GNB 耐药现状下,抗生素选择与使用策略的思考

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,GNB,耐药现状下,抗生素选择与使用策略的思考,中国是世界细菌耐药最严重的国家之一,中国是世界细菌耐药率增长最快的国家之一,年平均增长率为,22%,我国是全球细菌耐药最严重的国家之一,Heddini A et al.,Lancet. 2009 Jan 3;373(9657):30,我国抗菌药物耐药性严重,MRSA 70%,、,MRCNS 80%,， 居全球前列,红霉素耐药肺炎链球菌,70%,以上全球前列,喹诺酮类耐药大肠埃希菌,60%,全球首位,产超广谱,内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌,40%,耐亚胺培南铜绿假单胞菌,20%30%,泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌,5%10%,耐碳青霉烯类的肺克快速上升，大肠、变形杆菌紧追,其后,MDR,、,PDR,肠杆菌科细菌的出现并上升,NDM-1,肠杆菌科细菌的出现,非发酵菌耐药的普遍化,Bad Bugs,Need Better Drugs,Bad Bugs,Which Drugs ?,2010 Mohnarin,全国,59,家医院革兰阴性菌分离情况,革兰阴性菌分布情况（,%,）,前,6,位占,90%,90%,细菌,株数,大肠埃希菌,11860,28,克雷伯菌属,6981,16.5,不动杆菌属,6723,15.8,假单胞菌属,6334,15,肠杆菌属,2519,5.9,嗜麦芽窄食单胞菌,1889,4.4,2011 CHINET 15,家 医院前,6,位革兰阴性菌菌种分布,肠杆菌科细菌,产,ESBL,肠杆菌的检出率呈上升趋势,检出率,(%),2005 2010,年,CHINET,细菌耐药监测,非,ICU,住院患者细菌耐药性监测结果,8379,株,大肠,埃希菌对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010,年度报告：非,ICU,住院患者细菌耐药性监测,耐药率,(%),ICU,细菌耐药性监测结果,1390,株,大肠,埃希菌对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010,年度报告,:ICU,细菌耐药性监测,耐药率,(%),非,ICU,住院患者细菌耐药性监测结果,5333,株,肺炎克雷伯,菌对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010,年度报告：非,ICU,住院患者细菌耐药性监测,耐药率,(%),ICU,细菌耐药性监测结果,1543,株,肺炎克雷伯,菌对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010,年度报告,:ICU,细菌耐药性监测,耐药率,(%),非,ICU,住院患者细菌耐药性监测结果,2210,株,阴沟肠杆菌,对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010,年度报告：非,ICU,住院患者细菌耐药性监测,耐药率,(%),ICU,细菌耐药性监测结果,1430,株,阴沟肠杆菌,对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010,年度报告,:ICU,细菌耐药性监测,耐药率,(%),2011,年,CHINET 15,家医院,6981,株克雷伯菌属耐药率（,%,）,碳青霉烯类耐药,肠杆菌科（,CRE,）,CRE,的流行病学及分类,临床上对碳青霉烯类耐药的细菌常见为非发酵菌如鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌等， 随着碳青霉烯类抗生素的大量使用，最近耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科细菌检出率不断增加,耐碳青霉烯类抗生素,/,产碳青霉烯酶肠杆菌科,(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,，,CRE,),细菌感染给医疗机构带来治疗困难，临床上常见于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,CRE,常见类型,产碳青霉烯酶,KPC,的肠杆菌科细菌,产,型新德里金属,-,内酰胺酶,NDM-1,2005 2010,年,CHINET,肺克对碳青霉烯类耐药率（,%,）,肺克,株数,2005,2136,2006,2834,2007,3037,2008,3435,2009,4556,2010,2093,产,KPC,酶菌株全国流行情况,爆发流行的地方,散发报道的地方,Zhengzhou,Wuhan,Nanjing,Shanghai,Zhejiang province,(seven cities),Hefei,HongKong,Taiwan province,Beijing,Haer bin,Qi. Y. 2010 JAC,Fujian,The Southern Medical Association 0038-4348/02000/10400-0106,KPC,酶菌株感染的危险因素,住院日长，特别是在,ICU,各种侵袭性装置,免疫力受损,抗菌药物的使用,CRKP,与,CSKP,相比是感染死亡的独立危险因素,48,位,CRKP,病人、,58,位,CSKP,病人、,59,位对照的病例,-,病例,-,对照研究,Schwaber,，,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2008, p. 10281033,抗菌药物,肺炎克雷伯菌（,40,株）,产酸克雷伯,(1,株,),阴沟肠杆菌,(1,株,),弗氏枸椽酸（,1,株）,MIC,范围,MIC50,MIC90,亚胺培南,4-256,32,256,4,32,32,美洛培南,16-256,32,256,8,32,32,厄他培南,16-256,32,256,16,32,32,头孢吡肟,2-256,128,256,64,256,128,头孢他啶,32-256,256,256,128,256,32,头孢噻肟,64-256,256,256,256,256,96,氨曲南,128-256,256,256,256,256,256,头孢西丁,16-256,128,256,256,256,256,哌拉西林,256,256,256,256,256,256,哌拉西林,/,三唑巴坦,128-256,256,256,256,256,256,头孢哌酮,/,舒巴坦,32-256,256,256,256,256,256,环丙沙星,8-256,32,256,32,32,32,TMP/SMZ,0.25-32,32,32,32,32,32,阿米卡星,2-256,4,256,2,256,2,多粘菌素,B,0.5-4,1,2,2,0.5,1,多粘菌素,E,0.5-2,0.5,1,1,0.5,1,替加环素,0.5-2,1,2,2,4,2,43,株产,KPC,2,菌株抗菌药物敏感性,KPC,型感染的抗菌治疗,齐艳等,.,现代实用医学,.2010;22(5):485-486 ;,肖永红等,.,中国新药杂志,. 2011; 20 (3):219-224,目前临床有关,KPC,细菌感染治疗的数据不多，临床可供选择的有效抗菌药也非常有限，仅有少数病例和单个病例的报道,这些药物可供参考，但还需要结合体外药物敏感性结果加以选择,泛耐药肺克已超过泛耐药铜绿！,检出率,(%),铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,肺炎克雷伯菌,弗劳地枸橼酸杆菌,1.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,. 2009;9(5):321-329. 2.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,. 2010;10(5):325-334.,3.,朱德妹,等,.,中国感染与化疗杂志,. 2011;11(5):321-329,.,肠杆菌科：,ESBL, CRE PDR,1.,内酰胺类：,通常细菌对此类药物全部耐药，但,某些药物可以考虑试,用,：,氨曲南,：,对金属碳青霉烯酶（包括,IMP,、,VIM,和,NDM,）是稳,定的,，但大多数产酶菌由于同时产,AmpC,或,ESBL,而耐药；氨曲南对,非金属碳青霉烯酶如,OXA-48,和,KPC,是不稳定的。,头孢他啶、头,孢噻肟,：,KPCs,对其水解力相对低和,对产,OXA-48,且,不产,AmpC,或,ESBL,的肠杆菌科细菌仍然有活性,；,内酰胺酶抑制剂,：,克拉维酸有部分,抑制作用,，其他酶抑制剂,都不能灭活碳青霉烯,酶；,碳青霉烯类,：对某些低水平（,MIC,90,(%),3gQ8,1.5 Q12,6gQ12,1.5gQ8,3gQ6,3gQ12,舒普深推荐剂量,3g Q8h,，细菌清除率在,中介时,也可保证疗效,舒普深推荐剂量,3g Q6h,，细菌,清除率在,耐药时,也可取得疗效,非发酵菌,当今非发酵菌的耐药,Magiorakos AP, et al. CMI 2011,中国,16,家大型教学医院,HAP,主要病原菌耐药情况,非发酵菌的下呼吸道定植的新认识,气道结构正常一般无下呼吸道非发酵菌定植,多见于人工气道建立的患者,有慢性支气管病变和,/,或慢性肺部结构破坏患者,有严重基础疾病合并反复吸入性肺炎的长期卧床患者,分布广,定植快,程度深,关键：院内传播的控制,+,避免过渡治疗,痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考,无,人工,气道,无感染表现：非发酵菌等多种病原体,考虑污染或定植,有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌,先治疗肠杆菌科,有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌,针对性治疗,有,人工气道,无感染表现：非发酵菌（哪怕,3+4+,）,定植（可考虑换管）,肠杆菌科（,+,）,定植可能大,（,3+4+,）,针对性治疗,有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌,考虑全覆盖性治疗,有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌,针对性治疗,难以判断时：选用敏感杀菌剂诊断性治疗,全国,2010,年细菌耐药监测结果,14533,株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率,(%),Mohnarin 2010,年度全国细菌耐药监测,全国,2010,年细菌耐药监测结果,18359,株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率,(%),Mohnarin 2010,年度全国细菌耐药监测,全国,2010,年细菌耐药监测结果,3771,株嗜麦芽窄食单胞菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率,(%),Mohnarin 2010,年度全国细菌耐药监测,2010,年,14,家医院,13751,株非发酵菌耐药率（,%,）,抗菌药物,耐药,敏感,头孢哌酮,/,舒巴坦,23.5,54.4,美罗培南,45.6,51.7,阿米卡星,38.1,58.4,头孢他啶,42.6,52.6,头孢吡肟,41.6,52.5,哌拉西林,/,他唑巴坦,42.9,52.8,亚胺培南,48.7,48.4,环丙沙星,43.4,50.5,2010 CHINET,铜绿假单胞菌：,主要抗菌作用成份,头孢哌酮,鲍曼不动杆菌,：主要抗菌作用成份,舒巴坦,嗜麦芽窄食单胞菌,：主要抗菌作用成份,头孢哌酮和舒巴坦,伯克霍尔德菌属,：主要抗菌作用成份,头孢哌酮,头孢哌酮,/,舒巴坦对非发酵菌,肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮,厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先,区别定植和感染,大多数绿脓杆菌感染,单药,（,内酰胺类等杀菌剂）,足够,慎用亚胺培南,绿脓杆菌感染单药,/,联合治疗的争论还没有结束，缺乏严格的大规模随机、对照临床实验，,下列情况下考虑联合治疗,绿脓杆菌肺炎合并菌血症,感染性心内膜炎,在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是,否停用一种药物。,权衡利弊，使用多粘菌素,医院用药策略：抗生素干预策略,铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标,1,、控制感染,2,、降低细菌载量,3,、减缓耐药发生,在慢性肺部结构性改变（,COPD,、支扩或,CF,）患者，铜绿假单胞菌一旦定植极少被清除，哪怕使用再多抗菌药物！,FEMS Microbiol Lett 300 (2009) 153164,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类,哌拉西林,/,他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林,/,克拉维酸,抗假单胞菌头孢菌素类,头孢哌酮,/,舒巴坦,、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮,、氨曲南,碳青霉烯类,美罗培南、亚胺培南、,比阿培南,（只要敏感仍可选用，多要联合）,氨基糖苷类,阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素,氟喹诺酮类,环丙沙星、左氧氟沙星,-,其他抗生素：多粘菌素,BE,、磷霉素,多为联合或上述药过敏而选用,铜绿假单胞菌感染的联合用药,联合用药在理论上的益处,延缓继发耐药的出现,具有协同抗菌作用,常用的联合治疗方案,抗假单胞菌,-,内酰胺类（,舒普深,）或抗假单胞菌碳青霉烯类,联合抗假单胞菌氨基甙类,抗假单胞菌,-,内酰胺类（,舒普深,）或抗假单胞菌碳青霉烯类,联合抗假单胞菌喹诺酮类,2005,ATS,；,2007,IDSA,对,M/PDR,铜绿假单胞菌治疗的考虑,考虑联合用药,考虑应用多粘菌素,考虑 “耐药 无效”，采用高剂量、延长给药时,间的给药方法（,舒普深,3.0 q6h,）,提高,宿主抗感染免疫力和 “去定植疗法”,-,内酰胺药物,+,氨基糖苷类：,协同，后者不良反应大,-,内酰胺药物,+,环丙沙星：,无协同，后者组织浓度高,+,大环内脂：抗,biofilm,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样,OMPs,(22,、,22.5,、,29,、,33,、,35,、,36,、,37,、,43,、,44,、,47KD,）,外排泵激活和过度表达,AdeABC,系统,beta-,内酰胺酶,ESBL,AmpC,MBLs,CHDLs,氨基糖苷类修饰酶,喹诺酮：,parC,、,gyrA,beta-,内酰胺：,PBP2,氨基糖苷类：,16S rRNA,甲基化酶,酶,膜,靶位点,鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是,产碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势,检出率,(%),铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,肺炎克雷伯菌,弗劳地枸橼酸杆菌,1.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,. 2009;9(5):321-329. 2.,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,. 2010;10(5):325-334.,3.,朱德妹,等,.,中国感染与化疗杂志,. 2011;11(5):321-329.,鲍曼不动杆菌感染治疗原则,根据药敏试验结果,联合,用药,通常需用,较大剂量,疗程常需,较长,根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据,PK/PD,理论制定合适的给药方案,肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；,常需结合临床给予,支持治疗,和良好的护理,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,草案,鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药,含舒巴坦的,内酰胺酶抑制剂合剂：,头孢哌酮,/,舒巴坦,氨苄西林,/,舒巴坦,碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南等,氨基糖苷类：异帕米星、妥布霉素、阿米卡星,多粘菌素类：多粘菌素,E,（,colistin,，粘菌素）、多粘菌素,B,替加环素（,tigecycline,）,四环素类：米诺环素、多西环素,利福平,其他,喹诺酮类如环丙沙星、莫西沙星,头孢菌素类如头孢他啶、头孢吡肟,其他,内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林,/,他唑巴坦,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物,碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,药物名称,优点,缺点,碳青霉烯类,碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于,MDR,鲍曼不动杆菌感染的治疗，,杀菌活性强,鲍曼不动杆菌,存在对碳青霉烯类耐药的菌株,舒巴坦及含舒巴坦的合剂,舒巴坦为,-,内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌,具有很好的体外敏感性，耐药菌株少,含舒巴坦的合剂,(,如氨苄西林,/,舒巴坦、头孢哌酮,/,舒巴坦,),可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗,舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性,对鲍曼不动杆菌,杀菌活性不如碳青霉烯类强,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,国外不动杆菌感染治疗,Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339,CID 2010:51 (1 July),不动杆菌的抗菌药治疗剂量,舒巴坦的每日用量是,6,克,药物选择方案与推荐剂量（国内）,药 物,方 案,剂量（菌株及严重程度）,舒巴坦,单用,/,联合,4g/d,，可增至,68g,，分,34,次（国外）,头胞哌酮,/,舒巴坦,单用,/,联合,3g,（,2:1,）,q8h,或,q6h,碳青霉烯类,单用,/,联合,IMP,或,EMP 1g q8h,或,q6h,CNS,中,EMP,可加至,2g q8h,多西环素,联合,100mg q12h,静脉或口服,氨基糖苷类（丁卡）,联合,1520mg/kg/d,（国外）,0.6/d,（国内）,严重感染且肾功能正常 加至,0.8/d,多粘菌素,E,联合,2.55mg/kg/d,或,200400,万,u,，分,24,次,替加环素,联合,100mg,首剂，以后,50mg q12h,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,根据药敏选,含舒巴坦合剂,或碳青霉烯类,多重耐药,(MDR),敏感的,内酰胺类或其他抗菌药,非多重耐药,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,含,舒巴坦合剂或舒巴坦,、多粘菌素或替加环素,为基础的联合治疗,XDR/PDRAB,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦,米诺环素,/,多西环素,/,多粘菌素,/,利福平,/,氨基糖苷类,/,碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦,多西环素碳青霉烯类,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,草案,针对,M/PDR,鲍曼不动杆菌,舒普深,3.0 q8h q6h,多西环素（,0.1 q12h,或,tid,静滴）,将舒巴坦的量提高到,6g/d,碳青霉烯类舒巴坦或舒普深,舒普深多粘菌素,舒普深替加环素,替加环素,黏菌素,XDR,、,PDR,鲍曼不动杆菌感染治疗（国内）,呼吸道感染,大剂量头孢哌酮,/,舒巴坦（,3.0 q6h,）多西环素（,0.1,q12h,或,tid,静滴）,大剂量氨苄西林,/,舒巴坦,+,多西环素,中枢神经系统感染及血流感染,大剂量氨苄西林（头孢哌酮）,/,舒巴坦（,4.5 q86h,）,碳青霉烯类（美洛或帕尼培南）,q86h,替加环素,多西环素（,0.1 q12h,或,tid,静滴）,鲍曼不动杆菌肺炎治疗,鲍曼不动杆菌,HAP,或,VAP,治疗疗程缺乏明确的规范，有学者推荐疗程,不小于,2,周,应重点参考临床病情的改善、,而非细菌学的清除,病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,嗜麦芽窄食单胞菌（,SMA,）可在对应高危患者人群中,导致下呼吸道感染和血流感染,，以肺部感染最为常见。,多数发生于住院,2,周以上者，可以表现为发热、咳嗽、咯黄脓痰、呼吸困难、胸痛等，影像学改变以支气管肺炎为主，可见两肺纹理粗乱，以及片状和斑片状渗出影。,SMA,与其它革兰阴性菌引起肺部感染的症状和影像学改变相似，,不具有临床特征性,。,肺出血,为爆发性,SMA,肺炎的致命,性并发症。,嗜麦芽窄食单胞菌,会引起感染吗？,1.,中国感染与化疗杂志,. 2012;12(2):105-109.,2.,中华结核和呼吸杂志,. 2011;34(10):735-738.,3. Crit Care. 2006;10:R143.,4. Future Microbiol. 2009;4:1103-1109.,5. Chest. 2002;121:1754-1760.,6. J Cyst Fibros. 2009;8:386-391.,7. Eur Respir J. 2005;25:911-914.,8. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:1193-1202.,2011,年,15,家医院嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率（,%,）,抗菌药物,嗜麦芽窄食单胞菌（,1889,株）,耐药,敏感,头孢哌酮,/,舒巴坦,19.0,58.5,左氧氟沙星,10.0,87.2,复方磺胺甲噁唑,16.6,81.8,米诺环素,1.8,84.8,2012,中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识,2012,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药,临床首选为,头孢哌酮,/,舒巴坦,舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，,目前国内多使用,头孢哌酮,/,舒巴坦,细菌,株数,耐药率,大肠埃希菌,11860,6.4,克雷伯菌属,6981,11.8,不动杆菌属,6723,27.8,假单胞菌属,6334,20.0,肠杆菌属,2519,12.6,嗜麦芽窄食单胞菌,1889,13.6,舒普深均能覆盖,唯一小于,30%,的抗生素,舒普深符合当今,GNB,耐药情况下经验性选择的充分条件,小 结,碳青霉烯类耐药肠杆菌科,CRE,（当前是肺克、大肠、,变形杆菌，将来是否是,NDM-1,）已经给我们,敲响警钟,CRPA,、,CRAB,：碳青霉烯类治疗非发酵菌感染的年代,正在过去,X,DR,、,PDR,非发酵菌的治疗,极其困难,X,DR,、,PDR,肠杆菌科感染更是,巨大挑战,全方位感控,+,甄别,真假,+,合理使用抗生素,是我们的,3,大法宝,（原广济医院）,谢,谢,