药物代谢动力学( 100页)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一节 药物的转运,第二节 药物的体内过程,第三节,体内药量变化的时间过程,第四节,药物消除动力学及指标,药物代谢动力学,（,Pharmacokinetics,，,PK,）,临床意义：,1.,根据药代动力学规律，为临床设计合理的治疗方案。,2.,计算给药剂量、监测治疗效果。,3.,控制药物的毒副作用。,4.,新药评价。,吸 收,分 布,生物转化,消除,排 泄,机体对药物及代谢物的处置,跨膜转运,跨膜转运,跨膜转运,药物的体内过程,第一节 药物的跨膜转运,（,transport,）,定义：,药物在体内通过各种生物膜的过程。,影响药物的吸收、分布、排泄。,简单扩散,载体转运,主动转运,易化扩散,药物通过细胞膜的方式,二,.,药物的转运方式,被动转运,（,passive transport,）,主要形式,滤过（,filtration),简单扩散（,simple diffusion,）,易化扩散（,facilitated diffusion,）,主动转运,（,active transport,）,胞饮（入胞）,/,胞吐（出胞）,大分子。,1.,被动转运（,passive transport,）,指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。,简单扩散：,药物分布梯度差，,滤过：,流体静压和渗透压的作用，,肾小球毛细血管（,40,）,。,易化扩散：,如 葡萄糖进入,RBC,。,被动转运的特点：,从高浓度向低浓度一侧转运，两侧浓度达到平衡时，转运停止。,不消耗能量。,不需要载体，无饱和现象和竞争性抑制作用。,分子量小（,200D,）、,脂溶性大、极性小、非解离型的药物容易被转运。,离子障（,ion trapping,）：,非解离型药物可以自由穿透，而解离型药物被限制在膜一侧的现象。,药物多为弱酸或弱碱性有机化合物，其解离状态受溶液,pH,值影响。,按,Handerson-Hasselbalch,公式得：,弱酸性药物：,10,pH-pka,= A,-,/HA,弱碱性药物：,10,pka-pH,= B,-,/BH,+,药物有固定的,pka,值，体液,pH,不同，,解离度发生明显改变，影响药物在体内的吸收、转运。,体液,pH,对弱酸性或弱碱性药物解离的影响,非解离型药物浓度,药物,被动转运,弱酸性,药 物,口 服,血浆,（,pH=7.4,）,胃液,（,pH=1.4,）,细 胞 膜,非,解离型（,1,）,解离型,（,1000,）,非,解离型为主,（,1,）,解离型,（,0.001,）,药物,被动转运,弱碱性,药 物,血浆,（,pH=7.4,）,胃液,（,pH=1.4,）,细 胞 膜,非,解离型（,1,）,解离型,（,0.001,）,非,解离型（,1,）,解离型为主,（,1000,）,2.,主动转运,active transport,如 递质的转运、肝细胞转运。,特点：,逆浓度差转运。,消耗能量。,通过载体转运。,因此有饱和现象和竞争性抑制作用。,如果两种药物由相同载体转运，它们之间有竞争性抑制的关系。,如 丙磺舒与青霉素，延长青霉素的作用时间）。,第二节 药物的体内过程,( Drug disposition ),吸收,(,A,bsorption ),分布,(,D,istribution ),代谢,(,M,etabolism),排泄,(,E,xcretion ),一,.,吸收,(Absorption),1.,概念：,药物从用药部位向血液循环中转运的过程。,吸收过程主要为被动转运过程。,2.,常用给药途径,口服给药,( Oral ingestion,，,PO ),：主要在小肠,肌肉注射,( Intramuscular injection,，,IM ),：,皮下注射（,Subcutaneous injection,）：,呼吸道雾化吸入,( Inhalation ),：,经皮给药,(,Transdermal,),：,静脉注射（,Intravenous injection,，,iv,）,静脉滴注（,intervenous,drop infusion,，,iv drop,Comparison of blood concentrations achieved when cocaine is administered by different routes.,3.,影响因素,：,药物的理化性质（如,脂溶性、解离度、水溶性）,、首关消除、,剂型、用药部位血流情况等。,如 利多卡因,:,口服无效，,iv,，抗心律失常，,硬膜外腔注射,局部阻滞麻醉。,口服药物是否可以完全进入血液循环 ？,生物利用度,（,bioavailability,）：,口服药物吸收进入体循环的相对量。,生物利用度高，说明药物吸收良好。,首过效应,（,first-pass-effect,）,或首关消除,（,first pass elimination,）：,口服药物，吸收进入肝脏，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。,二,.,分布,( distribution ),体内过程,1.,概念,:,药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。,2.,意义：,体内的分布速率不同，影响药物的代谢、消除速率、药理效应和毒性。,药物,吸收,一室模型,消除,分布迅速,达到平衡,二室模型,中央室,药物,吸收,消除,外周室,3.,影响药物分布的因素,：,药物与血浆蛋白的结合（蛋白结合率）,体液的,pH,值。,机体各种屏障：,如 血脑屏障（,blood-brain-barrier,）、,胎盘屏障（,placental barrier,）等。,器官的血流量。,药物与血浆蛋白的结合特点：,结合状态：,D + P = DP,游离型药物具有药理活性，结合型药物暂时失去药理活性，蛋白结合率影响药效强度。,如 磺胺嘧啶（,SD,）结合率：,45%,磺胺甲基异恶唑（,SMZ,）结合率：,68%,.,可逆性、饱和性：,老年人或低蛋白血症病人，蛋白结合率降低，用药量应减少。,氨茶碱：结合率,60%,，老年人为,40%,。,支气管哮喘有效浓度：,10 -20,g/ml,，,而老年患者有效浓度：,4g/ml,，,10.7,g/ml,，出现茶碱中毒。,双香豆素,：,99%,，,aspirin,：,90%,。,两药合用，竞争血浆蛋白，使双香豆素蛋白结合率下降为,98%,，双香豆素药效增强，导致出血。,.,非特异性、有竞争性：,1.,概念,药物在体内发生化学结构的改变。,肝脏是药物生物转化的主要器官。,作用：,（,1,）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性。,（,2,）促进药物排除。,三,.,代谢,生物转化,（,Metabolism,，,Biotransformation,）,2.,转化结果,生成极性大、水溶性强的代谢物，有利于肾及胆汁的排出。,转化生成无活性代谢物，失去药理活性，即灭活（,inactivation,）。,前体药物可转化为活性代谢物，即活化（,activation,）。,如 依那普利、辛伐他丁等。,3.,转化过程,(1),一相反应,：氧化、还原、水解,向母药引入极性基团，代谢产物失去活性。,(2),二相反应,：结合,结合水溶性物质，,如 葡萄糖醛酸（,UDPGA,）、,硫酸、醋酸、甲基等。,4,.,药物转化的酶,肝微粒体细胞色素,P-450,酶（,CYP,）系：,肝药酶,：为混合功能氧化酶。,肝药酶特点：,专一性低，变异性大，有明显个体差异，活性可变（受化学物质诱导或抑制）。,肝药酶诱导剂,：诱导肝药酶活性。,如 苯巴比妥、苯妥英、氯丙嗪、地塞米松、利福平、茶碱、乙醇等。,肝药酶抑制剂,：抑制肝药酶活性。,如 酮康唑、孕二烯酮、红霉素、环丙沙星、西咪替丁等。,四,.,排泄,(excretion),药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程。,排泄途径：,肾排泄、肠道排泄（肝肠循环,),、乳腺排泄、汗腺等。,肾脏排泄：,肾小球滤过,肾小管,主动分泌,肾小管重吸收,肾脏排泄的特点：,肾小球滤过,被动转运。,肾小管主动分泌,主动转运。,同类药物间存在竞争性抑制现象。,肾小管被动重吸收。,改变肾小管液,pH,值，可加速或延缓药物排泄。,如 服用水杨酸盐治疗风湿性关节炎时，可酸化尿液（氯化铵），使非解离型水杨酸盐增加,以增加肾小管的重吸收，延长作用时间。,临床举例：,病人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？,病例：,肾小管主动分泌的常用药物,弱酸性,:,丙磺舒、青霉素、阿司匹林、呋塞米、水杨酸和噻嗪类等。,弱碱性,:,吗啡、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶等。,胆汁排泄,:,肝,-,肠循环,hepato-enteral,circulation,强心苷,考来烯胺,络合,肠排泄,吸 收,分 布,生物转化,消除,排 泄,机体对药物及代谢物的处置,跨膜转运,跨膜转运,跨膜转运,药物的体内过程,第三节 血药浓度变化的时间过程,一,.,时,-,量曲线（药,-,时曲线）,:,体内药量的变化，时间,-,血药浓度曲线，即,C-T,曲线,（,time-concentration curve,）,。,方法：一次口服给药后的,C-T,曲线。,分析药物代谢与血药浓度的关系。,时 间,血浆药物浓度,(mg/L),口 服,静脉注射,Therapeutic dosage range,onset of effect,peak concentration,C,max,MTC,MEC,Intensity,作用强度,onset of effect,drug concentration,duration of effect,效应持续时间,time,The blood drug time-concentration curve of a single dosage administered,extravenously,.,一次给药所达到的最高血药浓度，此时吸收与消除速度相等。,时,-,量曲线,：,反映血药浓度与药物效应之间的关系。,药物吸收、分布、代谢和排泄的共同作用。,1.,峰值浓度（,peak concentration,，,C,max,）,此时，药物吸收速度与消除速度达到平衡。,2.,达峰时间（,peak time,，,T,max,）,3.,消除半衰期 （,elimination half-life,，,t,1/2,),4.,曲线下面积（,area under the curve,，,AUC,）,代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸 收程度和进入体循环药物的相对量。,血药浓度下降一半所需的时间，反映药物消除速度。,从给药到,C,max,的,时间,反映药物吸收速度。,peak concentration,Therapeutic dosage range,intensity,onset of effect,duration of effect,peak concentration,C,max,MTC,MEC,intensity,onset of effect,drug concentration,duration of effect,area under the curve,，,AUC,与药物吸收的总量成正比。,time,二,.,时,-,量曲线的临床意义：,提供合理的给药剂量，,确定给药的时间间隔，,预测血药浓度。,第四节 药物消除动力学及特点,药物分布瞬时平衡，在体内的变化服从：,dC,/,dt,= - k,e,C,n,式,C,为血药浓度，,k,e,为消除速率常数，,t,为时间。,在常用剂量范围内，药物在体内的变化过程服从或近似服从浓差扩散原理。,按照消除速率与血药浓度的关系，药物消除动力学可分为：,一级消除动力学,（,fiest,order kinetics,）,当,式中,n =1,时,，,零级消除动力学,（,zero-order kinetics,）,当,式中,n = 0,时，,dC,/,dt,= -,k,e,C,n,式,一,.,一级消除动力学（恒比消除）,当,n = 1,时，,dC/dt,= -k,e,C,1,= -k,e,C,转为对数式：,lg,C,t,=,- k,e,t,2.303,+,lg,C,o,C,0,为初始血药浓度，,C,t,为,t,时的血药浓度。,k,e,为消除速率常数。,一级动力学时,-,量曲线,根据斜率,= - k,e,/2.303,，,求出,K,e,值。,lg,C,t,=,- k,e,2.303,t +,lg,C,o,当,C,t,= 1/2C,0,时，,t,1/2,=,（,K,e,决定,t,1/2,）,说明：按一级动力学消除药物的,t,1/2,与,C,无关，,t,1/2,是恒定值。,lg,C,t,=,- k,e,t,2.303,+,lg,C,o,0.693,k,e,等量等间隔多次给药血中积累药物,t,1/2,数,一次给药 多次给药血中,剩余量 总药量,1,50%A,0,50%A,0,2 25%A,0,75%A,0,3 12.5%A,0,87.5%A,0,4 6.25%A,0,93.8%A,0,5 3.13%A,0,96.9%A,0,6 1.56%A,0,98.4%A,0,7 0.78%A,0,99.2%A,0,使血药浓度稳定在有效浓度，必须每隔,1,个,t,1/2,给一次药，经过,5,个,t,1/2,连续给药，药物消除与给药速度相等，达到：,稳态浓度,（,steady state plasma concentration, Css),。,给药方法：,特点：,1.,治疗剂量的药物大多以一级动力学消除。,2.,半衰期,（,t,1/2,）,为,恒定值，即,t,1/2,= 0.693/k,e,，,t,1/2,与血药浓度的高低无关。,3.,恒比消除：体内药物按恒定的百分比消除，消除速率与血药浓度成正比。,即 血药浓度高，消除率大，血药浓度低，消除速率按比例下降。,消除,5,单位,/h,2.5,单位,/h,1.25,单位,/h,消除,2.5,单位,/h,2.5,单位,/h,2.5,单位,/h,二,.,零级消除动力学（恒速消除,/,恒量消除）,当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，属于零级消除。,当,式中,n = 0,时，,dC/dt,= -,k,o,C,0,= -,k,o,k,o,为零级消除常数,dC,/,dt,= -,k,e,C,n,零级消除动力学,当,C,t,/C,0,= ,时，即体内血药浓度下降一半时，所需时间,t,为药物消除半衰期（,t,1/2,）。,说明：,按零级动力学消除的药物,t,1/2,随,C,0,下降而缩短，不是固定数值。,t,1/2,= 0.5,C,0,k,o,特点：,1.,恒速,恒量消除：血药浓度按恒定的速度消除，单位时间内消除的药量相等。,2. t,1/2,不恒定，随血药浓度下降而缩短，当血药浓度低于机体最大消除能力时，则转为一级动力学消除。,3.,是体内药物过多时，以最大能力将体内药物消除的方式。,消除,5,单位,/h,2.5,单位,/h,1.25,单位,/h,消除,2.5,单位,/h,2.5,单位,/h,2.5,单位,/h,病例一：,某药的时浓关系是,时间（,h,）,0,1,2,3,4,5,6,血药（,ng,/ml,）,10,7.07,5,3.5,2.5,1.76,1.25,该药的,消除规律？,一级动力学消除,单位时间内血药浓度以初始浓度恒定的比例下降，消除比为,0.293,，,t,1/2,= 2h,剂量（,mg,）,A,药半衰期（,h,）,B,药半衰期（,h,）,40,60,80,10,15,20,3.47,3.47,3.47,病例二：,A,、,B,两药给患者静脉注射后，剂量与半衰期的关系为,说明,A,药、,B,药的消除方式,A,药为零级动力学消除,B,药为一级动力学消除,第五节 药动学指标（参数）,半衰期（,t,1/2,）,生物利用度（,F,）,表观分布容积（,Vd,）,血浆清除率（,CL,）,稳态血药浓度（,Css,）,负荷剂量 （,D,l,）,一,.,消除半衰期,（,haif,life time, t,1/2,）,血浆药物浓度下降一半的时间。,反映体内药物消除速度（转化、排泄）。,意义：,1.,药物分类：短效、中效、长效。,2.,确定给药间隔时间。,3.,预测达到,Css,的时间。,4.,预测药物消除时间。如青霉素,t,1/2,30min.,二,.,生物利用度,（,biovailability,）,药物经首关消除后进入血液循环的相对量，用,F,表示：,分为：,绝对生物利用度（,absolute bioavailability,）,相对生物利用度（,relative bioavailability,）,通常以,AUC,计算,F,。,D,为服药剂量,A,为进入体循环的药量,F =,A,D,100%,以静脉注射药物的,F,为,100%,，则,绝对生物利用度,：,F =,口服等量药物后,AUC,一次定量,IV,药物后,AUC,100%,用于比较药物在相同剂量下，口服吸收速度和数量的差异，反映首过消除对药效产生的影响。,相对生物利用度：,以已知制剂为标准，与受试药物比较。,F =,受试药物等量口服后,AUC,已知标准药物的,AUC,100%,在同一给药途径下，比较药物,不同剂型、不同厂家生产的同一药物吸收率及对药效的影响。,最小中毒浓度,最低有效浓度,时间,血药浓度,同一种药物相同剂量不同厂家的制剂比较,生物利用度的临床意义：,比较不同厂家生产的同一药物的等效性。,观察食物对药物吸收的影响。,观察年龄、疾病对药物吸收的影响。,评价药物的“首过效应”。,三,.,表观分布容积,（,apparent volume of distribution, V,d,）,药物分布平衡后，体内总药量（,A,）,与血药浓度（,C,0,）,的比值：,V,d,A (mg),C,0,(mg/L）,单位：,L,或,L/kg,=,F,D,（剂量）,C,临床意义：,1.,反映药物分布的广泛程度。,2.,V,d,大，药物分布广泛，血药浓度低，排泄慢。,V,d,小，血浆浓度高，,药物集中在血浆中或血流丰富的心、肝、肾等重要脏器，,排泄快。,如 ：,V,d,= 5L,， 基本分布于血浆。,V,d,= 10-20L,，分布于细胞外液。,V,d,= 40L,， 分布于全身体液。,四,.,清除率,（,clearance, CL,）,：,单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。,CL =,K,e, V,d,（,ml/min,或,L/h,）,反映肝、肾对药物代谢消除能力的总和。,第六节 多次用药和给药方案设计,按一级动力学，,连续恒速给药，,经过个,t,1/2,血药浓度可达稳态浓度（,ss,）,稳态浓度（目标浓度）,（,steady state plasma concentration,，,ss,）,使血药浓度在一个有效浓度范围内稳定波动。,Dm/,K,e, V,d,C,ss,=,Dm,为维持剂量,为给药时间间隔,说明 ：, 的大小取决于药物的,t,1/2,，,给药速度（,Dm/,）,决定,C,ss,的高低。,口服给药：,C,ss,的临床意义：,调整给药剂量的依据,确定负荷剂量的依据,制定理想给药方案的依据,给药方案要求：,C,ss,-max,略小于,MTC,，,C,ss,-min,略大于,MEC,。,n个t,1/2,血浆药物浓度,血管外给药,给药间隔越短（,值小），血药浓度波动越小。,给药剂量越大，血药浓度越高。,静脉注射,血管外,每,2,个,t,1/2,给,1/2D,m,D,m,为维持,剂量,最高稳态浓度（,C,ssmax,）,最低稳态浓度（,C,ss-min,）,无效,血管内给药与稳态浓度,2D/t,1/2,维持剂量（,maintenance dose, D,m,）,D,m,= （MTC - MEC）V,d,负荷剂量（,loading dose, D,1,）,病情危重，需要立即达到有效血药浓度，,开始给药时，采用负荷剂量：,Css,（期望）, CL,或,Dm=,F,1.,每隔一个,t,1/2,给药一次，采用首剂加倍，可使血药浓度迅速达,C,ss,。,（,安全有效的方法）,方法：,2.,计算,D,l,=,靶浓度,V,ss,F,Vss,：稳态浓度时的分布容积,个体给药,(,The individual administration),个体差异、特异质反应等。,如：,普萘洛尔：阻断,-R,，降压。,中国人作用强，白种人弱，,中国人的个体差异最大,10,倍。,给药时间（时间药理学）,胰岛素餐前给药，,强心苷类夜间敏感性比白昼高数倍。,硝酸甘油，早晨作用强，下午弱。,(,chronopharmacology,),药动学参数：,生物利用度（,F,）,半衰期（,t,1/2,）,表观分布容积（,V,d,）,血浆清除率（,CL,）,稳态血药浓度（,C,ss,）,负荷剂量（,D,l,）,思考题,设某药按一室模型、一级动力学消除,(MTC=16mg/L, MEC=8mg/L).,单次静注,100mg,后,4,及,16,小时的血药浓度为,10,及,1.25mg/L,。,试用,简便方法,求出按每,t,1/2,定量给药的维持量（,Dm,）。,浓度,(,ug,/ml),0.25g,0.5g,1.0g,口服阿司匹林,0.25,、,0.5,、,1.0g,后的药,-,时曲线,复习思考,主动转运与被动转运的定义及不同点？,影响药物吸收分布的因素？,肝药酶的主要特点？,T,1/2,定义？,一级动力学消除与零级动力学消除的区别？,生物利用度及,Vd,的定义及意义？,药理学教研室,第七节 房室模型,(compartment model),根据药代动力学将机体看作由若干相通的房室构成的一个系统，按数学方法描述药物在体内的分布与消除。,一室模型（,one-compartment model,）,二室模型（,two-compartment model,）,药物,吸收,一室模型,消除,分布迅速,达到平衡,二室模型,中央室,药物,吸收,消除,外周室,什么情况出现零级速率？,静脉滴注给药,血管外给药剂量较大,前药在体内转换成活性药,药物的血浆蛋白结合,药物代谢酶活性饱和时,对零级动力学的药物，体内药量已经超过机体最大消除能力，如果按一级动力学消除方式多次给药，容易造成蓄积中毒。,说明,:,1.,一室模型,（,one-compartment model,）,当药物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将机体看成单一房室。,认为血药浓度的变化能定量反映组织内药物浓度的变化，即血药浓度的衰减能够反映药物的消除。,属于一室模型的药物，当单次静脉注射时，用血药浓度的对数值与时间作图得到一条直线，,C,t,= C,o, e, ke t,分布迅速平衡时，时,-,量曲线的数学式为：,说明此时的时,-,量曲线呈单指数衰减。,分布平,衡时间,可,计算一室模型药物的,V,d,，,K,e,，,t,1/2,，,CL,等参数。,但 多数药物在体内分布速率不相同，可选用二室模型。,2.,二室模型,（,two-compartment model,）,由于药物在体内不同器官的转运和分布速率不同，中央室（心、肝、肾与血药）分布快（,V,d,小）迅速达到平衡，外周室（肌肉、皮肤、脂肪）分布缓慢（,V,d,大）。,此时时,-,量曲线分为：分布相（, 相）、消除相（ 相）。,时,-,量曲线公式为：,C = A e,-, t,+ B e,- t, 为分布相速率常数， 为消除相速率常数。,（,）,A,（,）,B,分布曲线,病例三：,某,患者口服催眠药,200mg,，,该药标明,F,为,50%,，,V,d,为,10L,，,t,1/2,为,1h,，,当测得血药浓度为,1.25mg / L,时，该患者已睡了多长时间？（不考虑吸收速度）,已知,D= 200mg,，,F= 0.5,，,V,d,= 10L,，,t,1/2,= 1h,，,C,t,= 1.25mg/L,。,C,o,= F D / V,d,= 0.5200/10 = 10mg/L,由于,t,1/2,= 1h,，,血药从,10,降至,1.25,经过,3,个,t,1/2,，,即 患者已睡,3h,。,谢 谢！,谢 谢！,谢 谢！,谢 谢！,谢 谢！,谢 谢！,谢 谢！,谢 谢！,