医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,上页,退出,下页,返回,退出,总目录,下页,退出,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,第,十二,章,T,淋巴,细胞介导的,适应性,免疫应答,第十二章,免疫应答,(immune response),：,指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。,1,、分类：,固有免疫,（先天性免疫,/,非特异性免疫）,适应性免疫,（获得性免疫,/,特异性免疫）,-,细胞免疫应答：,由,T,细胞介导,-,体液免疫应答：,由,B,细胞介导,免疫应答(immune response)：,2,、适应性免疫应答的基本过程：,识别,阶段,活化、增殖和分化,阶段,效应,阶段,2、适应性免疫应答的基本过程：识别阶段,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,3,、免疫应答发生的场所：,外周淋巴器官或组织,免疫应答起始过程：,病原体等,Ag,进入血流或淋巴液,被,APC,捕获、处理,携带至外周淋巴器官的,T,细胞区,（淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等）,将抗原提呈给,T,细胞,免疫应答,3、免疫应答发生的场所：外周淋巴器官或组织,第一节,T,细胞对抗原的识别,抗原识别,：,初始,T,细胞表面的,TCR,与,APC,表面,的,Ag,肽：,MHC,分子复合物,(pMHC),的特异结合，称为抗原识别,(antigen recognition),。,第一节 T细胞对抗原的识别 抗原识别：初始T细胞表面,TCR,识别,Ag,的特点：,1,、,TCR,识别,APC,表面的,Ag,肽,:MHC,分子复合,物,(,pMHC,),2,、,TCR,识别,Ag,肽的,MHC,限制性,TCR识别Ag的特点：1、TCR识别APC表面的Ag肽:,*,MHC,限制性,T,细胞在识别,APC,提呈的抗原时，不仅识别抗原肽,还须识别与抗原肽结合成复合物的,MHC,分子。,TCR,链同时识别,APC,表面的,抗原肽,(T,细胞表位,),APC,表面的,MHC,分子,(MHC,限制性,),* MHC限制性TCR链同时识别APC表面的抗原肽(T细,TCR,的,MHC,限制性识别示意图,TCR的MHC限制性识别示意图,外源性抗原,APC,摄取、加工、处理,形成,Ag,肽,-MHC II,类分子复合物,表达于,APC,表面，供,CD4,+,T,细胞识别,内源性抗原,APC,加工、处理,形成,Ag,肽,-MHC I,类分子复合物,表达于,APC,表面，供,CD8,+,T,细胞识别,一、,APC,向,T,细胞提呈抗原的过程,外源性抗原APC摄取、加工、处理形成Ag肽-MHC II类分,二、,APC,与,T,细胞的相互作用,（一）,T,细胞与,APC,的非特异结合,T cell,AM,APC,AM,配基,结合,（可逆、短暂）,TCR,Ag,肽,:MHC,分子,AM,与其配体结合的作用,：促进和增强,T,细胞表面,TCR,特异性识别和结合,Ag,肽,LFA-1,、,CD2,ICAM-1,、,LFA-3,可逆过程，筛选特异性,Ag,肽,:MHC,的过程,二、APC与T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,（二）,T,细胞与,APC,的特异结合,若,TCR,识别相应的,Ag,肽,:MHC,分子复合物（,pMHC,）后，则,T,细胞与,APC,特异结合,CD3,传递抗原活化信号至胞内,LFA-1,构象改变，与,ICAM-1,亲和力增高,稳定、延长,APC,与,T,细胞的结合,诱导抗原特异性,T,细胞的激活、增殖,（二）T细胞与APC的特异结合若TCR识别相应的Ag肽:MH,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,免疫突触（,Immunological synapse,）,TCR-pMHC,位于,T,细胞表面独特区域的中央，周围是一圈,LFA-1-ICAM-1,等相互作用的粘附分子。,功能：,（,1,）增强,TCR,与,pMHC,相互作用的亲和力；,（,2,）促进,T,细胞信号转导分子的相互作用、信号,通路的激活等,免疫突触（Immunological synapse）TC,CD4,和,CD8,分子：,增强,TCR,与,pMHC,结合的亲和力,协同刺激分子：,维持和加强,T,细胞与,APC,的直接接触,为,T,细胞活化提供协同刺激信号,CD4和CD8分子：,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells during priming,Mature DCs extend polarized me,第二节,T,细胞的活化、增殖和分化,活化信号,1,(,抗原特异性信号,),活化信号,2,(,协同刺激信号,),细胞因子,(IL-1,、,IL-2,等,),也是,T,细胞充分活化并增殖的重要条件,一、,T,细胞活化涉及的分子,第二节 T细胞的活化、增殖和分化活化信号1 (抗原特异性信号,（一）,T,细胞活化的第一信号,(,抗原特异性信号,),Th,细胞表面,TCR,特异性识别,Ag,肽,/MHC,复合物,产生的信号。,CD3,和辅助受体（,CD4,或,CD8,）分子的胞质段尾部聚集 激活酪氨酸激酶,CD3,分子,ITAM,中的酪氨酸磷酸化,（一）T细胞活化的第一信号 (抗原特异性信号),CD3,和辅助受体（,CD4,或,CD8,）分子的胞质段尾部聚集 激活酪氨酸激酶,CD3,分子,ITAM,中的酪氨酸磷酸化,CD3和辅助受体（CD4或CD8）分子的胞质段尾部聚集,（二）,T,细胞活化的第二信号,(,协同刺激信号,),APC,表面,粘附分子与,T,细胞表面相应,配体结合,，促进,APC,与,T,细胞直接接触，产生,T,细胞活化的协同刺激信号。,（二）T细胞活化的第二信号 (协同刺激信号),活化的,T,细胞（,ICOS)-APC(ICOSL),活化的T细胞（ICOS)-APC(ICOSL),医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,*,T,细胞获得信号,1,，但缺乏信号,2,，则为无能,(anergy),或发生凋亡。,* 通过阻断或加强活化信号,2,可抑制或增强免疫应答。,* T细胞获得信号1，但缺乏信号2，则为无能(anergy),医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,重要的,正性,共刺激分子：,CD28/CD80,CD86,促进,IL-2,基因转录和稳定,IL-2 mRNA,明显促进,IL-2,合成。,重要的,负性,共刺激分子：,CTLA-4/CD80,CD86,限制,T,细胞过度激活。,重要的正性共刺激分子：CD28/CD80,CD86,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,活化的,APC,和,T,细胞分泌,IL-1,、,IL-2,、,IL-6,、,IL-12,、,IFN-,等多种细胞因子,激活,T,细胞,（三）细胞因子促进,T,细胞充分活化,活化的APC和T细胞分泌IL-1、IL-2、,细胞因子促进,T,细胞充分活化,细胞因子促进T细胞充分活化,1,受体交联,膜表面,TCR,位置及构象改变,*,Lck,和,Fyn,蛋白活化,*,CD3,链酪氨酸磷酸化,2,PTK,（蛋白酪氨酸激酶）活化 ：,Src,家族,（,P56,lck,、,P59,fyn,及,ZAP-70,),二、,T,细胞活化的信号转导途径和靶基因,1受体交联膜表面TCR位置及构象改变2 PTK（蛋白酪,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,PLC,（磷脂酶,C,）,-,活化途径：（,了解）,PIP2,水解,IP3,DAG,胞内,Ca,2+,浓度升高,钙调磷酸酶,蛋白激酶,（,PKC,）,转录因子活化,PLC（磷脂酶C）-活化途径：（了解）水解IP3DAG胞内,Ras-MAP,激酶活化途径,（了解）,Ras-GDP,(,失活状态,),Raf,蛋,白活化,MAP,激,酶活化,Ras-GTP,(,激活状态,),GRB-2,活化,m-SOS,活化,转录因子活化,Ras-MAP激酶活化途径（了解）Ras-GDPRaf蛋MA,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,T,细胞活化信号转导，使,转录因子（,NFAT,、,NF-B,、,AP-1,）活化,，进入核内,与靶基因调控区结合，增强启动子活性,细胞增殖与分化有关的,基因转录,二、,T,细胞活化的信号转导途径和靶基因,T细胞活化信号转导，使转录因子（NFAT、NF-B、AP-,编码,T,细胞效应分子基因：,1,、早期：,核转录因子（,NFAT,、,NF-B,等）,2,、中期：,多种,CKs,及其受体基因表达（,最重要：,IL-2,及,IL-2R,）。,通过自分泌和旁分泌作用，诱导,T,细胞增殖、分化,。,T,细胞活化涉及的靶基因,编码T细胞效应分子基因：1、早期： T细胞活化涉及的靶基,3,、晚期：,与细胞分裂有关的转铁蛋白分子表达,MHC II,类分子表达,迟现抗原、黏附分子基因表达,3、晚期：,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,三、抗原特异性,T,细胞克隆性增殖和分化,静止（初始）,T,细胞,表达中亲和力,IL-2R,（,）,T,细胞活化,表达高亲和力,IL-2R(),，并分泌,IL-2,分化为效应,T,细胞,(Th,、,CTL),T,细胞克隆增殖,三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 静止（初始）T细,IL-2,与,IL-2R,IL-2与IL-2R,T,细胞增殖,T细胞增殖,IL-12,、,IL-2,IFN-,IL-4,Th0,Th3,（,Treg),： 负调节,TGF-,IL-4,10,初始,CD4,T,Th1,：主要介导细胞,IR,Th2,：主要介导体液,IR,IL-1,、IL-6,Th17,：,固有免疫、炎症发生,Tfh,再次免疫应答,1,、,CD4,T,细胞的增殖分化,Tm,再次免疫应答,IL-21、IL-6,三、抗原特异性,T,细胞克隆性增殖和分化,IL-12、IL-2IFN-IL-4Th0Th3（Treg,(CD4,+,T,细胞前体,),(CD4+T细胞前体),2,、,CD8,T,细胞的增殖和分化,(1) Th,细胞依赖性：,靶细胞协同刺激分子表达低,(2) Th,细胞非依赖性：,靶细胞（,DC,）协同刺激分子表达高,2、CD8T细胞的增殖和分化(1) Th细胞依赖性：,A,：,经活化信号,1,、,2,激活的,Th,细胞分泌,IL-2,A,B,B,：,经活化信号,1,激活的,CTL,细胞表达,IL-2R IL-2,与,IL-2R,相互作用使,CTL,克隆扩增,Th,细胞依赖性机制一,A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2ABB：经活化,A,、,经活化信号,1,、,2,激活的,Th,细胞促使,APC,表达,B7,等协同刺激分子,A,B,B,、,表达协同刺激分子的,APC,提供活化信号,1,、,2,激活,CTL,分泌,IL-2 IL-2,与,IL-2R,相互作用使,CTL,克隆扩增,Th,细胞依赖性机制二,A、经活化信号1、2激活的Th细胞促使APC表达B7等协同刺,高表达协同刺激分子的病毒感染,DC,，可直接刺激初始,CD8,+,T,合成,IL-2,、增殖分化。,（,2,）,Th,细胞非依赖性方式,高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激,A,、,病毒感染的,DC,细胞持续性高表达,B7,分子，从而提供活化信号,1,、,2,，激活,CTL,并使其分泌,IL-2,B,、,IL-2,与,IL-2R,相互作用使,CTL,克隆扩增,A,B,Th,细胞非依赖性机制,A、病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号,Th1,分泌,IFN-,IL-2,IL-12, TNF,等,迟发型,(,型,),超敏反应,细胞,Ir,抗胞内感染和抗肿瘤,一、,Th,细胞的效应功能,（一）,Th1,细胞的生物学活性,第三节,T,细胞的免疫效应和转归,Th1分泌IFN- ,迟发型(型)超敏反应细胞Ir抗胞内,IFN-, IL-2 IL-12,M,NK,CTL,IFN-,：,促进,Th1,分化和,抑制,Th2,TNF,：,靶细胞凋亡,IFN-,、,IL-2,、,IL-12,IFN- IL-2 IL-1,（,1,）激活,M,IFN-,：促进表达,MHC-II,，活化,M,；,活化,Th1,表达,CD40L,，与,M,上,CD40,结合，,活化,M,；,1,、,Th1,细胞对,M,的作用,（,2,）诱生并募集,M,：,Th1,细胞产生,IL-3,、,GM-CSF,、,TNF-,、,LT,、,MCP-1,等细胞因子。,（1）激活M1、 Th1细胞对M的作用（2）诱生并募集M,活化,M,的效应：,杀伤胞内寄生病原体；, 进一步增强,Th1,细胞效应；, 分泌多种炎症细胞因子，引起以单个核细,胞,浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出,性炎症 。,活化M的效应：,2,、,Th1,对淋巴细胞的作用,分泌,IL-2,：,促进,Th1,、,CTL,等增殖，放大免疫效应；,分泌,IFN-,：促,B,细胞产生具有强调理作用的抗体，增强,M,对病原体的吞噬。,3,、,Th1,对中性粒细胞的作用,分泌,TNF-,、,LT,：活化中性粒细胞，促进其杀伤,病原体。,2、Th1对淋巴细胞的作用,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,（二,) Th2,细胞的生物学活性,Th2,分泌,IL-4,5,6,9,10,13,辅助,B,细胞介导的体液,Ir,抗胞外菌感染,速发型,(,型,),超敏反应,抗寄生虫感染,分泌,IL-4,5,（二) Th2细胞的生物学活性Th2分泌IL-4,5辅助B细,（三,) Th17,细胞的生物学活性,分泌,IL-17,，,IL-22,IL-21,刺激上皮细胞、内皮细胞和,M,等分泌多种细胞因子，,参与炎症反应和某些自身免疫病,的发生。,分泌,IL-8,，,MCP-1,募集活化中性粒和单核细胞,分泌,G-CSF,、,GM-CSF,刺激骨髓产生并活化中性粒和单核细胞,分泌,IL-1,、,IL-6,、,TNF-,诱导局部炎症,（三) Th17细胞的生物学活性分泌IL-17，IL-22,（四,) Tfh,的效应,分泌,IL-21,，表达,CD40L,和,ICOS,与,B,细胞表达的,CD40,和,ICOSL,相互作用，,辅助,B,细胞,在生化中心存活、增殖，促进,B,细胞分化为浆细胞、抗体类别转换及抗体亲和力成熟。,（四) Tfh的效应分泌IL-21，表达CD40L和ICOS,1,、效,-,靶细胞结合,:,效应性,CTL,高表达黏附分子，有效结合相应表达相应配体的靶细胞。,效,-,靶细胞紧密接触，,CTL,胞质内的骨架结构、胞质颗粒等向靶细胞接触部位重新排列和分布,2,、,CTL,的极化：,3,、致死性攻击：,特异性直接杀伤靶细胞，使靶细胞裂解凋亡。,二、,CTL,细胞的效应功能,（一）,CTL,细胞的效应过程,1、效-靶细胞结合:效应性CTL高表达黏附分子，有效结合相应,效,-,靶细胞的结合,效-靶细胞的结合,CTL,释放,穿孔素、,颗粒酶、颗粒溶解素、淋巴毒素,等,细胞裂解,FasL-Fas,途径,细胞凋亡,直接特异性杀伤靶细胞,（二）,CTL,杀伤靶细胞机制,CTL释放穿孔素、 颗粒酶、颗粒溶解素、淋巴毒素等细胞裂解,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,CTL,释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道,（,G=T,细胞颗粒，,Go=,高尔基体，,M=,线粒体，,N=,核）,CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go,CTL,表达,FasL,诱导靶细胞凋亡,活化的,CTL,表达,FasL,Fas-FasL,相互作用诱导靶细胞凋亡,FasL,病毒感染的靶细胞,CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡活化的CTL表达FasLFa,CTL,杀伤靶细胞的特点,:,CTL杀伤靶细胞具有抗原特异性，且受MHC-I类分子限制；,CTL,能够连续杀伤表达相同抗原肽/,MHC-I,复合物的靶细胞，杀伤效率高。,CTL杀伤靶细胞的特点: CTL杀伤靶细胞具有抗原特异性，,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,医学免疫学淋巴细胞介导的适应性免疫应答课件,三、特异性细胞免疫的主要生物学效应,(,一,),抗胞内寄生微生物感染,;,(,二,),抗肿瘤,;,(,三,),免疫损伤作用,（,1,）参与迟发型超敏反应,;,（,2,）参与移植排斥反应,;,（,3,）杀伤自身组织细胞 自身免疫病。,三、特异性细胞免疫的主要生物学效应 (一)抗胞内寄生微生物感,（一）效应,T,细胞的及时抑制和清除,1. Treg,的免疫抑制作用,2.,活化诱导的细胞死亡（,activation-induced,cell death,AICD),四、活化,T,细胞的转归,（一）效应T细胞的及时抑制和清除四、活化T细胞的转归,(,二,),记忆性,T,细胞,(memory T cell,，,Tm),来源：,T,细胞进行克隆扩增后有部分细胞分化为,Tm,(CD45RA,-,CD45RO,+,),；,特点：,再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化,为效应,T,细胞，产生更快、更强、更有效的,再次免,疫应答,。,(二)记忆性T细胞(memory T cell，Tm)来源：,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,感谢您的支持，我们努力做得更好！,71,此课件下载可自行编辑修改，供参考！71,