模具的选择,1,。在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床。,片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状,及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形,状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是,很重要的,.,阶段,11 -,生产工艺的确定 （片剂）,模具的选择,2,。产品放大批次和工艺验证批次应用同一型,号的设备进行， 如,国药龙立，,Manesty,Fetta,P1200, Killian RTS,等,阶段,11 -,生产工艺的确定 （片剂）,压片,片剂的物理性质,平均重量,硬度,厚度 （素片和包衣片）,脆碎度,崩解,溶出度,阶段,11 -,生产工艺的确定 （注射剂）,过滤的高温灭菌注射液,过滤的无菌注射液,无菌粉针,冻干粉针,阶段,11 -,生产工艺的确定 （注射剂）,注射粉针的评估,干混，过滤和冻干,确定药物与辅料的比例（如甘露醇）,确定冻干粉的水分含量,确定颗粒限量,确定是否充氮,确定冻干的温度和时间,阶段,11 -,生产工艺的确定 （注射剂）,注射粉针的物理性质,溶解性,/,多晶型,溶液的澄明度,粒度分布,在注射用水或生理盐水中的稳定性,阶段,11 -,生产工艺的确定,最后处方的确定,用,1-3,月的加速稳定性试验对最后的主处方,进行评估,.,阶段,12 -,分析评估 （片剂和胶囊）,1.,溶出度,用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）,以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，,并与专利药进行比较,2.,含量均一性,只对低规格的药物,3.,分析方法确认,如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确,认，同时分析方法验证方案应完成。,阶段,12 -,分析评估 （注射剂）,1,与专利产品进行物理和化学检测结果的对照,2pH, SG,粘度，无菌性,阶段,13 -,购买大包装的原料,在,QA,部门批准最终的处方后，应为中试和 注册,批次的生产购买足够的原料。,原料供应商应由,QA,批准。,NB,：,中试和注册批的批号不能混淆。,第四部分：工 艺 优 化和注册,阶段,14,工艺优化,阶段,15,放大,阶段,16,工艺确认（,PQ,）,阶段,17,注册批,阶段,18,生物等效性评估,阶段,19,稳定性研究,阶段,20,ANDA,提交前的审计,阶段,21,提交注册申请,阶段,14,工艺优化,工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前,的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的,设备原理相同,因此,发现的问题具有代表性,.,阶段,14,工艺优化,1.,制粒优化,制粒参数的作用,制粒时间,切碎机,(I,和,II),或混合机切刀的速度,溶剂添加总量及加入速度,粒颗内崩解剂与黏合剂的比值,整粒过筛的筛号（如：,0.6,或,0.8mm,）,上下调整筛号的大小以调节片子的硬度,评估颗粒的密度和流动性 （胶囊）,阶段,14,工艺优化,2.,干燥,确定干燥温度与颗粒标准,LOD,及其限度范,围的关系,以及与颗粒性质（流动性，密度,),以及片剂性质的关系,(,如表面起层,粘冲和,硬度,),阶段,14,工艺优化,3.,混料,混料时间,将润滑剂分成两部分（在混料前及 混料后分别加入）,总混料时间约,5,分钟 （胶囊）,混料对含量均匀性,颗粒润滑性和溶出的作用,阶段,14,工艺优化,4.,压片,确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）,确定硬度的限度范围,对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估,稳定性结果评估,准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分,阶段,14,工艺优化,胶囊,对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估,胶囊性质（充填量和含量均匀性）,确定充填量的限度范围,稳定性结果评估,准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分,阶段,14,工艺优化（,注射剂）,助溶,pH,调节剂的作用,助溶剂（吐温,80,，,PEG3350,）的作用,粘度,粘度调节剂的作用,含量均匀性,优化的冻干过程,pH,和粘度的合理范围,无菌性,对细菌和内毒素的评估,阶段,14,工艺优化（,中试）,中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参,数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用,的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批,量之间。,与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出,f1,和,f2.,若两个产品的,f1,和,f2,符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要,6,个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。,阶段,15,放大,生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。,放大的目地是发现在大生产中可能出现的问题,准备放大的报告。,这个报告是产品研发报告中的一部分,阶段,15,放大,干混过程的放大 （实验室,500ft,3,),保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化,放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确,混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要,翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：,Froude Number (Fr = A,2,R/g,，,A,为转速，,R,为料斗直径，,g,为重力加速度）,阶段,15,放大,流化床制粒的放大,保证生产和中试的工艺条件相似,空气通过系统的流化速率,制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比例,粘合剂喷液的雾滴大小,相关计算：气流，喷液速度和温度,阶段,15,放大,压片,可压性,流动性,物料分层,溶出速率的可比性,阶段,15,放大,注射剂,搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度,可通过指数定律来计算：,N,2,= N,1,(1/R),n,N:,搅拌速度,R:,几何结构放大系数,n =,指数定律指数,(,由表中查出）,R = D,1,T,1,=D,2,T,2,D =,搅拌机叶轮直径,T =,液罐的直径,阶段,15,放大,注射剂,从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数,n,描述,0,相同的搅拌时间,相同的表面运动,2/3,相同的质量传递,相同的固体混悬,1,相同的液体运动（相同的平均流动速度）,阶段,16,工艺确认（,PQ,）,工艺确认批是从中试车间到,GMP,生产车间,放大的批次，目的是为了对中试的配方和,工艺进行微调，并能及时的解决在注册批,（,pivotal,或,ANDA,批,),生产中可能出现的,问题。它的批量为注册批的,70%,， 并在,GMP,条件下按标准的工艺进行生产。,PQ,是对注册批的摩拟，它也是产品从研发到,生产的技术转移。,阶段,16,工艺确认（,PQ,）,1.,生产和批量,工艺确认批应,GMP,生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为,QA,批准的供应商生产。,注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净批量不少于,100,，,000,单位，或市场销售批量的,10,）,在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（,LCL,和,UCL,）。,阶段,16,工艺确认（,PQ,）,2.,生产批记录， 方案及控制,准备主配方及工艺描述,与生产员工、,QA,讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准。,生产员工和,QA,应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由,RD, QA, RA,及生产部门签字,RD,人员准备工艺确认方案,确定关键的生产步骤以及取样和检测参数,生产中由在线,QA,独立地进行取样,分析方法应完成验证。,清洁验证应完成,生产结束后，准备,PQ,的报告，本报告为产品研发报告的一部分。,阶段,17,注册批（,Pivotal,或,ANDA,批）,生产设备,所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全,相同 （或原理和操作相同）。,批量,净批量不少于,100,，,000,单位，或销售批量的,10,， 加上,2,5,的生产过程中的产品损耗 。,注册批的批量可能的范围为市场销售批量的,10,100,。,阶段,17,注册批（,Pivotal,或,ANDA,批）,注册批的包装,注册批的包装应与今后销售的包装一致。,批生产记录和相关文件,主配方及工艺描述,生产员工和,QA,应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由,RD, QA, RA,及生产部门签字,阶段,17,注册批（,Pivotal,或,ANDA,批）,生产操作,对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线,QA,进,行控制，研发小组加以辅助。,QA,审计,QA,应对注册批生产的全过程及文件进行审计,报告,在生产完成后，准备好报告。这个报告是产品研发,报告中的一部分 。,阶段,17,注册批（,Pivotal,或,ANDA,批）,注册批产品用于：,正式的生物等效性实验,正式的稳定性研究（根据,ICH,指南）,药政管理部门对产品批准前的检查（,PAI,）,向药政管理部门送检样品,留样,阶段,18,生物等效性评估,药物的溶出释放,A.,用,USP,的介质和其它的溶出介质（至少,3,个不同的,pH,）对注册批产品和专利产品进行溶出试验（至少,5,个时间点）,B,。对溶出结果进行相似性比较（,f2,）,药学一致性,A.,对注册批产品和专利产品进行含量，重量差异，崩解，水分和相关杂质的分析并比较。以保证注册批产品和专利产品的药学一致性。,B,。对注册批产品和专利产品进行,FTIR,和,X,射线的检测并比较。,阶段,18,生物等效性评估,生物等效性评估,对注册批产品进行在,GCP,和,GLP,的实验室进行生物等效性实验,在实验开始前，由,QA,对该实验室进行全面的审计。,生物等效性一般用最高的剂量规格。,用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购。,对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在,3,种不同的,pH,介质中的溶解速率，计算其,f2,值，并与专利药进行比较。,阶段,19 -,稳定性研究,批次,两批的批量为各为,10,万单位的量，和一批批量稍小的批量的,批次（如工艺确认批）。,包装,与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行实验，以选,一种稳定性效果好而又价格低的包材。,储存条件和检测间格,40C/75%RH (0, 1, 2, 3,，,6,月）,30C/65%RH,（,0,，,3,，,6,，,9,，,12,月）,25C/60%RH,（,0,，,3,，,6,，,12,，,18,，,24,月）,阶段,20,ANDA,提交前的审计,审计所有对产品研发报告支持性的原始记录,审计与,ANDA,有关的生产车间和实验室的文件,评阅所有相关的,SOP,系统,审计与产品生产和检测相关的质量系统 （,GLP/GMP,）,评阅产品工艺验证方案,评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，,QA,审计报告及部分,HPLC,图谱）,审计稳定性的方案和报告（,3,个月的加速实验）,审计原料,DMF,的公开部分,审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法,审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告,FDA,和欧盟的注册文件要求,FDA - CMC,欧盟, CTD,其它国家,阶段,21,提交注册申请,根据不同国家和地区的药物注册要求，将完,整的盖有“复印”章的注册文件寄给当地的药政,管理部门，申请注册。,美国：,FDA,要求一个公司只由一个注册代,理，但可有多个商务代理,欧盟：可有多个注册和商务代理,第五部分：工艺验证,FDA,要求对销售的前三批产品进行验证， 以保证,产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在,FDA,批准,和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在,FDA,批准产品前已将工艺验证完成， 以有充分的,时间作好,PAI,的准备。若产品获得,FDA,的批准，工,艺验证的产品是可以销售的， 但应保证产品在有效,期之内。,工艺验证,对,3,批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案， 并由,QA,批准,3,批连续批次的产品的工艺验证要在,GMP,条件下生产根据验证方案进行,工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性,工艺验证参数,整粒,过筛分析,湿法制粒,/,干法制粒,过筛分析,(,湿法制粒,/,干法制粒,),压轮间距,(,干法制粒,),压轮转速,(,干法制粒,),制粒速度,(,干法制粒,),搅拌速度（湿法制粒,),工艺验证参数,总混,容器大小,总混时间,总混速度,压片,压片速度,压片压力,预压压力,工艺验证参数,包衣,包衣液的制备,混合时间,混合速度,溶液温度,包衣过程,喷液速度,喷雾压力,载片量,翻片速度,出口温度,喷枪与片剂的距离,工艺验证参数,填充胶囊,填充速度,工艺验证实例 （片剂）,验证工艺取样位置验证项目测试项目,称量所有原辅料原辅料物理性质粒径分析，,(,相同批次只做一次,),堆密度,/,实密度,预混高速搅拌制粒机混合的时间，速度含量均匀度，,/,三维运动混合机堆密度,/,实密度,制粒高速搅拌制粒机混合的时间及速度，水分,切粒的速度，,粘合剂的浓度和用量，,加浆的时间及速度，,烘干温度及时间,工艺验证实例 （片剂）,验证工艺取样位置验证项目测试项目,整粒粉碎，整粒机切刀的速度，筛目分析，,筛网大小堆密度,/,实密度,总混高速搅拌制粒机混合的时间，速度含量均匀度,/,三维运动混合机,装桶桶,含量均匀度，,筛目分析，,堆密度,/,实密度,工艺验证实例 （片剂）,验证工艺取样位置验证项目测试项目,压片,低硬度压片机参数外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，,脆碎度，,100,片重量差异分析,标准硬度压片机参数外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，,溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,工艺验证实例 （片剂）,验证工艺取样位置验证项目测试项目,压片,高硬度压片机参数外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，,溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,低速压片机参数外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，,溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,工艺验证实例 （片剂）,验证工艺取样位置验证项目测试项目,压片,高速压片机参数外观，片重差异,/,含量均匀度，厚度，硬度，,溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,按预定速度压片机参数同上,开始压片,按预定速度压片机参数同上,生产,50%,时,工艺验证实例 （片剂）,验证工艺取样位置验证项目测试项目,压片,按预定速度压片机参数外观，片重差异,生产结束时,/,含量均匀度，,最后一个进料斗满）厚度，硬度，,溶出度，含量，脆碎度，,100,片重量差异分析,进料斗,1/2,满压片机参数同上,进料斗空压片机参数,同上,包衣转速，进出风温度，外观，溶出度,喷浆速度，雾化压力，,包衣液浓度及用量,工艺验证参数,冻干粉针,装载,扳层温度,预冻阶段,预冻时间,最终的扳层温度,升华阶段,最低的扳层温度,最高的扳层温度,最低的产品温度,最高的产品温度,最大的真空度,工艺验证参数,解吸阶段,干躁时间,产品温度,扳层温度,真空度,工艺验证参数,无菌溶液,溶液过滤,灌装过程,灌装量,细菌和内毒素,第六部分：批准前的,cGMP,的审计（,PAI,）,厂房,公用设施和生产设备,人员培训,SOP,质量系统 （包括,OOS/OOT,， 偏差调查和变更控制）,验证系统,生产运营,实验室和仪器校正,文件控制和原始记录,采购和供应商的选择和确认,产品出口面临的挑站,产品选择,研发和生产能力,产品价格,销售渠道,战略联盟,竟争,产品注册,产品生命周期管理,知识产权,资本投资,法律诉讼,