药品生产质量管理规范培训教材

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,药品生产质量管理规范,培训教材,概 论,在国际上,GMP,已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统,的科学的管理制度。实施,GMP,，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到,质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监,控为获得预期的质量，实施,GMP,可以防止生产过程中药品的污染，混药,和错药。,GMP,是药品生产的全面质量管理制度。,当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦,心经营的竞争法宝。而,GMP,是提供了保证药品质量的制药企业的基本制,度,。,9/10/2024,2,什么是,GMP,？,“,GMP”,即药品生产质量管理规范,，是一个优良的,药品生产质量管理标准，或者说,GMP,是在药品生产,过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保,证生产优良药品的一套科学的管理方法，也是各国,政府当局对药品生产企业药品生产全过程进行有效,质量控制和质量管理的技术性法规。,9/10/2024,3,药品生产质量管理规范,的编制依据,药品生产质量管理规范,是根据,中华人民共和国药品管理法,（简,称,药品管理法,）的规定而制定。,药品管理法,于,1984,年由第六届全国人民代表大会常务委员会通,过后颁布。卫生部根据,药品管理法,制定了,药品生产质量管理规,范,，于,1988,年,3,月发布施行。,1992,年,12,月卫生部又发布了修订后的,药品生产质量管理规范,（,1992,年修订）。,1998,年国务院机构改革后成立了国家药品监督管理局，并决定由国,家药品监督管理局主管全国药品监督管理工作。,国家药品监督管理局组织修订了,药品生产质量管理规范,，并发布,药品生产质量管理规范,（,1998,年修订）（简称,GMP,），于,1999,年,8,月,1,日起在全国施行。,9/10/2024,4,实施,GMP,的意义,1.,保证药品质量安全有效，消灭生产中的产品质量隐患,（产品混淆及交叉污染,),。,2.,药品国际贸易的质量证明,第,45,次世界卫生大会规定：,出口国 药品必须按照,GMP,的要求进行定期监督检查及具有复,核,GMP,要求的证明,。,3.,通过推行,GMP,认证国内的医药企业将在很大程度上提高,企业科学管理水平，实现管理的标准化和规范化，从而达到,与国际接轨的目的。,9/10/2024,5,实施,GMP,的意义,4.,药品,GMP,认证是国家对药品生产企业进行监督检,查的一种手段，通过药品生产企业的,GMP,认证与企,业定期换发,药品生产企业许可证,相结合，国家,对药品生产企业的监督管理得到加强，药品质量得,到保证，人民用药安全得到保障,5.,药品生产企业的生存和发展,其成本可以通过高,效率和低消耗来弥补，制药企业要竞争要生存必须,通过,GMP,认证，否则，不可避免的被淘汰。,9/10/2024,6,GMP,的适用范围与实施对象,：,1,、,GMP,的适用范围,：,（,1,）药品制剂生产的全过程,各种药品制剂生产，从原辅材料入库到成品销售的全过,程，都应遵照,GMP,的要求实施。,（,2,）原料药生产中影响成品质量的关键工序,影响原料药成品质量的关键工序，一般是指原料药粗品的,精制干燥和包装工序。因此，这些工序是各原料药生产实施,GMP,的重点。当影响质量的因素涉及其他相关工序以及有关原,料药生产质量管理，如物料（原辅料、中间体和成品）管理、,生产记录管理等涉及生产全过程时，也应按,GMP,有关要求,实施。,9/10/2024,7,GMP,的适用范围,2. GMP,的实施对象,正因为,GMP,是药品生产和质量管理的基本准则，影响,药品生产和质量的因素又来自各个方面，因此，除药品生,产企业是,GMP,的当然实施对象外，凡与药品生产和质量管,理密切相关的主要环节，如,厂房设计、施工安装、设备制,造、物料供应、储存、销售、监督管理,等，也应以,GMP,为,基本准则进行生产和工作，这些单位和部门同样也是,GMP,的实施对象。要求他们实施的是其与,GMP,相关的内容。,9/10/2024,8,GMP,的中心指导思想,任何药品质量形成是,设计,和,生产,出来的，而不是,检验,出来的。因此必须强调,预防,为主，在生产过程中,建立质量保证体系，实行全面质量保证,，确保药品质量。,9/10/2024,9,GMP,三大目标要素,实施,GMP,的目标要素在于：,将人为的差错控制在最低的限度,防止对药品的污染,保证高质量产品的质量管理体系。,9/10/2024,10,实施,GMP,的目标三大要素,1,、将人为的差错控制在最低的限度,（,1,）在管理方面,例如，质量管理部门从生产管理部门独立出来，建立相互督促检查制,度；指定各部门责任者；制定规范的实施细则和作业程序；各生产工序,严格复核，如称量、材料贮存领用等；在各生产工序，对用于生产的运,送容器、主要机械，要标明正在生产的药品名称、规格、批号等状态标,志；整理和保管好记录（一般按产品有效期终止后,1,年，未规定有效期的,药品应保存,3,年）；人员的配备、教育和管理。,（,2,）在装备方面,例如，各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍；不同品种操作必,须有一定的间距，严格分开。,9/10/2024,11,实施,GMP,的目标三大要素,2,、防止对药品的污染和降低质量,（,1,）在管理方面,例如，操作室清扫和设备清洗的标准及实施；对生产人员进行严格的,卫生教育；操作人员定期进行身体检查，以防止生产人员带有病菌病毒,而污染药品；限制非生产人员进入工作间等。,（,2,）在装备方面,例如，防止粉尘对药品的污染，要有相应的机械设备（空调净化系统,等）；操作室专用化；对直接接触药品的机械设备、工具、容器，选用,对药物不发生变化的材质制造，如使用,316L,型不锈钢材等，注意防止机,械润滑油对药品的污染；操作室的结构及天花板、地面、墙壁等清扫容,易；对无菌操作区要进行微粒检查和浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌,等。,9/10/2024,12,实施,GMP,的目标三大要素,3,、保证高质量产品的质量管理体系,（,1,）在管理方面,例如，质量管理部门独立行使质量管理职责；机械设备、工具、量具,定期维修校正；检查生产工序各阶段的质量，包括工程检查；有计划的,合理的质量控制，包括质量管理实施计划、试验方案、技术改造、质量,攻关要适应生产计划要求；追踪药品批号，并作好记录；在适当条件下,保存出厂后的产品质量检查留下的样品；收集消费者对药品投诉的情报,信息，随时完善生产管理和质量管理等。,（,2,）在装备方面,例如，操作室和机械设备的合理配备，采用先进的设备及合理的工艺,布局；为保证质量管理的实施，配备必要的实验、检验设备和工具等。,9/10/2024,13,GMP,的基本原则,GMP,的基本点是：,要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。,9/10/2024,14,GMP,的基本点,交叉污染,：,是指通过人流、工器件传送、物料传送、空气流动等途径，将不同品种药品的成分互相干扰、污染。,污染,：,是因人、工器件、物料、空气等不恰当的流向，使洁净级别低的区的污染物传入洁净级别高的生产区造成污染。,混杂,：,是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤。,9/10/2024,15,GMP,的基本原则,(1),药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的,技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；,(2),操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；,(3),应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；,(4),应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排,来替代批生产指令；,(5),所有生产加工应按批准的工艺规程进行，不能根据经验进行系,统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；,(6),确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；,9/10/2024,16,(7),符合规定要求的物料、包装容器和标签；,(8),合适的贮存和运输设备；,(9),全生产过程严密的有效的控制和管理；,(10),应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；,(11),合格的质量检验人员、设备和实验室；,(12),生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有,生产步骤是安确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量,和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；,GMP,的基本原则,9/10/2024,17,(14),对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；,(15),建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；,(16),了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处,理措施和防止再发生的预防措施。,(17),对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，,通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。,GMP,的基本原则,9/10/2024,18,药品生产质量管理规范,(GMP),内容,有章可循,照章办事,有案可查,利于追踪,GMP,的内容,1.,总则,8.,文件管理,2.,机构与人员,9.,生产管理,3.,厂房与设施设备,10.,质量管理,4.,设备,11.,产品销售与回收,5.,物料,12.,投诉与不良反应报告,6.,卫生,13.,自检,7.,验证,14.,附则,9/10/2024,20,GMP,的内容,1,）,总则：,指出制定本规范的依据及本规范的适用范围；,2,）,机构与人员：,明确药品生产企业应建立的机构及其职责，对企业有关人员的资质要求；,3,）,厂房于设计：,厂区、厂房、洁净室（区）和设施等硬件的基本要求；,4,）,设备：,对设备的设计、选型、安装、使用和管理等作出规范化要求；,5,）,物料：,对生产药品所用的物料的购入、储存、发放、使用和管理作了明确的硬性规定；,9/10/2024,21,GMP,的内容,6,）,卫生：,关系药品生产质量的环境卫生、工艺卫生和个人卫生的要求；,7,）,验证：,明确药品生产验证的对象、范围及验证的内容；,8,）,文件：,药品生产和质量管理的规章制度、文件和记录的管理规定；,9,）,生产管理,：对药品生产全过程的控制要求；,9/10/2024,22,GMP,的内容,10,）,质量管理,：对药品生产企业质量管理部门的工作内容、人员资质、硬件及职责的规定；,11,）,产品销售与收回,：对产品销售和药品退货、收回的程序、记录及其处理的相关管理规定；,12,）,投诉与不良反应报告,：用户的质量投诉与不良反应报告的规定；,13,）,自检,：药品生产企业自检的标准；,14,）,附则,：对本规定的用语、附录、解释、实施日期作出说明。,9/10/2024,23,第三章 厂房与设施,药品生产质量管理规范,（,1998,年修订）中第三章厂房与设施共,23,条。,2006,年,10,月修订的讨论稿为,35,条,药品,GMP,认证检查评定标准（试行）中厂房与设施共,69,条。带,“*”,29,条。,2006,年,9,月试行稿共,71,条，带“*”,39,条。,9/10/2024,24,本章实施要点,1.,原则,6.,工艺布局,2.,厂址选择与总体布局,7.,设施,3.,厂房设计、建造,8.,人员、物品净化,4.,总平面布置,9.,室内装修,5.,各区域环境参数,10.,空气净化调节设施,9/10/2024,25,一,.,原 则,1.,医药制剂、,原料药的精制、干燥、包装工序,，直接接触非无菌药,品的药用包装材料、无菌医疗器械等生产均需要,洁净厂房,。,2.,医药工业洁净厂房设计应做到确保质量、安全实用和环境保护的,要求。,3.,厂房的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。,为避免交叉污染、积灰以及对产品质量的不良影响，厂房的设计和布局,应能最大限度降低发生差错的风险，便于清洁、操作和维护。,9/10/2024,26,二,.,厂址选择与总体布局,(,一,).,医药工业洁净厂址选择,1.,应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域。,2.,应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓贮、堆场等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。,3.,洁净厂房最大频率风向上风侧有烟囱时，洁净厂房与烟囱之间的水平距离不宜小于烟囱高度的,12,倍。,4.,医药工业洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于,50m,。,9/10/2024,27,二,.,厂址选择与总体布局,(,二,).,厂区总体布局,1.,厂区总体布局应符合有利于环境净化，避免交,叉污染等要求。,2.,厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局，,不得互相妨碍。,9/10/2024,28,二,.,厂址选择与总体布局,3.,生产厂房的布局,（,1,）应布局在厂区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的地方。（,2,）三废处理、锅炉房等有严重污染的区域应设置在厂区的最大频率的下风侧。（,3,）兼有原料药和制剂的药厂，原料药生产区应设置于制剂生产区的下风侧。,9/10/2024,29,二,.,厂址选择与总体布局,（,4,）需要与其它建筑分开的建筑。,生产青霉素类高致敏性药品必须使用独立厂房。 生产,-,内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域应严格分开。 卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开。 含不同核素的放射性药品生产区必须严格分开。 中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。避孕药品生产厂房应与其他药品生产厂房分开。用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。聚合酶链反应试剂（,PCR,）的生产和检定必须在各自独立的建筑物内进行。,9/10/2024,30,二,.,厂址选择与总体布局,4.,仓储的布局,（,1,）危险品仓库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。可设计成半地下式，所用排风设施需具有防爆设计。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。（,2,）中药材的库房应分别设置原料库与净料库。毒性药料、贵细药材应分别设置专库或专柜。（,3,）仓储区应有与生产规模相适应的面积和空间。可设取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致，也可设置能达到生产要求净化级别的取样车。,9/10/2024,31,二,.,厂址选择与总体布局,5,、质量管理部门的布局,（,1,）质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与生产区分开，无菌检验、微生物限度检验、阳性菌检验应分室进行。（,2,）动物房的设置应符合国家医药管理局,实验动物管理办法,的有关规定，并有专用的排污和空调设施，并与其它区域严格分开。 （,3,）原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。,9/10/2024,32,二,.,厂址选择与总体布局,6,、厂区主要道路应贯彻人流与货流分流的原则。洁净厂,房周围道路面层应选用整体性好，产尘量少的材料。,7,、洁净厂房四周宜设置一个环形消防车道，也可沿厂房的,两个长边设置消防车道。,8,、 医药工业洁净厂房周围应绿化。可辅植草皮或种植对,大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的树木，但不宜种花。尽,量减少厂区内露土面积。,9,、医药工业洁净厂房周围不宜设置排水明沟。,9/10/2024,33,三,.,厂房的设计、建造,1.,应根据厂房及生产保护措施综合考虑选址，厂房所处的环,境应能最大限度降低物料或产品遭受污染的风险。,2.,药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面,及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助,区的总体布局应合理，不得互相妨碍。,3.,应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响产品的质,量。应按照详细的书面规程对厂房进行清洁或必要的消毒。,9/10/2024,34,三,.,厂房的设计、建造,4.,厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存,的药品的质量以及相关设备的性能不直接或间接地受其影响。,5.,厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物,进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟,熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或产品造成污染。,6.,应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮,存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。,7.,应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工,图纸,.,9/10/2024,35,四,.,总平面布置,总平面布置原则,按厂区各建筑物的使用功能及对洁净等级的要求，厂区划分为行政区、洁净区、一般区和污染区，设计中各个功能区尽可能相对集中，布置中合理安排人物流走向，确保洁净区建筑不受污染，不得互相妨碍,厂区四周道路宽敞，路面好，发尘量小，厂房四周绿化好，不露土,;,洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开,顺畅；,洁净厂房之间，由于产品的各自特点，他们的相对位置也应予以合理安排。,功能上与洁净建筑联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接，以减少人物流动时，经由室外带入尘粒,。,9/10/2024,36,五,.,各区域环境参数,1,、,洁净厂房应以微粒和微生物为主要控制对象，同时还应对其环境的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、照度、噪音等参数作出规定。,2,、环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气体。,9/10/2024,37,洁净室（区）空气洁净级别表,洁净度,级 别,尘粒最大允许数,/,立方米,微生物最大允许数,0.5m,5m,浮游菌,/,立方米,沉降菌,/,皿,100,级,3,500,0,5,1,10,000,级,350,000,2,000,100,3,100,000,级,3,500,000,20,000,500,10,300,000,级,10,500,000,60,000,1,000,15,9/10/2024,38,洁净室（区）的管理需符合下列要求：,（,1,）洁净室（区）内人员数量应严格控制。,其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基,础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外,来人员应进行指导和监督。,（,2,）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流,走向合理。,（,3,）,100,级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当,不可避免时，手部应及时消毒。,（,4,）,10,000,级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区别。,（,5,）,100,000,级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、,整理，必要时应按要求灭菌。,9/10/2024,39,洁净室（区）的管理需符合下列要求,：,（,6,）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗,粒性物质脱落。,（,7,）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生,工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应,限定使用区域。,（,8,）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数,或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下地洁净状况。,（,9,）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措,施避免污染和交叉污染。,（,10,）空气净化系统应按规定清洁、维修、修养并作记录。,9/10/2024,40,无菌药品,洁净室（区）的管理,无菌药品：是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。,1,、,无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求,：,（,1,）最终灭菌药品：,100,级或,10,000,级背景下的局部,100,级：大容量注射剂（,50,毫升）的灌封；,100,000,级：注射剂的稀配、滤过； 小容量注射剂的灌封； 直接接触药品的包装材料的最终处理。,100,000,级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。,9/10/2024,41,无菌药品,洁净室（区）的管理,（,2,）非最终灭菌药品：,100,级或,10,000,级背景下局部,100,级：,灌装前不需除菌滤过的药液配制； 注射剂的灌封、分装和压塞；,直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。,10,000,级：灌装前需除菌滤过的药液配制。,100,000,级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。,（,3,）其它无菌药品：,10,000,级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。,9/10/2024,42,无菌药品,洁净室（区）的管理,2,、灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产指相适应。,3,、与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。,4,、直接接触药品的包装材料不得回收使用,9/10/2024,43,工艺布局遵循“三协调”原则，,即：,人流物流协调,工艺流程协调,洁净级别协调,六,.,工艺布局,9/10/2024,44,洁净室内微粒来源分析,在众多污染源中，人是最大的污染源。,从空气中漏入 ：,7%,从原料中带入 ：,8%,从设备运转中产生 ：,25%,从生产过程中产生 ：,25%,从人员因素造成 ：,35%,9/10/2024,45,人体污染源统计,人在新陈代谢过程中会释放或分泌污染物；而人体表面、衣服也能沾染粘附、携带污染物；人在洁净室内活动也会产生微粒生物。,人体动作内容 释放微粒 释放细菌数,人体每天脱落的皮屑量,1000,万颗,打一次喷嚏 周围空气微粒增加,5,20,倍 细菌,5,6,万个,人体部位携带：手,10,2-3,个,/cm2,额,10,3-5,个,/cm2,头皮,100,万个,/cm2,人在洁净室活动：坐,10,250,万个,/,人,.,分,15,25,个,/,人,.,分,行走,500,1000,万个,/,人,.,分,700,5000,个,/,人,.,分,9/10/2024,46,六,.,工艺布局,对工艺流程布局要注意以下几点：,洁净厂房中人员和物料的出入门必须分别设置，原辅料和成品的出入,口分开。极易造成污染的物料和废弃物，必要时可设置专用出入口，洁净厂,房内的物料传递路线尽是要短；,人员和物料进入洁净厂房要有各自的净化室和设施。净化室的设置要,求与生产区的洁净级别相适应；,生产区域的布局要顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返；,9/10/2024,47,六,.,工艺布局,操作区内只允许放置与操作有关的物料，设置必要的工艺,设备。用于制造贮存的区域不得用作非区域内工作人员的通,道；,人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内，,必需设置时，电梯前应设气闸室。,原材料、中间产品存放区与生产区的距离要尽量缩短，以,减少途中污染。原材料、中间产品和成品存放区面积要与生,产规模相适宜。,10000,级洁净室（区）使用的传送设备不能穿越较低级别区,域。及传送带不得越区。（此处是一带星号的检验项目。）,9/10/2024,48,有空气洁度要求的房间按下列要求布置,：,一、空气洁净度高的房间或区域宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；,二、不同空气洁净度等级或区域宜按空气洁净度等级的高低由里及外布置；,三、空气洁净度相同的房间或区域宜相对集中；,四、不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如：,如,缓冲室,(,气闸室,),、空气吹淋室或传递窗（柜）,。,9/10/2024,49,生产辅助用室的布置要求,：,一、称量室,：宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同生产,区，要有捕、吸尘装置。,二、设备及容器具清洗、存放室,：应设置与生产区洁净级别相,同的设备及容器具清洗、存放室。地漏应加密封。并应设纯化,水供应设施。无菌制剂还需增加灭菌设备。,9/10/2024,50,生产辅助用室的布置要求,：,三、清洁工具洗涤、存放室,：为方便操作、使用，避免污染在,不同洁净区内应设置相应级别的卫生洁具室，作为储存、清洁,卫生洁具用。,四、洁净工作服的洗涤室、整衣室,：清洗、整衣场所应与生产,区洁净级别相同。三十万级的洁净服也可在一般区洗涤，但不,可与一般区工作服用同一台设备洗涤。,9/10/2024,51,七,.,设 施,1,、,厂房设计应考虑防止昆虫、动物进入车间的措施。,-,如风幕、电子猫。,2,、,生产区内的物品不应直接放在地上，应设有地架。,3,、,生产区应设置应急照明设施。,9/10/2024,52,七,.,设 施,洁净室区所需设施,1,、,洁净室区与非洁净室区之间、不同空气洁净度级别的洁,净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的缓冲,设施。,2,、,空气净化度级别不同的相邻房间之间应设指示压差的装,置。,3,、,100,级洁净室（区）内不得设置地漏，,10000,级、,100000,级洁净室（区）内，也应少设地漏；必须设置时，要求地漏材,质不易腐蚀，内表面光洁，易清洗，有密封盖，开启方便，能,防止废水、废气倒灌，必要时还应根据生产工艺要求可消毒。,9/10/2024,53,七,.,设 施,4,、,称量室或备料室空气应有捕尘设施。,5,、,非无菌药品产尘量大的洁净室区应有直排设施。,6,、,不便移动的设备要有在线清洗的设施，需要灭菌的,设备还应有在线灭菌的设施。,与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体,应有净化处理设施，符合生产要求。,9/10/2024,54,七,.,设 施,仓储区所需设施,：,一、,应有照明、通风等设施。,二、,有防止老鼠进入的设施。,-,防鼠板或电子猫。,三、,设置与生产空气净化度级别相同的取样室或取样车。,四、,危险品库及石油液化气等可燃气体存放室的排风需有防爆设施。,9/10/2024,55,八,.,人员、物品净化,人净程序：,1,、当洁净区为同一洁净级别时人员净化程序：进入三十万级；,十万级；万级洁净区：,换鞋,-,脱外衣,-,缓冲换鞋、洗手,-,穿洁净服、手消,-,进入,洁净区,2,、当洁净区为两个洁净级别时人员净化程序：,十万级洁净区,-,缓冲换鞋,-,套上万级无菌服、手消,-,进入万,级区,9/10/2024,56,人员净化程序,当洁净区为同一洁净级别时人员净化程序：进入三十万级；十万级；万级洁净区,换鞋,脱洗,外,衣手,穿工 手,洁作 消,净服 毒,气缓,闸冲,或室,非洁,无净,菌区,9/10/2024,57,人员净化程序,当洁净区为两个洁净级别时人员净化程序：十万级及万级；万级及,100,级洁净区。人员净化可分两步，第一步按第一条进行净化，部分人员到达指定生产操作区，另一部分人员继续按以下程序净化。,十洁,万净,级区,换,鞋,穿手穿穿 手,无 无无,菌消菌菌 消,內 外鞋,衣毒衣 毒,气,闸,室,无洁,净,菌区,脱脱洗,外内脸,衣衣手,9/10/2024,58,八,.,人员、物品净化,物品净化,：,物品外清室,-,气闸或传递窗,-,缓冲室,-,进入洁净区,缓冲室不可存放物料。,原辅料与内包装材料宜分开从各自的物流入口进入洁净区。,缓冲室或传递窗应有防止同时打开的措施,。,9/10/2024,59,物净程序,物净程序：,物外,清,料间,气传,递,闸柜,缓,冲,洁,净,区,9/10/2024,60,物净程序,非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区,物料,一般生产区,30,万级或,10,万级洁净区,隔断,外包装清洁,处理间,气闸室或,传递窗,(,柜,),物 料,暂存间,9/10/2024,61,物净程序,非无菌药品生产,物料从,30,万级或,10,万级到一般生产区,出,物料,30,万级或 一般生产区,10,万级洁净区,隔断,气闸室或,传递窗,(,柜,),9/10/2024,62,物净程序,不可灭菌药品生产用物料从一般区进入一万级洁净区,物料,一般生产区 一万级洁净区,隔断,外包装清洁消毒处理室,传递窗,(,柜,),或气闸室,消毒、缓冲室,备料室,9/10/2024,63,物净程序,不可灭菌药品生产用物料从一万级洁净区到一般生产区,出,物料,一万级洁净区 一般生产区,隔断,缓 冲 室,(,气闸室,),气闸室或,传递窗,(,柜,),9/10/2024,64,九,.,洁净室装修,基本原则,洁净室（区）内装修在设计和施工时应考虑便于清洁。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、避免眩光并能耐受清洁和消毒。墙面与地面交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积累和便于清洁。,9/10/2024,65,装修材料的选择,对材料的要求,1,、主体结构：,应在温湿度变化和震动时不易引起变形，,以防止生产裂缝和间隙；发尘少不易产生及积存粒子；无吸湿,性，且不易产生细菌；为保持室内所要求的温、湿度，要有良,好的绝缘性。,2,、,地面,：,不剥离，不易产生裂缝；强度较高，耐磨损、,耐冲击、耐酸碱腐蚀；光滑、平整、不积聚静电，易除尘清洗。,9/10/2024,66,装修材料的选择,3.,天花板、内墙面：光滑、平整、不易剥离；无裂缝，不积灰尘；耐磨损，耐冲击，易除尘清洗；减少凹凸面,；,内墙面不能使用瓷砖。,4.,洁净室内的色彩宜浅雅柔和。,5.,洁净室内禁用壁纸、壁布；禁止挂窗帘；禁止铺地毯。,9/10/2024,67,装修材料的选择,洁净室装修材料选用参照表,材料举例,吊顶,彩色夹芯钢板、塑料贴面板、泰柏板、聚脂类表面涂料、防霉涂料、乳胶漆,。,墙面,彩色夹芯钢板、铝合金板、塑料钢板材、泰柏板、聚脂类涂料（仿搪瓷涂料）、油漆、防霉涂料、乳胶漆、环氧涂料。,隔断,彩色夹心钢板、玻璃板、铝合金板、泰柏板,地面,水磨石（间隔用铜条）、环氧树脂类材料、半硬质橡胶、可塑胶贴面板,9/10/2024,68,装修安装要求,1 .,若采用彩色夹芯钢板作为吊顶，墙面、隔断时应注意其接点和构造问题。并以最大限度地做到洁净区的墙面平整。,2.,洁净室（区）的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗。门框不应设门槛，但应密封性能好；外墙上的窗宜与内墙面平整，窗台呈斜角或园弧形，若设双层固定窗可不留窗台，且减少能量损失。,3.,洁净室的门、窗、隔断等装修材料不得使用木质制品，以防霉变长菌或变形。,4.,医药工业洁净厂房技术夹层的墙，顶棚均宜抹灰。需在技术夹层内更换高效过滤器的，墙面和顶棚宜增刷涂料饰面。夹层内必要时应设置检修走道。,9/10/2024,69,装修安装要求,5.,给水、纯化水、注射用水、压空、真空蒸汽等主管以及电气动力桥架等均宜敷设技术夹层内。洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其它公用设施在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。与墙面、天棚的连接部位均应密封。,6,洁净室的门宜朝空气洁净度较高的房间开启。并应有足够的大小，以满足一般设备安装、修理、更换的需要。,7.,传递窗（柜）两边的门应联锁，密封性好并易于清洁。不同洁度的物料传递窗（柜）需设风林和灭菌措施，并保持正压防止污染。,9/10/2024,70,洁净室安全方面措施,一、,洁净厂房的耐火等级不应低于二级。,二、,在洁净区内为便于在发生事故时迅速疏散。 三、,从生产地点到安全出口不用经过人员净化道路。,四、,有防爆要求的洁净室宜靠外墙布置。,9/10/2024,71,十,.,空气净化调节设施,1,、,药品生产必须按照工艺和质量要求,在相应空气洁净度等级的生产厂房中进行。,2,、进入洁净区的空气必须净化，并达到相应洁净区的参数要求。,3,、,空气洁净度,100,级、,10000,级及,100000,级的空气净化处理，应采用初效、中效、高效过滤器三级过滤。,9/10/2024,72,空气净化调节设施,4,、,空气过滤器的选用、布置方式符合下列要求：,一、初效空气过滤器不应选用浸油式过滤器；,二、中效空气过滤器且集中设置在净化空气调节系统的正压段；,三、高效或亚高效空气过滤器宜设置在净化空气调节系统的末端。,5,、,下列情况的空气净化系统宜分开设置：,一、单向流洁净室与非单向流洁净室；,二、高效空气净化系统与中效空气净化系统；,三、运行班次和使用时间不同的洁净室；,9/10/2024,73,空气净化调节设施,6,、,下列生产的空气净化系统应独立设置，其排风口与其他药品空气净化系统的进风口之间应相隔一定的距离。,(1).,青霉素等强致敏性药品,(2).,-,内酰胺结构类药品,(3).,避孕药品,(4).,激素类药品,(5).,抗肿瘤类药品,(6).,强毒微生物及芽胞菌制品,(7).,放射性药品,(8).,有菌（毒）操作区,9/10/2024,74,空气净化调节设施,7,、,下列情况的空气净化系统，如经处理仍不能避免交叉污染时，则不应利用回风。,(1).,固体物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序；,(2).,固体口服制剂的颗粒、成品干燥设备所使用的净化空气；,(3).,用有机溶煤精制的原料药精制、干燥工序,；,(4).,病原体操作区,(5).,放射性药品生产区,(6).,凡工艺过程中产生大量有害物质，挥发性气体的生产工序；,9/10/2024,75,空气净化调节设施,8,、,排风,(1).,洁净室排风系统应有防倒灌措施。,(2).,洁净室内生产粉尘和有害气体的工艺设备，应设单独的局部除尘和排风装置。,(3).,需要消毒灭菌的洁净室，应设排风设施。,(4).,含有易燃、易爆物质局部排风系统应有防火、防爆措施。,(5).,排风需经净化处理,.,生产青霉素类高致敏药品的分装室排出的废气。,.,生产性激素类避孕药的空气净化系统排放的气体。,.,来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放,9/10/2024,76,空气净化调节设施,9,、,送风、回风和排风的启闭应联锁。系统的开启程序为先开送风机，再,开回风机和排风机。系统关闭时联锁程序反之。,10,、,非连续运行的洁净室，可根据生产工艺要求设置值班风机，并保持室,内空气洁净度和正压，防止室内结露。,11,、,洁净室气流组织和送风量应符合要求。换气次数的确定，应根据热平,衡和风量平衡计算加以验证。,12,、洁净室的回风口宜均匀布置在洁净室下部，有粉尘和有害物质的洁净,室，不应采用顶部回风和走廊回风。易产生污染的工艺设备附近应由回风口。,13,、,在中效和高效空气过滤器前后，应设置测压孔。,9/10/2024,77,第四章：设备,1. ,药品生产质量管理规范,（,1998,年修订）中第四章设备共,7,条,2006,年,10,月修订的讨论稿为,30,条,2.,药品,GMP,认证检查评定标准中设备共,21,条，带,“*”,3,条,。,2006,年,9,月试行稿共,27,条，带“*”,9,条。,9/10/2024,78,本章实施要点,1.,原 则,2.,设备设计、选型,3.,供货商审计,4.,设备安装,5.,工艺用水设备,9/10/2024,79,一,.,原 则,设备的设计、大小、建造、安装、改造和维护,必须符合药品生产要求。为避免交叉污染、积灰以,及对产品质量的不良影响，设备的设计和布置应能,最大限度降低发生差错的风险，便于操作、清洁、,维护以及必要时进行消毒或灭菌。,9/10/2024,80,二,.,设备设计、选型,药品生产质量管理规范,(1998,年修订,),第三十三条：,设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清,洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能,防止差错和减少污染。,药品生产质量管理规范,(2006,年修订,),第六十三条：,设备的设计、安装、维护应确保其适用于预定,用途，,其安装方式应有利于防止差错或污染。生产,设备的设计还应便于彻底清洁。,9/10/2024,81,二,.,设备设计、选型,在设备设计和选型上需考虑符合“,GMP”,要求。什么设备可称,为符合“,GMP”,要求呢？归纳后即是,能防止差错、交叉污染和混,药的设备是符合“,GMP”,的。,在设备设计和选型上选择符合“,GMP”,设备基本上可归纳七个,方面的要求：,有与生产相适应的设备能力；,有满足制药工艺的完善功能及多种适用性；,保证药品加工中品质的均一性；,9/10/2024,82,二,.,设备设计、选型,易于操作和维修；,各种接口符合协调配套要求；,易安装，且易于移动，有利用组合的可能；,满足验证的有关要求。,9/10/2024,83,二,.,设备设计、选型,在设备设计和选型上建议从以下诸方面考虑,。,净化功能,。,清洗功能,。,在线监测与控制功能,。,安全保护功能,。,设备结构的合理,设备材料选用的正确性,设备外观与接口的科学性,设备配置满足产品验证的合理设置,。,9/10/2024,84,三,.,供应商审计,选择设备供应商的原则,制药设备是药品生产企业的专用设备，,GMP,对设备有特定的要求，,根据所选设备的生产能力及技术指标可应从以下几个方面对供应商进行,审计考查；,供应商在此之前提供此类设备的经验；,从拥有同种设备的厂家了解此类设备运行情况；,供应商具有制药机械生产许可证，对,GMP,概念熟悉，能贯彻执行；,能保证在安装、培训和试车方面给予全面配合和支持；,供应商提供的技术管理水平和质量保证系统；,供应商提供所在地进行设备性能测试；,能提供试车资料及测试保障；,供应商的信誉、能保证执行交货期；,供应商的财政稳定程度。,9/10/2024,85,四,.,设备安装,遵循“,GMP”,规范要求，设备安装、维修、保养的操作不,得影响产品的质量。为此，应着重按照以下诸方面进行实,施。,1. 10,000,级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较,低级别区域。非无菌药品生产使用的传输设备穿越不同洁,净室（区）时，应有防止污染措施。,2.,当设备安装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时，除考,虑固定外，还采取密封的隔断装置，以保证达到不同等级,的洁净要求。,3.,制剂洁净室内尽量采用无基础的设备，除特殊要求外，,一般不宜设地脚螺栓。,9/10/2024,86,四,.,设备安装,4,.,设备、管道的保温层表面必须平整、光滑、不得有颗粒性物质脱落，,不得用石棉材料，宜选用泡沫塑料、珍珠岩制等外加不生锈金属外壳保,护。,5.,对产生噪声、振动的设备、应分别采用消声、隔振装置、改善操作环,境。动态测试时，室内噪声级不得超过,70dB,。,6.,设备安装应合理考虑设备起吊，进场的运输路线，门窗留孔要容纳进,场设备通过，必要时把间隔设计成可拆卸的轻质隔断。,7.,设备配管及阀门安装要方便操作及操作安全。设备、管道上监测指示,的仪表的安装，要方便观察和使用,9/10/2024,87,五,.,工艺用水设备,1.,工艺用水分类,制药生产工艺用水可分为原料用水和制剂用水。制剂用水又可分为口服药用水和注射药用水。除原料药配料水可用饮用水，部份制剂可用纯化水外，其余均必须使用纯化水或注射用水。,饮用水、纯化水和注射用水统称工艺用水。,9/10/2024,88,2.,工艺用水的应用范围,类 别,应 用 范 围,饮用水,药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水、,原料药配制用水。,纯化水,非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用、,非无菌原料药精制用水,、制备注射用水源、直接接触非最终灭菌药品的包装材料粗洗用水等。,注射用水,直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水。直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤 用水、无菌制剂的配料用水等。,9/10/2024,89,3.,纯化水制备工艺,纯化水制备工艺通常有四种流程：,原水预处理阳离子交换阴离子交换阴离子交换混合床纯化水。,原水预处理,电渗析,阳床阴床阴床混床纯化水。,原水预处理,反渗透,阳床阴床阴床混床纯化水。,原水预处理一级反渗透混床纯化水,原水预处理二级反渗透纯化水,9/10/2024,90,3.,纯化水制备工艺,予处理的工艺流程为,：,原水机械过滤（砂滤）活性炭附柱精密过滤器清水。,机械过滤器主要是除悬浮物、降低浊度，以保护活性炭吸附柱、电渗,析、离交换等不致阻塞。,活性炭吸附过滤器主要去除有机物和余氯，通常有机物去除率为,70%,，余氯去除率达,99%,，同时对腐质酸、,Fe,、,Mn,等色度成分也去除,达,0.1,0.2ppm,。,精密过滤器（保安过滤器）采用滤芯过滤，能去除,5m,以上的微粒。,9/10/2024,91,4.,纯水制备工艺流程的选择,纯水制备工艺流程的选择主要根据原水水质情况和工艺要求而,定，从原水水质中以中含盐量为主要考虑：,水中含盐量,300,500ppm,的原水，可直接选用全离交柱,法制备纯化水，不必考虑电渗析或反渗透。,水中含盐量,500ppm,以上的原水，应考虑电渗析（或反渗透）,从水质和环保因素为主要考虑：,二级反渗透制纯化水工艺流程,9/10/2024,92,4.,纯水制备工艺流程的选择,二级反渗透制备纯化水工艺流程示意图,原水箱,机过,滤械器,活过,性滤,炭器,精,滤,器,一反,渗,级透,二反,渗,级透,纯化水贮罐,纯,水,泵,紫灭,菌,外器,使,用,点,微过,滤,孔器,9/10/2024,93,5.,工艺用水系统设计与安装,药品生产质量管理规范,(1998,年修订,),第三十四条：,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水的储存可采用,80,以上保温、,65,以上保温循环或,4,以下存放。,9/10/2024,94,5.,工艺用水系统设计与安装,药品生产质量管理规范,(2006,年讨论稿,),第八十七条：,饮用水应至少符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用,水应符合现行,中华人民共和国药典,的质量标准。,第八十八条：,水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保工,艺用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。,第八十九条：,纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐,蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和,安装应避免死角、盲管。,笫九十条：,应定期监测工艺用水的水质，并有相应的检验记录。,第九十一条：,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的,滋生和污染，如注射用水可在,70,以上保温循环。,9/10/2024,95,5.,工艺用水系统设计与安装,(1).,设置循环系统：,管道设计和安装应采用循环系统，防止微生物滋生,和污染。注射用应采用,65,以上的循环系统。也避免,了死角和盲管。,纯化水循环系统可采用双管等压循环系统；,注射用水循环系统可采用串联闭路循环系统。,9/10/2024,96,5.,工艺用水系统设计与安装,(2).,材质的确定,纯化水的贮罐和管道宜选用,304#,不锈钢材质。,注射用水的贮罐和管道宜选用,316L,优质低碳不,锈钢材质。,贮罐内壁和管道内壁须,电抛光处理,并做钝化处,理。,9/10/2024,97,5.,工艺用水系统设计与安装,(3).,管道与管件阀门的安装,管道的连接应采用热熔式氩弧焊焊接，内壁要光滑。对,焊接质量要做内窥镜检查、,X,射线探伤拍片和试压试验。,采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接，以隔膜,将介质阀门的其它组件隔离，并使其介质通道严密、简单、,流畅、不易受污染。,使用点阀门处的“死角”段长度，加热系统不得大于,6,倍管,径，冷却系统不得大于,4,倍管径。,9/10/2024,98,5.,工艺用水系统设计与安装,洁净室内工艺用水管道连接宜用卡箍式快装管件连接。,易于拆洗和安装。,工艺用水管道安装要有,0.5%,的坡度，以便排滞馏水，,利于清洗消毒。管道上,阀门应采用法兰连接，不宜采用易造成污染的丝扣连接。,工艺用水管安装压力表、温度计、压力变送器、温度变,送器、热电锅、热电阻等不能随意在管路上打孔，以避免,难以处理的焊缝，应预留变向的异径或等径三通。,9/10/2024,99,5.,工艺用水系统设计与安装,(4).,工艺用水系统的消毒灭菌,纯蒸汽灭菌。纯化水和注射用水系统在设备和管,道上应能耐受,121,的蒸汽温度和相应压力，因此,灭菌的方法均采用纯蒸汽通入整个不锈钢的管道系,统进行灭菌。,臭氧灭菌。利用臭氧溶于水中之特性，设置臭氧,发生器将制备的臭氧喷射于管道中与水充分混合，,再经泵将含一定浓度的臭氧水在循环系统中灭菌。,9/10/2024,100,GMP,对原料药装备要求,原料药是指药品在进一步加工成针剂、片剂、胶,囊等注射或口服剂型前的药