抗菌药物的合理应用及细菌耐药研究进展

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抗菌药物的合理应用及细菌耐药研究进展,感染性疾病是危害健康的重要杀手,感染性疾病（infectious diseases）是临床上最常见的一类疾病，也是引起患者死亡的最常见病因之一。 WHO 1997年报告，感染性疾病死亡的人数占总死亡人数的 33.3%,尽管内、外、妇、儿、五官科、口腔科和眼科等所有的临床科室均可遇到感染性疾病，但WHO的统计资料显示，,急性下呼吸道和肺部感染是最常见且发生率最高的感染性疾病。,因此，呼吸科医师更有必要掌握抗感染药物的合理应用。,呼吸科医师必须掌握抗感染药物的合理应用,抗生素,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素、细菌、人体,临床抗生素合理使用的意义,如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的,“R原则”,（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。,抗生素不合理应用的危害,降低临床疗效，影响预后,延长就诊和住院时间，增加医药费用,诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生,增加不良反应，引起药源性疾病,甚至导致死亡,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学,抗菌机制,抗菌谱,药代动力学,吸收、分布、代谢、排泄,给药方案,药效学,时间/浓度依赖型,杀菌剂/抑菌剂,组织渗透,抗菌时效,临床效果,细菌清除,患者依从性,耐受性,耐药产生,抗生素药效学与药代动力学关系研究,PK/PD药代条件下的药效,PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2,PD：MIC,PK/PD：,AUC/MIC Cmax/MIC TMIC,抗生素药效学与药代动力学关系研究,抗生素PK/PD分类,抗生素分类,PK/PD 参数,药物,时间依赖型,（短PAE）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶,时间依赖型,（长PAE）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖型,AUC24/MIC or Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B,第一大类：,时间依赖,型,杀菌作用,特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间,超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数,-L Abx,（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）,TMIC 模式图,时间（H）,抗菌MIC,T,MIC,血药浓度（mg/L）,T,MIC,给药间隔(h),x 100% =,?,药物浓度时间曲线,T,MIC,(h),T,MIC,大于给药间隔的40%，,则可达到大于85%的临床疗效,时间依赖型抗生素,杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应,PK/PD参数 TMIC AUCMIC,抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类,红霉素等老一代大环内酯类 四环素类,伊曲康唑 万古霉素,氟康唑,注：,PK=药代动力学 PD=药效学,T=时间 MIC=最低抑菌浓度,AUC=血药浓度对时间曲线下总面积,中国抗感染化疗杂志 2003：177,泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到预期疗效的。而应该是等距离给药，每6-8小时一次。,青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。,长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。如头孢曲松 半衰期为8h，可以一日一次给药。如,阿齐霉素 半衰期长达35-48h，一日一次，也有人主张可隔日一次。,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。,氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。,体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数,对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。,第二大类:,浓度依赖性抗生素,低浓度易诱导适应性耐药,高浓度不易选择耐药,高剂量少次数给药可避免耐药,如氨基糖苷类应一日一次给药,如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次,浓度依赖性抗生素特点,注意抗生素后效应,（PAE）,作用,抗生素后效应,指当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。,原因：,抗生素与细菌靶位持续结合（如-内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。,影响PAE的因素（1）,1. 同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。如青霉素G对G,+,球菌的PAE为1-3h，而对G,杆菌几乎无PAE或极短（100/13-18,Amikin24,Gentamicin 27-40,Netilmicin 14-20,Isepamicin80,Levofloxacin100,Linezolid450,Vancomycin15,临床不合理用药表现,不合理用药表现（一）,表现一：忽视鉴别诊断,对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病。,发热性疾病病因分析,（,2796例，1990-1996）,成人“未明热”病因分析,老年病人发热性疾病病因分析,危 害,1.误、漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误，影响病人的康复和预后,2.增加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力；增加二重感染及不良反应,3.临床经验的积累被大打折扣，或被扭曲,4. 增加医疗纠纷,表现二：病原学诊断明显滞后,于临床实际需要,标本送检率低（8%-20%），重复送检率更低,及时、规范收集标本者尚不普遍,检验方法偏少,先进技术引用不够，投入不足,检出阳性率低，时效性差,临床医师善于分析培养结果者尚少,血培养的基本要求,1.在发热时采血，一般地讲，发热越高，阳性率越高。,2.一次血培养，应该包括3份血样（至少二份），各份间相距15-30min。,3.部分病人要连续采血二天。,4.每份血标本，不少于5ml，最好是10ml。,5.培养应该包括需氧培养与厌氧培养。,痰液培养标本有一定的特殊性,筛选痰液的标准,鳞状上皮细胞 25个/低倍视野,或两者之比为1：2.5,经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌有临床意义,痰细菌定量培养： 病原菌,10,6,cfu/ml,不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差别,痰,10,6,cfu/ml,纤支镜 10,5,cfu/ml,支气管肺泡灌洗 10,4,cfu/ml,经防污染标本刷、,防污染支气管肺泡 10,3,cfu/ml,灌洗，有慢阻肺史者,危 害,1.影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏）；,2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物不合理使用；,3.无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析；,4. 无法监测耐药性情况的变动；,5.无法完成必要的临床微生物学-流行病学调查。,不合理用药表现（二）,在“选药”方面的表现,表现之一,：惯于选用广谱抗菌药物，经验性治疗时如此，病原菌确定之后依然如此。,氨苄西林、阿莫西林、替卡西林-克拉维酸、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素、碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。,目前应用最多的广谱抗生素药,应用头孢吡肟的适应证（,供参考,）,1.产AmpC酶菌所致的院内感染,2.部分产ESBL菌所致的院内感染,3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验,性治疗,4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染，,应与抗厌氧菌药合并应用,注意：不推荐用于社区感染,应用亚胺培南的适应证,病原未确定前的严重感染,需氧菌与厌氧菌的混合感染,免疫缺陷者的严重感染,产ESBL菌株的感染,注：不宜用于治疗中枢神经系统感染,替卡西林-克拉维酸的适应证,肠杆菌科细菌感染,假单胞菌感染,（包括腹、盆腔感染）,嗜麦芽窄食单胞菌感染,哌拉西林-他唑巴坦的适应证,敏感G,-,杆菌（产-内酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组织感染、骨关节感染与败血症,需氧菌与厌氧菌的混合感染,危 害,1.菌群失调者增加；,2.耐药率普遍上升；,3.治疗失败者增多；,4.用药花费增加。,广谱抗菌药物的应用原则,重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。,一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。即降阶梯治疗（de escalation therapy，2001）。,表现之二,忽视特殊感染应用广谱抗菌药并不能解决治疗问题,大环内酯类在抗感染方面独特优势,用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、幽门螺旋杆菌感染。,还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏,作用。,以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤佳,磺胺类药物的治疗地位,嗜麦芽窄食单胞菌感染,卡氏肺孢子菌感染,布鲁菌属感染 弧菌属感染,卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染,亲水气单胞菌感染 沙门菌感染,志贺菌感染 百日咳菌感染,A型溶血性链球菌感染 流脑,黄杆菌属感染,小肠耶尔森菌感染,表现之三：对特殊抗菌药物未采用“重点保护”或适当控制的措施,万古霉素与替考拉宁,是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。,近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于“中介”状态者已有明显上升。,上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用于预防感染。,利福平,对多种病原菌有杀灭作用，包括G,+,球菌与杆菌，G,-,球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗菌活性,由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要用于治疗结核病，或与相关药物联用治疗某些其他感染,不主张单用治疗非结核杆菌感染,甲硝唑与替硝唑,对厌氧菌有强大的杀菌作用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象。一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧菌药联合应用，如,泰能、克林霉素,等。,表现之四：未注意抗菌活性的差别,在同一类中，先选用活性强的，治疗失败后却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优先选用抗菌活性强的。,如磷霉素与-内酰胺类抗菌药物,均为作用于细菌细胞壁的广谱抗菌药。但前者的抗菌活性弱，只适用于轻、中度感染；若治疗较重感染，须与氨基糖苷类合用（有协同作用），适用于金葡菌（包括MRSA）与铜绿假单胞菌所致感染,对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素强。,如氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌抗菌活性逊于青霉素。,一代头孢抗菌活性：,头孢唑林头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄。可是目前应用头孢唑林者尚较少。,大环内酯类对多数G,+,球菌的抗菌活性较强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。,阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比红霉素强4倍以上。,表现之五： 未依药敏结果选药,药敏结果是选药的重要依据，尽管药敏与临床疗效之间的一致率仅是70%,80%。,如已检出病原菌，所选药物为敏感者可继续应用，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药；,如已奏效可酌情减量，或改用口服；,如临床未奏效，则依药敏结果换药。,药敏试验结果的解释,敏感,：常规剂量其平均血药浓度已超过MIC5倍以上,中介,：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MIC,耐药,：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC,如遇多种药物均敏感怎么选药,尽可能选：,1. 抗菌谱窄的,2. 感染局部浓度高的,3. 治疗方案易于执行的,4. 不良反应少的,5. 利于遏制耐药性产生的,6. 价格合理的,7. 药供充足的,常见不合理选药表现,1.继续用已证实耐药的抗菌药,2.未能及时换上最合适的敏感抗菌药 ，注意药代学特点、不良反应不够等,3.误换可能诱导耐药性的药物 如已证实为产ESBL,S,菌株，却用头孢他定或头孢吡肟,如检出多重耐药株，应选用适当药物联合应用，剂量要足，并尽量避开用常用抗菌药物。,不合理用药表现（三）,“治疗方案”不合理,表现之一 给药途径不尽合理,选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重要措施之一。,一些药物既有口服制剂，又有注射剂。,如头孢呋辛、头孢拉定、SMZ-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，氟喹诺酮类、克林霉素，部分大环内酯类等。,轻、中度感染：口服或肌注,病情较重者：应采用“序贯治疗”。即先用注射剂，后用口服剂，,提倡药物口服，必须注意几点,抗菌药物必须在溶解状态下才可能吸收；,对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠道术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂）或某些肠道感染（咪康唑、万古霉素）的治疗；,如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。,对口服吸收良好的抗菌药物要注意药物之间的相互作用,多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝、钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合，或使服药者胃内pH增加而吸收减少，血药浓度降低抗菌作用减弱；,氟喹诺酮类亦有类似情况。,相反，某些口服药与抗菌药物合用却可使后者吸收增加。,如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加。,如利福平与克拉霉素合用，利福平的血药浓度上升。,关于口服抗菌药物与食物,（一）与进餐无关的抗菌药物,1. -内酰胺类：阿莫西林,头孢氨苄 头孢克洛,2. 萘啶酸 环丙沙星,依诺沙星 诺氟沙星,（二）宜在餐前0.5-1.0h服用者,1. 青霉素V 氨苄西林 氟唑西林,氟氯西林,2. 阿奇霉素 红霉素 罗红霉素,3. 氯霉素 四环素,4. 利福平,5. 拉米夫定,（三）宜在进餐中或餐后服用,阿莫西林/克拉维酸,头孢泊肟,多西环素、米诺环素,夫西地酸（褐霉素）,SD SMZ-TMP、呋喃妥因,甲硝唑、替硝唑,氟胞嘧啶、,伊曲康唑、酮康唑,金刚烷胺、沙奎那韦,配完后必须立即输用的药物,阿莫西林,（溶解后放置致敏物质增多）,亚胺培南,异烟肼,青霉素G 如在30放置24h，其效价下降56%，而青霉烯酸增加200倍,静脉给药时注意事项,是否需要进一步稀释？,可配伍的液体是多少？,最高浓度是多少？,静注？静滴？,最佳注射速度是多少？,有无其他注意事项？,是否需要,“,复配,”,？,只能用生理盐水稀释者,氨苄西林,（在弱酸性溶液中分解加速）,夫西地酸,磺胺嘧啶,（pH为9.610.5）,不能用生理盐水稀释者,两性霉素B（产生沉淀）,不宜用注射用水,阿米卡星,只能用注射用水,异烟肼,不宜用5%葡萄糖液稀释者,万古霉素,静脉输液时的最高浓度（1）,0.1mg/ml两性霉素B, 0.2mg/ml米诺环素, 1mg/ml庆大霉素, 2mg/ml环丙沙星、氟康唑, 2.5mg/ml阿米卡星（ 0.4g：160ml), 3mg/ml奈替米星,总之，静脉途径给药时，在药种选择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给药途径与速度，是关系到抗菌效果的重要条件。,表现之二：剂量过大或过小,每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能等而有所调整。,剂量可按每日每公斤体重或每平方米体表面积计算。可是，剂量过大或过小均常发现。,据某院调查100次成人应用阿莫西林-克拉维酸的日用量，结果是,：,每日 1.2g 20%,2.4g 60%,3.6g 20%,(以上均以静滴给药）,评价：日用量应在3.6g7.2g之间，此组调查说明用量偏小者较多,据某院187次应用剂量调查：药物为头孢哌酮-舒巴坦,每日用量 2g者占 32.7%,3g者占 3.2%,4-6g者占 63.6%,9g者占 0.5%,评价：成人每日用量应在4-8g之间，约三分之一偏少,另一调查显示，56例次克林霉素日用量（成人）分别为：,1.2g 18%(10人）,2.4g 82%(46人）,评价 日用量应在0.61.8g之间，此组部分病人用量偏大。,氨基糖苷类处理严重感染者，无论其,肾功能是否正常，均应给予首次冲击量,首次冲击量（mg/kg） 维持量（mg/kg）,庆大霉素 1.5-2.0 1.0-1.7 q8h,阿米卡星 5-7.5 7.5 q12h,奈替米星 1.3-3.25 1-2 q8h,引自国家药典委员会编临床用药须知,（2000）,可能的危害,剂量过大，血药浓度过高，可引起毒性反应；,剂量不足，血药浓度过低，难以产生疗效，易诱发耐药性。,表现之三：给药间隔不合理（1）,1. 各药的半衰期多长？,2. 所用抗菌药物是,“,浓度依赖型,”,，还是,“,时间依赖型,”,？,表现之三：给药间隔不合理（2）,3. 所用抗菌药物对所针对的病原菌的,PAE,有什么特征？,4. 所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和感染部位浓度是多少？是否已超过MIC？能否达到治疗目的？,5.病人的肾功能状况等如何？,半衰期是安排给药方案(包括给药间隔)的重要参数。通常在一次给药经过3.32个半衰期，体内剩余仅10%；如经过6.64个半衰期，则仅剩余1%。但是，在单位时间内，血药浓度水平越高，即消除的药量越多。,注意肾功能对半衰期的影响,链霉素的半衰期为2.42.7h，肾功能衰竭时可达50110h；,环丙沙星的半衰期为4h左右，肾功能减退时稍延长（6h）。,有明显PAE者:,最佳给药间隔=血药浓度MIC的时,间+PAE的时间,无明显PAE者:,给药间隔=血药浓度MIC的时间,短半衰期抗菌药物（t,1/2,1,2h之间）一日给药一次,无论剂量多大，都是不合理的，如青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。,对时间依赖型抗菌药物，白天多次给药，黑夜则12h不给药，也是不合理的。因为不能有效维持MIC，影响抗感染效果。,长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。如头孢曲松 半衰期为8h，可以一日一次给药。在门诊病人中，能显示其优越性。,浓度依赖型抗菌药物，其抗菌活性在一定剂量范围内随浓度增加而增加，如病情并不十分重，可以一日一次。如链霉素（半衰期仅2-3h）治疗肺结核，通常为一日一次。,半衰期长的浓度依赖型抗菌药物，只需一日一次。,如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次；,阿齐霉素半衰期长达35-48h，一日一次，也有人主张可隔日一次。,表现之四：疗程过短或过长,凡用药一二次或1-2日，即被停用或换用，大多属于不合理用药。,原因多样：,诊断改变；药物供应中断；上级医师不同意下级医师用药；发生严重不良反应（如过敏性反应）。,用药15日以上的原因,1. 病情需要：如结核病、感染性心内膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；,2. 判明是否痊愈遇到困难，担心复发；,3. 医生无计划一直用到出院。,一般说，用药15d以上而疗效不好，应寻找原因。,表现之五：联合用药过多与联用不恰当,使用适应证失控，导致联合用药率过高,联合方式杂乱，甚至同一种病一人一式，已出现,“,失大于得,”,的局面,联合用药的目的,1. 扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用，以提高疗效，用于控制严重感染；,2. 希望减少某些耐药菌株（如结核菌）；,3. 减少抗菌药物不良反应（通过减少单个抗生素的剂量,）。,某综合医院（非手术科室）2001年资料,单用 67.7%,联用 32.3%,二联 22.0%,三联 7.6%,四联以上 2.7%,某三甲医院围术期联合用药率（手术科室）,（n=1009）,术前 单用61.3% 联用38.7%,术后 单用50.6% 联用49.4 包括二联 39.9%,三联 6.5%,四联以上 3.0%,联用后出现拮抗作用（1）,如克林霉素+红霉素（两药的作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位）,快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用应尽量避免，前者如大环内酯类，后者如-内酰胺类,联用后出现拮抗作用（2）,利福平与甲氧苄啶（TMP）合用，使前者清除明显增加和半衰期缩短,呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌、克雷伯菌出现拮抗作用。,哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单胞菌等可能出现拮抗作用。,常见耐药菌感染的治疗现状,当前院内感染面临的耐药菌,G,+,球菌,MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）,MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）,VRE（耐万古霉素肠球菌）,当前院内感染面临的耐药菌,G,-,杆菌,肠杆菌科：,ESBL （,超广谱,-内酰胺酶,）,肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等,AmpC（,染色体介导I型,-内酰胺酶）,阴沟肠杆菌,、弗劳地枸橼酸杆菌等,非发酵菌属（,多重耐药）,铜绿假单胞菌、不动杆菌属、,嗜麦芽窄食单胞菌,第,第,三,三,代头孢菌素,代头孢菌素,过度使用后,过度使用后,的,的,选择作用,选择作用,G-,G-,G+,G+,产,产,ESBL,ESBL,的,的,大肠杆菌，肺炎克雷,大肠杆菌，肺炎克雷,伯菌,伯菌,等,等,高产,高产,AMP C,AMP C,酶,酶,的,的,肠杆菌属菌，枸橼,肠杆菌属菌，枸橼,酸菌，沙雷氏菌等,酸菌，沙雷氏菌等,MRSA,MRSA,，,，,VRE,VRE,，,，,PRP,PRSP,对第三代，及第,对第三代，及第,四代头孢菌素等,四代头孢菌素等,耐药,耐药,对第三代头孢菌素及,对第三代头孢菌素及,酶抑制剂复合制剂,酶抑制剂复合制剂,耐药,耐药,碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类抗生素，,碳青霉烯类抗生素，,第四代头孢菌素,第四代头孢菌素,万古霉素,万古霉素,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,靶点改变,孔蛋白改变,主动外排,其他机制,外排泵作用:,假单胞菌,耐药机制之一,Adapted with permission from,Livermore DM.,Clin Infect Dis,2002;34:634-640.,亚胺培南,和,美罗培南,在此进入,美罗培南被,外排泵排出，,而亚胺培南,未被排出,外排泵,排出通道,(OprM),外膜,外周胞质,连接体,脂蛋白,(Mex A),细胞质膜,外排泵 (Mex B),膜孔蛋白,细胞外膜、细胞壁,细胞膜,OprD2,蛋白通道异常导致,膜通透性减低,：,绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的特异性通道。,通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。,9/10/2024,靶位蛋白的改变,细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力,耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs结构改变，并与,-内酰胺药物亲合性下降,MRSA: PBP2a,9/10/2024,内酰胺酶 - 最主要的灭活酶,是微生物所产生破坏青霉素类、头孢菌素类等活性的物质，包括所有-内酰胺酶，如广谱-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶，金属-内酰胺酶等，目前已发现300多种。,细菌产生,内酰胺酶是细菌,对,内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制,广谱,内酰胺酶,广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和 一、二代头孢，对三代头孢菌素无水解作用,超广谱内酰胺酶 (ESBLs),主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生,部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌,铜绿假单胞菌产生,经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，,能水解,-内酰胺抗生素,临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药,对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，,对酶抑制剂敏感,ESBLs的靶抗生素,头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD),头孢他啶(ceftazidime)(CAZ),头孢噻肟(cefotaxime)(CTX),头孢曲松(ceftriaxone)(CRO),氨曲南 (aztreonam)(ATM),产ESBL,S,的可能原因,1.与应用三代头孢菌素过多有关,（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）,2.与病人免疫功能有关,中性粒细胞减少者（尤其是儿童）,肿瘤病人（放、化疗）,慢性病病人,住院较久者,长期预防性用药者,ESBLs的辩认: 耐药性特点,肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌,对一个或多个三代头孢敏感性下降,常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药,头孢呋新耐药,酶抑制剂,头孢西丁部分有效,亚胺培南敏感,临床治疗效果不好,ESBLs的治疗对策(1),(1)三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高,四代头孢菌素：,耐药率不很高，对部分ESBLs稳定,(3)头霉素有效，但MIC90值为,256,g/ml,，耐药率为16%，可能是由于细菌外膜孔蛋白的缺失造成的,(4) 泰能是目前对产ESBLs细菌最有效的内酰胺抗菌药物,ESBLs的治疗对策(2),(5)含酶抑制剂的复合制剂：,耐药率较低，但中敏率较高，分别为 22%和28%，可能是细菌同时产生一定量的TEM-1和SHV-1而造成对复合制剂耐药程度的增加。,在用复合制剂治疗时需适当增加剂量,ESBL()菌株的治疗建议,使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/三唑巴坦,严重感染:美罗培南，亚胺培南,三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产ESBLs菌株感染的治疗，尤其是环丙，除非药敏证明是敏感的,AmpC酶及耐药特点,(1)AmpC酶 由ampC基因编码产生,(2)ampC基因表达同时受ampD，ampR，ampG等多种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶,(3)属于染色体Bush1型酶或Ambler C 类酶,AmpC酶及耐药特点,AmpC酶水解以下抗生素：,青霉素类 耐药,头霉素类 耐药,1,2,3代头孢菌素类 耐药,单环类 耐药,加酶抑制剂复合药耐药,可分为诱导型，结构型和质粒型。,肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属治疗建议,产诱导型AmpC酶：,头孢吡肟, 头孢哌酮/舒巴坦，哌拉/他唑巴坦,头孢他啶, 碳青酶烯类,氟喹诺酮类,产结构型AmpC酶：,头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类,产ESBL：,碳青霉烯类，哌酮/舒巴坦,哌拉/他唑巴坦,头孢吡肟，氟喹诺酮,产SSBL：,碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类或联合阿米卡星,耐药株葡萄球菌感染,药物的选择取决于,耐药特征：对甲氧西林敏感抑或耐药,感染程度与发生背景,感染部位,目前很少首选青霉素G，除非已证实为不产酶株所致,对甲氧西林敏感株,通常单用耐酶青霉素：主要是双氯西林、氯唑西林或苯唑西林,较重者，并用庆大霉素或阿米卡星等，也可合并应用万古霉素、利福平等,备选用药： 头孢唑林 克林霉素,大环内酯类 磷霉素,环丙沙星,耐甲氧西林者,最有效药物是糖肽类，如万古、去甲万古以及替考拉宁等,如严重感染（败血症、心内膜炎），联用利福平，优点：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活性；,联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一步，万古为干扰其第二步）或阿米卡星,肠球菌感染（1）,敏感株：,青霉素、氨苄西林或氨苄西林-舒巴坦，联用氨基糖苷类；,头孢硫咪、头孢匹罗，可与氨基糖苷类联用。,肠球菌感染（2）,如无效，可能为耐氨基糖苷类株可选用：,环丙沙星+氨苄西林,万古霉素+利福平,亚胺培南+青霉素（延长PAE ）,依药敏结果选用大环内酯类,肠球菌感染（3）,耐万古霉素株（有多种基因决定）：,替考拉宁（单用）或与亚胺培南联用， 或链阳霉素（streptogramin）,多重耐药株亦可用链阳霉素,耐药株大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌感染,两菌是产ESBL,S,最常见的细菌,两菌中，也有产非诱导性AmpC内酰胺酶,少数菌可同时产上述两种酶,携带ESBL基因的质粒上还可同时携带氨基糖苷类与喹诺酮类的耐药基因,治 疗,1.碳青霉素烯类,2.头孢西丁、头孢美唑,3.哌拉西林-他唑巴坦（大剂量）,4.头孢哌酮-舒巴坦,产AmpC的细菌感染,（见于肠杆菌属及铜绿菌等）,对三代头孢的复合剂（舒普深）耐药,对头孢西丁、氨基糖苷类耐药,可选用第四代头孢菌素，如头孢吡肟,碳青霉烯类,氟喹诺酮类，如环丙沙星,氨基糖苷类,对青霉素耐药的肺炎链球菌感染,大剂量青霉素,万古霉素,或依药敏制定联用方案,耐药株铜绿假单胞菌感染,有抗菌活性的抗菌药物,抗假单胞菌-内酰胺类,哌拉西林及其复方,头孢哌酮及其复方,头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南,亚胺培南、美洛培南,喹诺酮类,氨基糖苷类,粘菌素类,存在高耐药可能性的药物,环丙沙星,庆大、妥布霉素,头孢他啶,亚胺培南（北京中日友好的耐药率高达36%）,存在低耐药可能性的药物,哌拉西林或替卡西林及其复方,阿米卡星、奈替米星、妥布霉素,头孢哌酮,头孢吡肟,美洛培南,多粘菌素B,耐药株不动杆菌感染,鲍曼不动杆菌是VAP最常见的病原菌之一。,亚胺培南的抗菌活性最强，优于美洛培南,羧苄西林阿米卡星,亚胺培南或-内酰胺类的复方制剂氨基糖苷类,氟喹诺酮类阿米卡星,以上组合均有协同作用,头孢哌酮-舒巴坦（舒普深）或氨苄西林-舒巴坦（优力新）对此菌亦有高度抗菌活性,对耐亚胺培南者可选此类药物治疗,亦可视药敏选用多粘菌素B或粘菌素,治 疗,首选 亚胺培南或美洛培南、氨苄西林-舒,巴坦、 氟喹诺酮类加阿米卡星,备选 头孢他啶,头孢吡肟,哌拉西林及其复方,氨曲南,四环素,多粘菌素,嗜麦芽窄食单胞菌感染,首选 复方新诺明,候选 替卡西林-克拉维酸,氨曲南,环丙沙星,替卡西林/克拉维酸与氨曲南联用，有协同作用，但未见联用报道。,新喹诺酮类（如左氧氟沙星、加替沙星），可试用于复方新诺明失败或不适合应用的病例。成功与治疗者均有报道。,多种机制耐药的处理,碳青霉烯类耐药机制，往往是几种机制共同作用的结果。,金属-内酰胺酶,其它-内酰胺酶（包括2f类酶及OXA型酶）,外膜蛋白丢失（孔蛋白的丢失）,主动外排系统的过度表达,PBP改变（不是主要的）,选用单一敏感药物的疗效，与联合用药的疗效可能没有多少差别，但对严重感染仍推荐联合用药。,优先选用低耐药可能性药物，限制高耐药可能性药物的应用，有助于遏制其耐药性进一步发展。,推荐方案,氨基糖苷类或氟喹诺酮类与抗假单胞-内酰胺类联合应用。,但治疗失败率仍可在30%以上。,举 例,1.妥布霉素+替卡西林（或哌拉西林、美洛西林及其复方）；,2.妥布霉素+头孢他啶（或哌酮）；,3.氨基糖苷类+亚胺培南（或美洛培南）、或氨曲南。,谢 谢 各 位专家！,合理用药的四个前提条件,一、掌握抗菌药物的药代动力学与药效学,二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况,三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况,四、理解有关法律、法规、规范与制度,fRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!q!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhPhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1C4G4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhShSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWo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