抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用--课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,*,抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用,南京军区福州总医院肾脏科,1,PPT课件,抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用南京军区福州总医院肾脏科1PP,正常生理状态下的凝血/抗凝-纤溶,2,PPT课件,正常生理状态下的凝血/抗凝-纤溶2PPT课件,生理情况,凝血,抗凝/纤溶,3,PPT课件,生理情况凝血抗凝/纤溶3PPT课件,凝血,血管壁 血小板（,ADP、5-HT、PF3、TXA2,等， 特别,ADP,使血小板产生不可逆聚集）,抗凝/纤溶,最重要：,AT-III（,占5070%）：凝血酶、,XIIa、Ixa、Xa,和激肽释 放酶 蛋白,C ：,依赖,vitK，V、VIII，Xa,与,PF3,结合；增加,t-PA,纤溶：,t-PA/u-PAPAI,其他纤溶酶的抑制物：,a2-,纤溶酶抑制剂，,a2-,巨球蛋白，,a1-,抗胰蛋白酶,凝血/抗凝-纤溶,4,PPT课件,凝血 血管壁 血小板（ADP、5-HT,激肽释放酶前激肽释放酶胶原暴露,XII XIIa XI XIa IX IXa Ca+,VIII PF3,凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 肽,A,肽,B,内源性途径,HMWK,X,Xa,Ca+,PF3,VIIa,Ca+,+,组织因子,血管损伤,外源性途径,血小板,血管损伤,血小板聚集,血小板栓子,XIII,+,XIIIa,纤维蛋白,Ca+,稳定的纤维蛋白,凝血块,正常血液凝固模式,V,5,PPT课件,激肽释放酶前激肽释放酶胶原暴露 XII,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白降解产物（,FDP）,XIIa,t-PA,尿激酶,PAI,a2-PI,a2-M,a2-AT,凝血、纤溶平衡示意图,6,PPT课件,凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产,局部的纤溶与,ECM,降解,目前已认识到纤溶系统不仅起着维持血液中凝血与纤溶平衡的作用，而且参与了细胞外基质的降解,PA,激活的纤溶酶不仅可直接降解纤维蛋白及其它,ECM,成分，且为基质金属蛋白酶（,matrix metalloproteases,MMPs）,的激活剂,活化,MMPs,7,PPT课件,局部的纤溶与ECM降解目前已认识到纤溶系统不仅起着维持血液中,肾脏疾病下（病理状态）凝血/抗凝-纤溶的变化,8,PPT课件,肾脏疾病下（病理状态）凝血/抗凝-纤溶的变化8PPT课件,肾小球疾病的凝血及纤溶障碍机理,原位,IC,或,CIC,补体激活，组织损伤,内皮细胞,内源性与外源性凝血系统,血小板聚集和活化,肾小球内微血栓形成,肾脏损伤,9,PPT课件,肾小球疾病的凝血及纤溶障碍机理原位IC或CIC9PPT课件,激素治疗对凝血/纤溶的影响,刺激血小板增生,增加凝血因子活性,通过封闭单核、巨噬细胞，阻止清除活化的凝,血因子,降低肝素的释放,血浆,a2-PI,水平升高,10,PPT课件,激素治疗对凝血/纤溶的影响刺激血小板增生10PPT课件,肾病综合征高凝状态,膜通透性增加,肾小球滤过,大量蛋白 低蛋白血症 血容量下降,尿中丢失增加， 肝脏合成增加，导致 血小板聚集 血液浓缩,导致抗凝因子及 凝血因子、纤溶酶抑制,纤溶酶原减少 因子及脂蛋白增加,高凝状态 肝血流量下降,皮质激素治疗 免疫损伤 应用利尿剂，血液浓缩,11,PPT课件,肾病综合征高凝状态膜通透性增加11PPT课件,肾脏局部纤溶低下,肾脏,PA,活性下调和/或,PAI-1,上调参与多种肾病的进展，包括,血栓性微血管病肾损害,狼疮性肾炎,新月体肾炎,放射性肾炎,系膜增生性肾炎,12,PPT课件,肾脏局部纤溶低下肾脏PA活性下调和/或PAI-1上调参与多种,肾脏局部纤溶低下,IgAN,伴肾功能异常者尿纤溶酶原激活物（,PA）,活性低下,IgAN,血浆中,t-PA,活性及尿,PA,活性明显低于正常、,PAI-1,活性无明显变化，尿,PA,活性降低,IgAN,早期肾组织,t-PA,抗原表达上调，晚期下调。肾组织,u-PA,抗原表达及尿,PA,活性均明显下降,13,PPT课件,肾脏局部纤溶低下IgAN伴肾功能异常者尿纤溶酶原激活物（PA,凝血/抗凝-纤溶失衡后果,14,PPT课件,凝血/抗凝-纤溶失衡后果14PPT课件,纤维蛋白在肾脏沉积,血管内血栓,血管外沉积新月体,巨噬细胞在新月体形成中起重要作用,产生组织促凝剂-外源性系统-纤维蛋白-刺激肾小囊上皮细胞增生,凝血后果,15,PPT课件,纤维蛋白在肾脏沉积凝血后果15PPT课件,凝血后果,全身和/或肾脏局部的高凝状态：,肾静脉血栓/外周血管血栓,肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、,FRA,沉积和/或微血栓形成,16,PPT课件,凝血后果全身和/或肾脏局部的高凝状态：16PPT课件,肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、,FRA,沉积导致肾损伤的机制,17,PPT课件,肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉积导致肾损伤的机制1,凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导制肾小球系膜细胞及内皮细胞的损伤,活化的血小板,PDGF、TGF-bMsC,增殖/,ECM,合成,凝血酶,MsCPDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8,增殖,/,ECM,FRA,和微血栓,肾脏微循环障碍,FRA,内皮细胞损伤,ICAM-1,上调等,18,PPT课件,凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导制肾小球系膜细胞及内皮细胞,抗凝治疗的理论依据,19,PPT课件,抗凝治疗的理论依据19PPT课件,抗凝治疗的理论依据,肾病综合征合并血栓栓塞并发症,虽然没有全身的血栓前状态，但肾小球局部有纤维蛋白相关抗原，尤其交联纤维蛋白、,D-,二聚体的沉积，提示肾小球局部存在高凝状态,肾炎患者肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿及肾功能减退显著相关,20,PPT课件,抗凝治疗的理论依据肾病综合征合并血栓栓塞并发症20PPT课件,抗凝治疗的理论依据,无论抗凝药还是纤溶剂使肾小球,FRA,减少均能明显减少蛋白尿、改善肾功能、延缓肾小球硬化的进展,抗凝治疗具有抗凝以外的多方面的作用,调节细胞增殖、抑制炎症反应、舒张血管、抗补体、抗血小板活化、促进纤溶和细胞外基质降解、抑制细胞外基质的合成与组装,21,PPT课件,抗凝治疗的理论依据无论抗凝药还是纤溶剂使肾小球FRA减少均能,应用抗凝及纤溶剂的临床指征,22,PPT课件,应用抗凝及纤溶剂的临床指征22PPT课件,临床指征,肾静脉血栓及外周静脉血栓（股、肱）,四肢麻木及疼痛，可排除其他原因,乳糜腹水,舌下静脉瘀血征明显,肾病综合征伴严重高脂血症，利尿反应差,四肢干燥而腹水为突出表现,23,PPT课件,临床指征肾静脉血栓及外周静脉血栓（股、肱）23PPT课件,实验室指标,血小板升高、血色素升高,Fib,升高,PT/APTT,缩短,血,FDP,值正常，尿,FDP,升高,血液流变学证据,血浆,VIII,相关抗原升高,血,t-PA,下降，,PAI-1,升高,24,PPT课件,实验室指标血小板升高、血色素升高24PPT课件,病理指标,微血栓,毛细血管内瘀血,新月体,FRA,肾小球内,VIII,相关抗原存在,肾组织,t-PA/u-PA,表达下降,共同指征,25,PPT课件,病理指标共同指征25PPT课件,病理指标,病理类型,膜性肾病,膜增生性肾炎,新月体肾炎,增生性肾炎,IgAN（Lee,分级,III,以上）,HUS,血栓性血小板减少性紫癜,26,PPT课件,病理指标病理类型膜性肾病26PPT课件,其他指标,长期使用大剂量激素者,有脑血栓及脑梗塞病史者,有血小板活化的证据：,-,血小板球蛋白（,-TG）,血小板颗粒膜蛋白-140（,GMP-140）,血液净化中抗凝,27,PPT课件,其他指标长期使用大剂量激素者27PPT课件,常用抗凝剂/纤溶剂,28,PPT课件,常用抗凝剂/纤溶剂28PPT课件,常用抗凝剂/纤溶剂,抗凝药,：,肝素钠、肝素钙、低分子肝素、华法林,血小板解聚药,：,潘生丁、阿司匹林、盐酸噻氯匹定、硫酸氯,吡格雷（泰嘉）、培达等,纤溶药物,：,尿激酶、链激酶、,t-PA、,蝮蛇抗栓酶、去纤,酶等,中药,：保肾康、丹参、水蛭等,其他,：前列地尔、灯盏细辛等,29,PPT课件,常用抗凝剂/纤溶剂抗凝药：29PPT课件,抗凝药的机制及应用,普通肝素能够催化抗凝血酶（,AT-），,灭活凝血酶（,a）,以及凝血因子,a、a、a、a，,从面发挥抗凝和抗栓作用。,不同分子量肝素组分催化,AT-,来活,a,以及,a,的强度是不同的。,高分子量肝素主要催化,a,的灭活，,LMWH,主要催化,a,的灭活,。如果定义普通肝素的抗,a/a,比率为1：1，则,LMWH,的抗,a/a,比率为1：21：4。,肝素与低分子肝素,30,PPT课件,抗凝药的机制及应用普通肝素能够催化抗凝血酶（AT-），灭,中和内皮细胞的电荷抑制脂多糖、干扰素-,诱导的单核细胞组织因子、,PA1-2,表达等普通肝素和,LMWH,均可以直接抑制血小板粘附，促进组织因子途径抑制物（,TFPI）,释放有促纤溶的作用，本身具有促进纤维蛋白溶解的作用阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化,肝素及低分子肝素,不依赖于,AT-,的抗凝和抗栓作用,31,PPT课件,中和内皮细胞的电荷抑制脂多糖、干扰素-诱导的单核细胞组织,肝素及低分子肝素,不依赖于,AT-,的非抗凝作用,抗炎作用,：,防止多形核白细胞（,PMNs）,和淋巴细胞移出血管至炎症外,抗补体活性,降低炎细胞的活性，比如能与单核细胞结合，诱导细胞表型转化、降低单核细胞介导的细胞促凝活性能抑制,PMNs,产生超氧阴离子，抑制中性粒细胞酶,阻抑肥大细胞、巨噬细胞产生肿瘤坏死因子,抑制系膜细胞分泌白细胞介素-6（,IL-6）,抑制内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（,MCP-1）,32,PPT课件,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的非抗凝作用抗炎作用：32,肝素及低分子肝素,不依赖于,AT-,的非抗凝作用,调节细增殖作用：,小剂量肝素（中位有效剂量25,ug/ml）,抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖，促进内皮细胞和成纤维细胞增殖，大剂量肝素（中位有效剂量200500,ug/ml）,也能抑制内皮细胞的增殖,机制：促进,TGF-,从无活性的复合物中释放出来，后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖；促进,b-FGF,诱导的内皮细胞增殖，抑制,b-FCF,介导的动脉平滑肌细胞增殖； 阻抑,PDGF),和,ET-1,的释放,33,PPT课件,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的非抗凝作用调节细增殖作用,肝素及低分子肝素,不依赖于,AT-,的非抗凝作用,其机制：,通过直接活化,bFGF,受体或促进,bFGF,与受体的相互作用，通过促进内皮细胞释放一氧化氮(,NO)，,促进,cAMP,的形成,促进,ATP,敏感钾通道活化使血管平滑肌松弛另抑制,ET-1,的释放，并减弱血管对外源,ET-1,的反应,肝素具有扩张血管和降低血压的作用：,34,PPT课件,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的非抗凝作用其机制：肝素具,对脂质代谢的影响：,低分子肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素无作用,调节细胞外基质的代谢：,促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶,t-PA,活性，促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶,MMP-9,的表达，从而促进细胞外基质的降解,肝素及低分子肝素,不依赖于,AT-,的非抗凝作用,35,PPT课件,对脂质代谢的影响：低分子肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护,普通肝素与低分子肝素的区别,普通肝素 低分子肝素,治疗方案 复杂 简单，剂量单一,生物利用度 低 高,半衰期 23,h 35h,出血倾向 较大 小,血小板减少 易产生 不易,骨质疏松,抑制骨形成,只,只影响骨形成,促进骨吸收,降脂作用 无 有,主要作用 灭活,a,催化,a,的灭活,36,PPT课件,普通肝素与低分子肝素的区别 普通肝素,不同低分子肝素的比较,抗,Xa,的活性 抗,Xa/IIa,性质 产地 剂型 剂量,（,IU/mg）,立迈青 100 4.0 钙盐 中国兆科 粉剂 2500/5000,克塞 100 3.8 钠盐 法国 水剂,速避林 95 3.6 钠盐 赛诺菲 水剂 0.30.6,法安明 140 2.7 钠盐 瑞典 水剂 5000,栓复新 80 3.5 钠盐 意大利 水剂 0.4,天普洛新 不详 2.54.0 钙盐 中国 水剂 5000,吉派林 不详 34.1 钠盐 中国 水剂,37,PPT课件,不同低分子肝素的比较 抗Xa的活性 抗Xa/,香豆素类,华法林,抑制肝脏合成凝血酶原、凝血因子,X、IX、VII，,通过与维生素,K,的竟争对抗而发挥其药理作用,13,d,才起作用，停药数天后才消失,38,PPT课件,香豆素类华法林38PPT课件,抗凝剂的用法,肝素：50100,mg/d VD 14d,为1疗程,低分子肝素：5000,u，4060U/Kg,皮下注射,或静点,312月,华法林：2.53,mg/d,39,PPT课件,抗凝剂的用法肝素：50100mg/d VD 14d为1疗程,低分子肝素治疗增殖性肾炎,41例增殖性肾炎:,肾病综合征27例,急进性肾炎综合征5例,慢性肾炎综合征9例,均为激素治疗不敏感的患者,有中等度以上系膜细胞增殖及不同程度硬化,并有新月体形成、粘连、微血栓及纤维蛋白相关抗原(,FRA),沉积等肾小球内凝血表现,病理诊断包括局灶节段肾小球硬化(9例)、新月体肾炎(4例)、膜增殖性肾炎(6例)、,IgA,肾病(11例)和狼疮性肾炎(11例),40,PPT课件,低分子肝素治疗增殖性肾炎41例增殖性肾炎:40PPT课件,低分子肝素治疗增殖性肾炎,表1尿蛋白和肌酐清除率变化(,xsx),组别 例数 尿蛋白(,g/24h),肌酐清除率(,ml/min),对照组0周 20 5.810.69 59.504.43,4周 20 4.600.71* 62.434.73,8周 14 3.981.10* 58.576.53,12周 7 4.531.49* 57.007.93,观察组0周 21 6.220.89 50.106.19,4周 21 2.770.59* 56.106.10,8周 11 3.100.68* 57.208.53,12周 7 2.370.84* 58.3411.13,注:配对检验治疗前后比较,*,P0.05,*P0.01;,两组治疗前后差值比较,P0.05,41,PPT课件,低分子肝素治疗增殖性肾炎 表1尿蛋白和肌酐清除,Rostoker,等用低分子量肝素针对有高凝状态的66例成人肾病综合征患者进行了治疗,有效防治血栓栓塞并发症,但未报道尿蛋白和肾功能变化,守田吉孝等用低分子量肝素治疗10例增殖性肾炎并伴有不同程度硬化的患者进行自身对照观察,4周后尿蛋白由2.41.9,g/24h,降至1.81.4,g/24h,但也未发现肾功能有改善,低分子肝素治疗增殖性肾炎,42,PPT课件,Rostoker等用低分子量肝素针对有高凝状态的66例成人肾,血小板解聚药的作用机理,43,PPT课件,血小板解聚药的作用机理43PPT课件,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,cAMP,ATP,5,AMP,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,环氧化酶,诱导血小板聚集及血管收缩,阿司匹林,(-),噻氯匹定,激活,西洛他唑,抑制,氯吡格雷,双嘧达莫,抑制,TXA2,合成酶,Ca+,Ca+,Ca+,藏颗粒,Ca+,释放反应(,ADP,5-HT),二次聚集,GPIIb/IIIa,受体单抗,44,PPT课件,腺苷酸环化酶磷酸二酯酶cAMPATP5AMP膜磷脂花生四烯,不同血小板解聚药的比较,45,PPT课件,不同血小板解聚药的比较45PPT课件,氯吡格雷 噻氯匹定 阿司匹林 西洛他唑,作用机理 抑制血小板 与氯吡格雷 抑制环氧 抑制磷酸二,ADP,受体,同 相似 化酶 酯酶,抑制,时抑制花生,ADP,胶原,四烯酸,胶原, 肾上腺素,凝血酶等引起 花生四烯酸,生物利用度 口服易吸收 24,h48h,抗酸药保护 双分隔模型,2,h,达高峰 才发挥作用 剂及食物影响,t1/2 a:2h;b18h,PH,影响其吸收,药效 为噻氯匹定 弱 对非,TXA2,依 为阿司匹,6倍以上 赖的血小板聚 林的7.27.8,集无效 倍,安全性 胃肠道发生 副作用多重 胃肠道反应多 头晕头痛4.19%,率低于阿司,TTP,胃出血2.66% 消化道1.55%,匹林且轻 中粒减少 心悸1.19%,罕见中粒 (2.4%),血小板减少,46,PPT课件,氯吡格雷 噻氯匹定,阿司匹林 40100,mg/d,双嘧达莫 150300,mg/d,氯吡格雷 2550,mg/d,西洛他唑 50100,mg/d,47,PPT课件,阿司匹林 40100mg/d47PPT课件,纤溶药物的应用,48,PPT课件,纤溶药物的应用48PPT课件,尿激酶,尿激酶(,UK),系促纤溶药物,改善肾病综合征时高凝状态和减轻肾病综合征的症状,对降低肾病综合征时并发血栓的危险性具有一定的意义,国外研究发现它对,IgAN,具有降蛋白尿、改善肾功能作用,49,PPT课件,尿激酶尿激酶(UK)系促纤溶药物49PPT课件,重复活检病例:,FRA,减少促纤溶药物有可能可通过清除沉积的纤维蛋白，保护内皮细胞功能，阻抑肾小球内凝血向炎症转化而延缓,IgAN,的进展,尿激酶,50,PPT课件,重复活检病例:FRA减少促纤溶药物有可能可通过清除沉积的纤,UK+ACEI,治疗,IgAN,75例,Lee,分级,III,级的,IgA,肾病（,IgAN）,随机分单用血管紧张素转换酶抑制剂（,A）,组(苯那普利10,mg/d),及尿激酶（,UK）,联合苯那普利组（,UA,组），对比观察两组的疗效及,UK,联合,A,对其血浆,PA/PAI,的影响。,治疗3个月时,UA,组与,A,组总有效率分别为69.57%、39.47%，,P,0.05。A,组尿,NAG,酶无显著变化、肌酐清除率（,Ccr）,显著下降，,PT,及纤维蛋白原（,FIB）,无显著变化,51,PPT课件,UK+ACEI治疗IgAN75例Lee 分级III级的Ig,UK+ACEI,治疗,IgAN,而,UA,组尿,NAG,酶明显下降、,Ccr,无明显变化，,PT,延长、,FIB,水平明显降低，可使患者低下的血浆,t-PA,及尿,PA,活性得以恢复，而不影响其血浆,PAI-1,水平，使,Scr,稳定，80.95% (17/21)患者尿蛋白在1.0,g/d,以下。37例中仅3例轻微出血。 结果表明,UK,联合,ACEI,治疗中晚期病变,IgAN,疗效优于单用,ACEI,者，可使,IgAN,患者的纤溶能力提高，为一种安全有效的方案。,52,PPT课件,UK+ACEI治疗IgAN而UA组尿NAG酶明显下降、Ccr,尿激酶的用法,UK,用法以每日6万,u,加入5%,GS 250 ml,中静点 ，连续 14天 或每日10万,u，,连续10天 为1疗程,间隔2630天用1疗程,连续用3个疗程，以后依病情间隔12月使用1疗程,剂量因人而异,2万10万/,d,溶栓治疗：6,h,内溶栓最佳,53,PPT课件,尿激酶的用法UK用法以每日6万u 加入5%GS 250 ml,尿激酶治疗的临床研究,以激素、利尿剂及尿激酶治疗35例原发性肾病综合征合并急性肾衰,尿激酶6万至10万单位加5%,GS300ml,静点1020,d,先用2至5,d,尿量增多后加用激素,54,PPT课件,尿激酶治疗的临床研究以激素、利尿剂及尿激酶治疗35例原发性肾,尿激酶治疗的临床研究,对确诊为原发性肾病综合征的高纤维蛋白原血症的患者,常规使用尿激酶5万或10万,每日静脉滴注一次,疗程2周并在2月后与常规治疗组相对照,结果尿激酶能有效的降低血浆纤维蛋白原的浓度,缩短水肿时间,升高抗凝血酶的水平。降低24尿蛋白总量,升高血浆白蛋白,对血脂含量则无明显的影响,55,PPT课件,尿激酶治疗的临床研究对确诊为原发性肾病综合征的高纤维蛋白原血,尿激酶的用法,肾病综合征高凝血症,肾病综合征合并急性肾衰,肾病综合征合并血栓症,急性肾静脉血栓者以肾动脉插管局部给药疗效,最好,56,PPT课件,尿激酶的用法肾病综合征高凝血症56PPT课件,其他纤溶药,链激酶,腹蛇抗栓酶,去纤酶,t-PA,57,PPT课件,其他纤溶药链激酶57PPT课件,不良反应,过敏反应,出血,胃肠道反应,头晕、头痛,心悸、心动过速,血小板减少,58,PPT课件,不良反应过敏反应58PPT课件,