AMLMDS患者移植后复发的预防及治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,AML/MDS,患者移植后复发的预防及治疗,AML/MDS患者移植后复发的预防及治疗,概述,异基因造血干细胞移植是治疗中高危,AML,、,MDS,的主要手段,此类患者移植后复发率高达,3080%,，是导致治疗失败的主要原因,概述异基因造血干细胞移植是治疗中高危AML、MDS的主要手段,复发的危险因素,化疗耐药,高危生物学特征,移植前处于未缓解状态,复发的危险因素化疗耐药,定义,分子遗传学和,/,或细胞遗传学和,/,或流式细胞术检测,MRD,转阴后再次转阳,骨髓,CR,后原始细胞再次,5%,和,/,或髓外病灶再次出现,定义分子遗传学和/或细胞遗传学和/或流式细胞术检测MRD转阴,AMLMDS患者移植后复发的预防及治疗课件,复发的预防,复发的预防,预防措施,优化预处理方案,复发预测及早期发现,优化,GVHD,预防方案,移植后辅助治疗,预防性,DLI,预防措施优化预处理方案,优化预处理方案,优化预处理方案,预处理强度和复发风险负相关,预处理强度通常与毒性及,TRM,正相关,两者相抵后患者获益有限。理想的预处理方案应该是强化抗肿瘤效应，但不增加毒性,预处理强度和复发风险负相关,新型清髓方案,ivBu+Cy,ivBu+Flu,Treosulfan+Flu,新型清髓方案ivBu+Cy,Treosulfan+Flu,前瞻性研究，,60,例患者，中位年龄,46,岁（,5,60,岁），,AML44,例，,ALL3,例，,MDS13,例,干细胞：骨髓,7,例，外周血,53,例,100,天,NRM 5%,，,2,年,NRM 8%,Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(3):341-350.,Treosulfan+Flu前瞻性研究，60例患者，中位,新型非清髓方案,Flu/Bu/ATG,FLAMSA+Bu+DLI,Clofarabine+Bu/Mel,Flu+Mel+BCNU,4Gy TBI+,131,I-anti-CD45,新型非清髓方案Flu/Bu/ATG,FLAMSA-Bu+DLI,40,例患者，,30,名男性，,10,名女性,中位年龄,52,岁（,3266,）,复发且挽救治疗无效,21,例，复发未做治疗,4,例，原发诱导失败,4,例，高危,CR1,患者,4,例，高危,MDS7,例。,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21):1957.,FLAMSA-Bu+DLI40例患者，30名男性，10名女性,FLAMSA-Bu+DLI,Flu 30 mg/m,2,d 12 to d 9,cytarabine 2g/m,2,d 12 to d 9,amsa 100mg/m,2,d 12 to d 9,休息,3,天后行非清髓性移植,FLAMSA-Bu+DLIFlu 30 mg/m2,FLAMSA-Bu+DLI,ATG 5 mg/kg total dose,ivBu 3.2 mg/kg/d 4,Cy 40 mg/kg,（同胞全合）,60 mg/kg,（非同胞全合）,FLAMSA-Bu+DLIATG 5 mg/kg total,FLAMSA-Bu+DLI,预防性,DLI,时机：,+120,天,对象：无,GVHD,且已停用免疫抑制剂,FLAMSA-Bu+DLI预防性DLI,FLAMSA-Bu+DLI,中位随访,6,月，预期,2,年,OS 30% (95%CI,，,1752),，,PFS 29% (95%CI,，,1750),。,FLAMSA-Bu+DLI中位随访6月，预期2年OS 30%,复发预测及早期发现,预测,不利核型，尤其单体核型、,17p,异常、,-5/5p,不利基因突变，尤其,FLT3,突变,移植时高肿瘤负荷,移植方案进行体内、体外,T,细胞去除,复发预测及早期发现预测,复发预测及早期发现,早期发现,微小残留病监测是早期发现的重要手段,检测项目,嵌合体,染色体,标志性异常基因,流式细胞术,复发预测及早期发现早期发现,AMLMDS患者移植后复发的预防及治疗课件,优化,GVHD,预防方案,免疫抑制剂的强度、给药持续时间应根据复发风险及微小残留病调整,西罗莫司,同时具备免疫抑制作用及抗肿瘤作用,优化GVHD预防方案免疫抑制剂的强度、给药持续时间应根据复发,减少复发的辅助用药,表观遗传学药物：阿扎胞苷、地西他滨,FLT3,抑制剂：,Quizartinib,(AC220),减少复发的辅助用药表观遗传学药物：阿扎胞苷、地西他滨,DNA,甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、地西他滨可以上调,GVL,靶抗原如,HA1,、,WT1,的表达，同时阿扎胞苷尚可以增加,T,调节细胞（,Tregs,）的数量,DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、地西他滨可以上调GVL靶抗,理论上，去甲基化药物能够同时降低,GVHD,，增强,GVL,其他药物：组蛋白去乙酰化酶抑制剂、硼替佐米可能具有类似作用,Blood. 2012;119(14):3199-3200,J Clin Oncol. 2012;30(26):3202-,3208,理论上，去甲基化药物能够同时降低GVHD，增强GVLBloo,预防性给予,DLI,环孢素,A,血药浓度维持在低浓度,100200ng/ml,若无,GVHD,或者此前未发生,II,度以上,aGVHD,者，,60,天开始减量，每周减,10%,，,120,天停用,180,天未达到完全供者型,T,细胞嵌合者，预防性给予,DLI,，间隔两月一次，输注细胞量可逐渐扩大，直至达到完全供者型,T,细胞嵌合,预防性给予DLI环孢素A血药浓度维持在低浓度100200n,复发的治疗,复发的治疗,治疗措施,减停免疫抑制剂,挽救化疗,供者淋巴细胞输注,二次移植,靶向治疗,治疗措施减停免疫抑制剂,停用免疫抑制剂,有效性不超过,5%,，对原始细胞比例低、分子学复发、细胞遗传学复发、流式细胞检测复发的患者有效性略高,复发时已合并,GVHD,者通常无效。,停用免疫抑制剂有效性不超过5%，对原始细胞比例低、分子学复发,挽救化疗,常规再诱导方案,去甲基化药物,新药,挽救化疗常规再诱导方案,常规化疗再诱导,目标：再次诱导缓解。由于耐药及缓解期短等原因，长期生存不足,5%,主要适用于,CBF,患者及,NPM1,患者，有望获得长期缓解,Ann Hematol. 2011;90:127781.,常规化疗再诱导目标：再次诱导缓解。由于耐药及缓解期短等原因，,常规化疗再诱导,常用方案为,IA,、,MA,、,FA,、,Cla+A,、,Clo+A,，其中,Clo+A,效果优于其他方案,研究,:,Clofarabine 40 mg/m,2,/d 5+Ara-C 2 g/ m,2,/d 5,，,CR,率,9/15,J Clin Oncol. 2012;30:24929.,常规化疗再诱导常用方案为IA、MA、FA、Cla+A、Clo,去甲基化药物,氮杂胞苷,(AZA),、地西他滨,促进白血病细胞分化及,HLA-DR,表达，增强,GVL,效应；增加,Tregs,数量，减轻,GVHD,研究：,AZA+VPA,，,8/11,有效,Blood. 2010;116:190818.,Leukemia. 2013;27:19103.,去甲基化药物氮杂胞苷(AZA)、地西他滨Blood. 201,去甲基化药物,另一项研究，单独应用,AZA,，中位给药,6,周期，,6/10 CR,，,1/10 SD,，,3/10,进展，仅,1,例死于疾病进展，未出现,GVHD,爆发，中位随访时间,422.5,天,(127-1411),Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17:7548.,去甲基化药物 另一项研究，单独应用AZA，,免疫调节剂,Lenalidomide,免疫调节剂，可诱发,GVL,效应，但通常伴随于,GVHD,之后，有效性约,50,%,免疫调节剂Lenalidomide,靶向药物,FLT3,抑制剂,FLT3/ITD AML,约占,AML,的,1/3,Sorafenib,是一种多激酶抑制剂，用于肝癌、肾癌治疗，也可抑制,FLT3/ITD,研究：,28/29,有治疗反应，,9/28,分子学,CR,Quizartinib,，强效,FLT3,抑制剂，效果优于,Sorafenib,Leukemia.2012;26:23539.,靶向药物FLT3抑制剂Leukemia.2012;26:23,细胞治疗,细胞治疗,DLI,二次移植,DLI,DLI,不同于,CML,患者，,AML,、,MDS,患者,DLI,效果明显降低，可能与疾病进展速度及对,GVL,效应的敏感性有关，因此，建议联合其他治疗措施。,DLI 不同于CML患者，AML、MDS患者D,DLI,机制：通过输注增加具备,GVL,效应的成熟,CTL,条件：,无活动性,a,、,cGVHD,停用免疫抑制剂数周后,DLI机制：通过输注增加具备GVL效应的成熟CTL,DLI,对,GVL,效应中度敏感,有效率,060%,肿瘤负荷低、联合化疗应用、移植方案含体内体外去,T,措施者有效几率大,有效性通常不能转化为长期生存，主要障碍为,GVHD,，造血抑制，感染，再次复发,DSI,可能对减轻骨髓移植有帮助,DLI对GVL效应中度敏感,DLI,EBMT,资料显示，,DLI,和未,DLI,者,2,年,OS,为,21% vs 0. 9 %, p0.001,，有利预后因素为：复发时肿瘤负荷低、,DLI,前获得,CR,、分层属良好组、晚期复发,DLIEBMT资料显示， DLI和未DLI者2年OS为21%,DLI,输注细胞量,同胞全合,510,6,110,7,CD3+cells/kg,单倍型相合,110,5, 110,6,CD3+cells/kg,更高的剂量并不带来更好的疾病控制，反而带来更多,GVHD,。,如无,GVHD,，且疾病仍在进展，,4,周后可倍增细胞数输注。,DLI输注细胞量同胞全合5106 1107 CD3+c,二次移植,二次移植,预处理强度,RIC,方案优于,MAC,方案,供者选择,直觉应考虑更换供者，但现有数据表明，更换供者并不优于使用原供者,预处理强度,治疗选择的影响因素,1,体能状态及合并症,并发症如,GVHD,、感染、脏器损害,疾病生物学特征如进展速度，对,GVL,敏感性,复发的时机,治疗选择的影响因素1体能状态及合并症,治疗选择的影响因素,2,嵌合状态,供者可得性,患者意愿,既往已接受的治疗,免疫抑制剂,治疗选择的影响因素2嵌合状态,THANK YOU!,THANK YOU!,