哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科,病 毒 性 肝 炎,中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者逾,亿, 10%,乙型肝炎患者近,3千万,每年近,30万,人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中,发病率最高,乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）,讲课顺序安排：,第一部分 肝炎总论及病因分类,第二部分 乙型病毒性肝炎的特征,第三部分 乙型 病毒性肝炎的病理特点及临床 表现,第四部分 实验室检查结果的判定,第五部分 诊断与鉴别诊断,第六部分 治 疗,第七部分 预 防,第一部分 肝炎总论及病因分类,转氨酶升高患肝炎需要隔离,？,？,肝炎,，,是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。,其病因复杂多样,：,病毒性肝炎,酒精性肝病,脂肪肝；临床十分常见,药物性肝炎：,抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等,其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等,自身免疫性肝炎,遗传代谢性疾病,工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等,其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（,YFV,）,EB,病毒（,EBV,）,巨细胞病毒（,CMV,）,单纯疱疹病毒（,HSV,）,风疹病毒,(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所,引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五种,：,HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、,HDV（丁）和HEV（戊）。,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）,TT病毒（TTV）,SEN-V,？,二、乙型病毒性肝炎的特征,乙型病毒性肝炎,我国约有,40%-60%,人群曾受到过,HBV,的感染,表现急性乙肝的仅占,0.1%-1%,，,亚临床,30%-75%,，慢性乙肝,1%-5%,，乙肝病毒携带,7%-20%),急性乙肝如治疗不彻底，,10%,患者可转为慢性乙肝,乙 肝,（一）病原学,HBV属,嗜肝DNA病毒,土拨鼠肝炎病毒（WHV）,地松鼠肝炎病毒(GSHV),鸭乙型肝炎病毒（DHBV）,苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,电镜下的HBV,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,Dane 颗粒,小球形颗粒：直径22 nm 数量最多,管形颗粒：2240400 nm,两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。,“空心汤团”,HBV的小球形颗粒,HBV的管形颗粒,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白,pre-S2 pre-S2蛋白,S HBsAg,pre-C HBeAg,C HBcAg,P DNAP,X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,乙 肝,3. HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞,DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期 或 窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免,疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解产物,HBV C基因,前C区,C 区,前C,/,C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率,为92%左右,乙 肝,（4）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA,仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒,核心中，到血液中即被降解为HBeAg。,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：618个月,可终身阳性,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：,是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水,平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,乙 肝,4. HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株：细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,乙 肝,介绍三个概念：, “两对半”, 血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe, “转 阴”,常用指标,：,血清HBeAg抗原抗体转换率,HBV DNA 阴转率,乙 肝,（二）流行病学,1. 传染源：,主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,2. 传播途径,：,水平传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV,的血液及分泌物,性传播：不少见。,密切接触：有可能,饮食传播：可能性较小。,乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜,有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消,毒不严格,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,乙 肝,3. 易感人群,（1）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁,高发病区：48岁,（2）男女感染率相近，但发病者男多于女,（3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化,或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。,（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久,免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。,乙 肝,（三）发病机理,1. HBV进入肝细胞的过程：,肝细胞,PHSA受体,HBV,PHSA,2. HBV在体内的复制过程是一个,逆转录,过程,HBV DNA,cccDNA-,前基因组RNA,乙 肝,3. HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞,致病性,三类淋巴细胞参与,NK细胞：不需致敏,CTL(CD8,+,)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞,（ADCC）,抗-LSP,抗-LMP,自身免疫,乙 肝,（四）临床特点,1. 潜伏期：26个月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,慢性携带者,痊愈,肝硬化,痊愈,死亡,静止性肝硬化,2. 临床类型：,乙 肝,慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可,阳性。大部分肝组织有病理变化。,（五）预 后,婴幼儿期感染：近90%转为慢性,成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,第三部分 病毒性肝炎的病,理特点及临床表现,病毒性肝炎的临床类型,2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型,急性黄疸型,慢性肝炎,轻度,中度,重度,重型肝炎,急性重型肝炎,亚急性重型肝炎,慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,一、急性病毒性肝炎,（一）急性病毒性肝炎的病理特点,急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本,相同，但后者相对较轻。,病理特点：,肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球,样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。,黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。,急性肝炎组织观,A：肝细胞嗜酸性变,B：Kupffer细胞,（二）急性病毒性肝炎的临床表现,病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见）,HBV、HCV和HDV较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程23个月,急性肝炎,1. 急性黄疸型肝炎,（,acute icteric hepatitis,）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,急黄肝,各期主要表现,(1),黄,疸,前,期,发热及上感样症状：,热程多1周,乏力：,全身疲乏、四肢无力,消化道症状：,纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期ALT开始升高,（数天21天，平均7天）,急黄肝,(2),黄,疸,期,发热好转，出现黄疸:,尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：,ALT, ,黄疸，部分,有肝脾肿大、肝区叩痛,(3)恢复期,（26周，平均3周）,（1216周，平均1个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,图,黄 染,肝掌,蜘蛛痣,2. 急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点,：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；,临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,二、慢性病毒性肝炎,定义：,肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，,病程超过6个月,病原体：,主要见于HBV、HCV和HDV感染,尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据,许多病人以慢性肝炎为首发表现,慢性肝炎,（一）病理特点,轻度：,类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生,中度和重度,：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，,有明显的纤维组织增生或间隔形成,A：门管区 B：肝小叶,慢性肝炎(轻度),慢性肝炎,（二）慢性病毒性肝炎的临床表现,活动期主要表现为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；,纳差、腹胀、面色灰暗；,慢性肝病面容,病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；,可有肝脾肿大；,少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、,乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；,化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严,重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型,三、淤胆型肝炎,（一）病理特点：,炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、,胆汁淤积和胆栓形成。,（二）临床表现,病原体：,可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；,胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；,化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆,红素为主；-GT、ALP及胆固醇明显升高。,临床特点,四、重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：,急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度40%者。,亚急性重肝：,急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。,慢重肝：,临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊 断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,重 肝,重 肝,（一）病理特点：,重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状肝坏死为特征。,急性重肝：主要为大块状肝坏死，肝细胞再生不明显。,亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死，可有肝,细胞再生，假小叶形成。,亚急性肝坏死,重 肝,（二）临床表现,三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程,不同。,急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程,多在2周以内。,亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月。,慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，,且有反复波动趋势，常迁延数月。,重 肝,1. 重型肝炎的临床特征性表现,极度乏力；,消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐,及顽固呃逆；,黄疸迅速进行性加深；（每天上升 17.1,mol/L或大,于正常值10倍）,出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；,腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；,可出现肝性脑病表现；,肝浊音界缩小；,酶胆分离；,凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度肾心肌肉,血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行,意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助,（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）,AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重,ALT 胞浆内； AST 线粒体内,（3）-GT和ALP (AKP),两者均是反应胆汁淤积的指标,-GT 肝细胞膜结合,ALP 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中,2. 胆红素测定,（1）血清胆红素,血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度,直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有,一定帮助,（2）尿二胆,尿胆红素：均为结合胆红素,尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道,梗阻时，尿胆元可阴性,3. 甲胎蛋白（AFP）,急性肝炎：一般不升高,慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低,重型肝炎：可升高,预后较好,？,诊断PHC：500 ng/ml，4周以上,200500 ng/ml，8周以上,4. 白蛋白、球蛋白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能,球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助,白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,5. 凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）,PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度,Vit K依赖性凝血因子：、,主要由肝脏合成的凝血因子：、,因子半衰期最短,PT主要检测外源性凝血系统中、等活性,正常值：PT,1216秒,PTA,303,100%,（80%100%）,PTA 20%时可自发性出血，10%时预后恶劣,淤胆,维生素K纠正试验,三、乙肝病毒感染血清标志物的临床检测及意义,病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展,1. “两对半”的意义判定 有无传染性？,HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并,不能肯定有传染性。,抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，,病情恢复。,HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，,但阴性者不能否定有病毒复制。,抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBV,DAN检测。,抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢,性感染者病毒复制活跃。,抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性，,单凭此不能判断目前HBV的感染状态。,2. HBV DNA,（）是病毒感染的直接证据,（）提示病毒复制水平低或已清除,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,大三阳,小三阳,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,急性肝炎早期，传染性强,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,急性或慢性现症感染，传染性强。,“大三阳”,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,有无传染性应结合HBV DNA检测结果,“小三阳”,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBV DAN结果,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc, , , , , , ,窗口期，抗-HBs即将出现；HBV感染已过,四、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术,普通HE染色、免疫组化染色,五、其他检查：,B超、CT、MRI等,第五部分 诊断与鉴别诊断,诊断依据,流行病学资料、临床表现、实验室检查,推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预,后非常重要。,重肝的早期诊断依据：,在急性或慢性肝炎的基础上，出现：,黄疸进行快速升高：数天内达171,mol/L以上；,乏力及消化道症状进行性加重；,酶胆分离；,PT进行性延长，PTA降低。,第六部分 病毒性肝炎的治疗,一、急性乙型病毒性肝炎的治疗,治疗原则：,如无特殊并发症，应以休息、营养等一,般治疗为主，避免滥用药物。,1. 一般治疗：休息、营养,2. 对症治疗：选用12种药物即可,（1）降黄疸药物,西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等,中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等,淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等,（2）降酶药物：,联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、,垂盆草或五味子制剂等,（3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状,3. 抗病毒治疗：一般不需要,二、慢性乙型病毒性肝炎的治疗,治疗原则：,在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病,毒治疗是关键。,治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBV DNA阴转，,肝脏病理改变恢复，病情稳定。,HBeAg血清转换率,常用药物,-干扰素（INF-,）,拉米夫定（贺普丁）,氧化苦参碱,其他：,膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、,胸腺肽等,FDA批准,1. INF-,病例选择：,感染时间较短；,有肝炎活动（ALT升高）史；,病毒滴度较低；,HBV无前C区突变；,非垂直传播者。,禁忌症,肝脏储备功能差：,有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；,严重的心律失常；,WBC、PLT明显降低；,对本药过敏或用药后黄疸加深者。,用法及疗效,2. 拉米夫定,2,3-脱氧-3-硫代胞咪啶,主要作用机理：竞争性抑制 DNAP,可产生急性耐药性 （48周7.3%）,YMDD变异：Y（酪氨酸）,M（蛋氨酸） I（异亮）,D（天冬氨酸） V（缬）,D（天冬氨酸）,用法及疗效,与INF-,合用疗效不满意，但可减少变异的发生,3. 氧化苦参碱：,苦豆子中提取的生物碱,作用：抗病毒、改善肝脏病理、防治肝纤维化,疗效与用法,与INF-,、拉米夫丁合用可提高疗效,三、重型病毒性肝炎的治疗,病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力,治疗原则：及早发现与治疗，以对症支持治疗为主，,防治并发症，维持机体内环境的稳定，给肝细胞以再,生的机会。,治疗措施：,早期诊断，及早卧床休息；,维持水、电解质、热量平衡；,限制水、钠摄入,抗病毒及免疫调节治疗：,尚有争议,重肝,治疗措施：,防治肝细胞坏死，促进肝细胞再生：,血制品、 HGF、,G-I疗法、PGE1、TAD、疗尔健等,改善微循环：,654 -2、丹参、肝素等,预防和控制出血；,预防和治疗肝性脑病：限蛋白、酸化肠道、6 -AA等,防治肝肾综合征；,预防和控制感染。,第七部分 乙 型 病 毒 性 肝 炎 的 预 防,一、管理传染源,血液/体液隔离,二、切断传播途径,三、保护易感人群,被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白,主动免疫：基因工程疫苗已推广,基因疫苗在研究中,THE END,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,