细胞衰老和死亡（cell aging and death）

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2024/9/10,1,细胞的衰老与死亡,第一节 细胞的衰老,2024/9/10,2,细胞衰老概念,Hayflick,界限,细胞衰老的体现,细胞衰老的机制,2024/9/10,3,一、细胞衰老概念,细胞衰老,（,cellular aging, cell senescence,）,(,掌握,),细胞结构和功能改变积累到一定程度的后果，是细胞在正常条件下发生的功能减退、趋向死亡的现象。,衰老,（,aging,）,:,生物体生长发育达到成熟后随着年龄的增长在形态、结构和生理功能方面出现的一系列慢性、进行性、退化性的变化。,2024/9/10,4,二、,Hayflick,界限（了解）,Carrel &,Ebeling,关于细胞不死性观点。,Hayflick,limitation:1961,年，体外培养细胞的增殖能力和寿命不是无限的，而是有一定限度的。,2024/9/10,5,支持的实验依据,体外培养的胎儿肺二倍体成纤维细胞,;,不同物种的细胞在体外培养条件下传代规律,;,2024/9/10,6,支持的实验依据,早老症（,Werner,综合症）及,Hayflick,-Guilford,症,2024/9/10,7,2024/9/10,8,John,Tacket, a child with,progeria, at a press conference in 2003.,Tacket, who at age 15 was the oldest person with the condition, died the following year. He often said he wanted people to know that,progeria,patients were like any other children.,Were just like any other kids, if were four; we act like it, and so on with the age. Say hi to the next person you see with,Progeria,or to any kid who looks different.,2024/9/10,9,謝賞恩、周中軍及金冬雁研究结果于,2005,年,6,月,27,日在国际权威科学期刊,自然医学,上发表。,2024/9/10,10,三、细胞衰老的体现,（掌握）,形态结构的改变,水分含量少，原生质变性,细胞内色素蓄积,细胞器的改变,膜系统的改变,细胞衰老的功能改变,染色质转录活性下降,蛋白质合成下降，酶活性改变,2024/9/10,11,四、细胞衰老的机制,错误成灾学说,自由基学说,端粒学说,遗传程序说,2024/9/10,12,错误成灾学说,Orgel,在,1963,年提出：由于有机体内外环境损伤因素的影响，造成遗传信息传递过程错误，又由于衰老细胞修复功能降低，使得错误进一步积累，并迅速扩大成灾，导致细胞衰老。,2024/9/10,13,自由基学说,1954,年,Harman,提出,衰老是由于自由基对细胞成分的有害攻击造成的。,2024/9/10,14,衰老是由于自由基对细胞的伤害所致,与碱基发生加成反应；,与不饱和脂肪酸双链反应，引起脂质过氧化，并产生新的自由基；,攻击多肽链上的脯氨酸残基；,攻击细胞骨架蛋白。,2024/9/10,15,自由基的防护位点在细胞内的分布,防护类型 定位,过氧化物酶和,Mn,-SOD,线粒体膜间腔,膜结合的维生素,E,线粒体内膜,Cu-Zn SOD,线粒体内膜、膜间腔和胞质,谷胱甘肽氧化酶和过氧化氢酶 细胞质,各种抗氧化分子（维生素,C,等） 血浆、血清和胞质,过氧化物酶和,Mn,-SOD,线粒体膜间腔,膜结合的维生素,E,线粒体内膜,Cu-Zn SOD,线粒体内膜、膜间腔和胞质,谷胱甘肽氧化酶和过氧化氢酶 细胞质,各种抗氧化分子（维生素,C,等） 血浆、血清和胞质,2024/9/10,16,2024/9/10,17,端粒学说,随着细胞分裂次数的增加，端粒不断缩短，当端粒缩短到一定程度达到临界长度，细胞就停止增殖进而衰老死亡。,2024/9/10,18,遗传程序说,衰老是遗传上的程序性过程，细胞内存在一系列特定基因，它们按照内在的预定程序控制着细胞的生长发育、衰老和死亡。,衰老基因,抗衰老基因,2024/9/10,19,Yoda (,2004,度过,4,岁生日,),与其伴侣,Leia,公主,2024/9/10,20,细胞衰老的特征,（掌握）,普遍性,内生性,渐进性,积累性,危害性,2024/9/10,21,研究衰老的意义,细胞总体的衰老反映出机体的衰老，机体的衰老是以总体细胞的衰老为基础；,细胞是生物体的基本组成单位，机体的衰老是细胞衰老的结果，研究细胞的衰老必然为研究机体的衰老提供依据，为预防老年病的发病和有效治疗老年病提供理论依据。,2024/9/10,22,第二节 细胞凋亡,概念,细胞凋亡的形态学及生化特征,细胞凋亡的检测方法,细胞凋亡的分子机制,细胞凋亡与医学,2024/9/10,23,一、概念,（掌握）,坏死（,necrosis,）,:,由于外界因素，如局部缺血、高热、物理化学和生物因素等作用造成的细胞急速死亡。,细胞凋亡（,apoptosis,）,:,细胞在一定生理或病理条件下遵循自身程序结束生命的过程。也称为程序性细胞死亡（,programmed cell death,）。,2024/9/10,24,二、细胞凋亡的过程及特征,凋亡的起始,凋亡小体的形成,凋亡小体被临近细胞或吞噬细胞识别、吞噬并消化,细胞凋亡的主要变化、作用及意义,（掌握）,2024/9/10,25,（,1,）凋亡的起始：,细胞表面的特化结构消失，胞间接触消失，但膜、线粒体完整，核糖体脱落，内质网腔膨胀并逐渐与质膜融合，染色质固缩，新月状沿核膜分布；,（,2,）凋亡小体形成：,核染色质断裂为大小不等（,200bp,倍数）的片断，与胞内细胞器一起聚集，被反折的细胞膜包围，以后逐渐分割，形成单个凋亡小体；,（,3,）：凋亡小体逐渐被临近细胞或吞噬细胞识别、吞噬并消化；,早期形态学上的变化为单个特定细胞的死亡，一般不伴有邻近组织的破坏，没有炎性渗出物。,2024/9/10,26,作用及意义：,清除机体内不断衰老、磨损、畸变、过剩等无用、衰老的细胞，减轻机体的负担，消除它们对机体造成威胁。因而细胞凋亡是调节生物体正常发育和生命活动的一种不可缺少的机制。,2024/9/10,27,正常与凋亡的胸腺细胞,T-,细胞,凋亡小体,凋亡细胞的扫描电镜照片,2024/9/10,28,凋亡小体,凋亡小体,2024/9/10,29,2024/9/10,30,细胞凋亡,细胞坏死,形态特征,细胞变圆，与邻周细胞脱离，失去微绒毛，胞浆浓缩，内质网扩张呈泡状并与膜融合，不导致溶酶体及细胞膜破裂，无内涵物外泄，细胞体积缩小，核染色质密度增高呈半月形，凝聚在核膜周边，断裂成许多固缩核碎片，核仁裂解，细胞骨架崩解，质膜出芽，形成凋亡小体，,膜完整性快速丧失，细胞肿胀溶解内容物外泄，染色质絮状，无凋亡小体，有炎症反应,生化特征,受大分子合成和激活过程的严格调控，需要能量及大分子合成，核内,DNA,被核酸内切酶降解为,180,200bp,的,DNA ladder,不需能量，不要核酸和蛋白质合成，,DNA,被随机降解,结局,单个细胞死亡，巨噬细胞或邻近细胞识别吞噬，不引起炎症反应和次级损伤,细胞群体死亡，巨噬细胞吞噬，明显的炎症反应,2024/9/10,31,四、细胞凋亡的检测方法,形态学指标：染料染色、电镜观察,生化指标：琼脂糖凝胶电泳、原位末端标记等,2024/9/10,32,2024/9/10,33,五、细胞凋亡的机制,Caspase,家族,Bcl2,家族,P53,与细胞凋亡,2024/9/10,34,Caspase,家族,Caspase,是存在于胞质溶胶中的一组结构上相关的,天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶,（,cycteine,-containing,aspartate,-specific protease,），它们的共同特点是,特异地断开天冬氨酸残基后的肽键,。,Caspase,高度特异选择性地切割某些蛋白质，而且通常在结构域间的位点上。,2024/9/10,35,2024/9/10,37,2002,年诺贝尔生理或医学奖,2024/9/10,38,2024/9/10,39,Caspase,作用的靶蛋白,蛋白激酶：,PKB,PKC,，粘着斑激酶（,FAK,）,核纤层蛋白；,细胞结构蛋白：中间纤维，肌动蛋白，凝胶蛋白等；,与,DNA,修复相关的酶；,内源性内切核酸酶（,DNase,）抑制蛋白。,2024/9/10,40,2024/9/10,41,2024/9/10,42,Bcl2,家族,Bcl2,(B cell lymphoma/leukemia-2),是一种原癌基因，,首先发现于人类,细胞淋巴瘤而得名，,是,ced9,在哺乳类中的同源物。,BCL2,蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域，可与线粒体及内质网膜结合；,2024/9/10,43,2024/9/10,44,P53,与细胞凋亡,P53,是肿瘤抑制基因，其产物主要在核内；在人类的肿瘤中，,50,以上是由此基因的缺失造成的。,P53,是间接起作用的，其通过调节,Bcl2,和,Bax,基因的表达来影响细胞凋亡的。,P53,蛋白能特异的抑制,Bcl2,的表达，但对,Bax,的表达却有促进作用。,P53,蛋白是,Bax,基因的直接转录活化因子。,2024/9/10,45,2024/9/10,46,二、细胞凋亡的生物学意义,细胞凋亡与正常生理变化,细胞凋亡与疾病,细胞凋亡与药物研发,2024/9/10,47,2024/9/10,48,复习题,名词：,细胞衰老、细胞凋亡、坏死,问答题：,细胞衰老时主要有哪些方面的具体体现？,细胞凋亡的过程是怎样的？,复习题,细胞、细胞生物学（,cell biology,）、生物膜（,biological membrane,）、胞内膜、单位膜（,unit membrane,）、细胞膜（,cell membrane,）,细胞表面（,cell surface,）、外在蛋白（,extrinsic protein,）和内在蛋白（,intrinsic protein,）,被动运输（,passive transport,）、单纯扩散（,simple diffusion,）、通道扩散（,channel diffusion,）、膜转运蛋白（,membrane transport protein,）、载体蛋白（,carrier protein),、通道蛋白（,channel protein,）、载体扩散（易化扩散）、主动运输（,active transport,）、膜泡运输,(membrane-,vecicle,transport),、有被小泡（,coated vesicle,）、受体介导的内吞作用（,receptor-mediated,endocytosis,）,膜抗原（,membrane antigen,）、组织相容性抗原（,histocompatibility,antigen,）、受体病,(receptor disease),、细胞表面,(cell surface),内膜系统（,endomembrane,system,）、内质网,(endoplasmic reticulum),、糙面内质网和光面内质网、信号肽（,signal peptide,）、高尔基体（,Golgi,complex,）、初级溶酶体（,primary,lysosome,）和次级溶酶体（,secondary,lysosome,）、自噬溶酶体、异噬性溶酶体、残余体、异噬作用、自噬作用、分泌自噬、自溶作用、过氧化物酶体（,peroxisome,）、膜流（,membrane flow,）,呼吸链（,respiratory chain,）、,ATP,酶复合体、细胞氧化作用、氧化磷酸化、线粒体病,细胞骨架（,cytoskeleton,） 、微管（,microtubule,）、微丝,(microfilament),、中等纤维（,intermediate filament,）、微管组织中心,问答题,细胞生物学经历了哪些发展阶段？,试说明细胞生物学在医学教育中的地位。,试述原核细胞的结构特点。,试述真核细胞的结构特点。,原核细胞与真核细胞有何异同？,概述细胞膜的化学组成与特性。,流动镶嵌模型的内容和特点是什么？,简述被动运输的方式和特点。,简述细胞膜的特性。,举例说明细胞的主动运输。（主动运输有哪些方式？请举例说明。）,简述膜泡运输的方式和特点。,以胆固醇的摄取为例说明受体介导内吞作用的过程和特点。,内膜系统包括哪些细胞器？各细胞器的结构特点如何？,试用信号假说解释核糖体附着及蛋白质合成后的跨内质网膜移位机制。,试述内质网的结构特点及功能。,试述高尔基体的结构特点及功能。,溶酶体是如何形成的？在细胞中有何作用？,请以分泌蛋白为例说明内膜系统中的物质流动和变化过程。,为什么说线粒体是一个半自主性的细胞器？,用化学渗透假说解释电子传递与,ATP,的合成是如何偶联的？,什么是细胞骨架,?,它包括哪些组成成分,?,微管、微丝、中等纤维的基本结构。,什么是微管组织中心,(MTOC)?,它起什么作用,?,微管、微丝、中等纤维的功能。,中等纤维是如何组装的？,