心血管系统药物第一节血脂调节药

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心血管系统药物第一节血脂调节药,简介,心血管系统疾病的临床症状主要表现为：高血压、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、心律失常、心力衰竭等方面。它们不仅是一类严重危害人类健康的常见病和多发病，面且是导致人类死亡的主要病因之一。心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统，通过不同的作用机制来调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配，从而改善和恢复心脏和血管的功能。该类药物是目前临床上各类药物中最庞大的一类，按其临床用途不同，心血管药物通常分为血脂调节药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和强心药，利尿药是治疗高血压的基础药物，故也在本章介绍。,主要内容,第一节 血脂调节药,第二节 抗心绞痛药,第三节 抗心率失常药,第四节 强心药,第五节 抗高血压药,第六节 利尿药,第一节 血脂调节药,降血脂药又称抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的病理基础。当机体脂质代谢紊乱、血脂长期升高后，血脂及其分解产物会逐渐沉积于动脉血管内膜，继而内膜纤维组织增生，形成斑块，使血管局部增厚，弹性减小，导致血管堵塞，以致产生动脉粥样硬化和冠心病。,高血脂,高血脂症,血浆中的脂质包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和磷脂等，通常它们与载脂蛋白结合，以水溶性的脂蛋白形式存在。最常见的,脂蛋白有乳糜微粒,(CM),极低密度脂蛋白,(VLDL),中密度脂蛋白,(IDL),低密度脂蛋白,(LDI),高密度脂蛋白,(HDI),高血脂症主要是血浆中,VLDL,与,LDL,增多，而血浆中,HDL,则有利于预防动脉粥样硬化。,临床上将血浆中胆固醇高于,230mg,100mL,和甘油三酯高于,140mg,100mL,统称为高血脂症。,血脂调节药通过不同的途径降低致动脉粥样硬化的,CM,、,LDL,、,VLDL,等脂蛋白，或升高抗动脉粥样硬化的,HDL,，以纠正脂质代谢紊乱。,常用的降血脂药分类,一、苯氧乙酸类,二、羧甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂类,三、烟酸类,四、其他类,一、苯氧乙酸类,胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料进行的，从利用乙酸衍生物干扰胆固醇的合成，以达到降低胆固醇的目的出发，通过大量筛选乙酸衍生物，在,20,世纪,60,年代，发现了苯氧乙酸类血脂调节药，其中,氯贝丁酯,是第一个问世的药物，目前有,30,多种此类药物应用于临床，如降脂铝、双贝特、非诺贝特和苄氯贝特等。,化学名：,为,2-(4-,氯苯氧基,)-2-,甲基丙酸乙酯，,又名安妥明,。,性状：,本品为无色或微黄色液体，有微弱特殊臭味。易溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、石油醚，不溶于水。光照会使颜色加深，,故需避光保存。,鉴定：,本品具有酯的化学特性，在碱性条件下与羟胺反应生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加,1,三氯化铁水镕液生成异羟肟酸铁，显紫色，可用于鉴定。,活性,：本品具有明显的降低甘油三酯作用，主要降低极密度脂蛋白,(VLDI),，还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶,A,的作用。,代谢：,本品在体内首先由酯酶水解生成对氯苯氧异丁酸，它是一种有活性的代谢物，再与葡萄糖醛酸形成共价化合物，随尿液在,72h,排出体外，这是其主要代谢形式。,降脂铝是氯贝酸的铝盐，无臭，无胃肠道刺激作用，但其吸收效果不如氯贝丁酯。,双贝特是氯贝酸的丙二醇酯，作用强度和时间都优于氯贝丁酯。,非诺贝特、苄氯贝特能显著地降低血清胆固醇，致使,VLDL,和,ILDL,降低，并使,HDL,浓度增高。是较氯贝丁酯更优的一类降脂药。,吉非贝齐是近年来发现的新的血脂调节药，其结构为非卤代的苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、,VLDL,、,LDI,，还可升高,HDL,。,吉非贝齐,苯氧乙酸类构效关系,这类药物的结构可分为芳基和脂肪酸两部分，现有的构效关系总结如下。,分子中羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是这类药物具有活性的必要条件。,脂肪酸部分的季碳原子不是必需的，只有一个烷基取代基也具有降血脂活性。,分子的芳基部分提供了药物的亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。苯基数目增加，活性有所增强。,二、羧甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂类,羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶,(HMG-CoA,还原酶,),是体内肝脏中胆固醇生物合成的限速酶，通过竞争性地抑制该酶的作用，可达到有效地降低胆固醇水平的目的。,20,世纪,80,年代问世的他汀类药物是降血脂药物研究领域的突破性进展，出于它们能选择性地分布于,肝脏,，竞争性地抑制,HMG-CoA,还原酶的活性，限制了内源性胆固醇的生物合成；同时通过降低胆固醇的浓度，以触发肝脏,LDL,受体表达增加，加快血浆中,LDL,、,IDL,和,VLDL,的消除，从而显著降低血浆中,LDI,水平，并提高,HDI,水平。,药理活性,HMG-CoA,还原酶抑制剂因对原发性高胆固醇血症疗效确切，无严重不良反应而受到人们的重视。它们可显著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病症和死亡，是可确切降低冠状动脉病人总死亡率的现有的惟一降脂药物。内于,HMG-CoA,还原酶抑制剂可通过非脂类机制调节内皮功能、炎症效应、斑块稳定性及血栓的形成来发挥抗动脉粥样硬化的作用，因此，它们也是目前临床上用于预防、治疗高血脂症及冠心病的优良药物。,洛伐他汀是,Merck,公司,1987,年开发上市的第一个他汀类药物，它是一种真菌代谢产物。其结构类似物辛伐他汀是第二个上市的他汀类药物，二者都是具有内酯结构的疏水性能药，它们在肝脏内经酶的水解生成,4-,羟基酸的活性形式而发挥药效。,1989,年联合开发上市了第三个他汀类药物普伐他汀。它是一个真菌代谢产物，其结构中具有,-,羟基酸的活性形式。,以上三个药物的结构中都含有氢化萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面,氟伐他汀,第二代他汀类药物,氟伐他汀是在第一代他汀类药物的基础上进行结构简化获得的化合物，也是第一个上市的全合成他汀类药物，其结构中有别于天然他汀类药物的部分是,（,1,）,有一个对氟苯基取代的吲哚系统；,（,2,）一个与天然他汀内酯环开环产物相似的二羟基酸的碳链；,（,3,）结构较为简单，无多个手性中心的氢化萘环。,该药水溶性好，作用与副作用和其他他汀类药物类似，能使血浆中,LDL,水平下降,25,，并具有良好的药代动力学性质。,三、烟酸类,A1tschul,等人在,20,世纪,50,年代发现大剂量的烟酸可降低人体胆固醇的水平，之后又发现烟酸还可有效地降低血清甘油三脂的浓度，因此，很多烟酸的类似物被合成和研究。,人们发现烟酸类药物的作用机制一方面是抑制脂肪组织的脂解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏甘油三酯和,VLDL,的合成与释放；另一方面能直接抑制肝脏中,VLDL,和胆固醇的生物合成。,烟酸有较大的刺激作用，通常将其制成酯的前药使用。临床常用的有烟酸肌醇酯及烟酸戊四醇酯。烟酸肌醇酯可剂量依赖性地降低血清胆固醇，但对甘油三酯几乎无影响。,由于烟酸具有扩张血管的作用，服用法类药物时会导致而色潮红、皮肤疡痒等副作用。,阿昔莫司,烟酸的类似物阿昔莫司是一个氧化吡嗪甲酸衍生物，其降低血清胆固醇和甘油三酯的作用与烟酸相似，但末见烟酸的副作用，该药还能增加,DL,，长期服用耐受性好。,四、其他类,某些强碱性阴离子树脂在肠道内通过离子交换作用，与胆汁酸结合。阻止胆汁酸的肝肠循环，由于这些树脂不被吸收，使络合的胆汁酸随粪便诽出，结果使胆汁酸的排出量增加,3-15,倍。胆汁酸排出增多，促使肝内胆固醇进一步转化为胆汁酸，加速了肝脏胆固醇的代谢，从而降低了血中胆固醇的含量。临床应用的此类药物主要有消胆胺。,The End,谢谢您的聆听！,期待您的指正！,