常用降糖药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,常用降糖药物,济南市第四人民医院内分泌科,边卫,1,常用降糖药物济南市第四人民医院内分泌科1,内 容,血糖达标的意义,常用口服降糖药物,新型降糖药物简介,2,内 容血糖达标的意义2,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405,412.,UKPDS,35,HbA,1c,每降低,1%,的收益,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p,0.0001,p,0.0001,相,对危险下降 (,%,),At 7.5 to 7.5% (38.6%),6.5% (11.5%),5,国外医学，内分泌学分册, May 2005, Vol 25,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Individuals achieving,treatment goals (%),HbA,1c, 6.5%,Total,cholesterol, 175 mg/dL,Triglycerides, 150 mg/dL,Systolic BP, 130 mmHg,Diastolic BP, 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,相对于血脂、血压、血糖控制更不理想,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,the Steno-2 study,6,01020304050607080Individuals a,血糖升高的原因及对策,胰岛素分泌不足,刺激胰岛素分泌,胰岛素分泌迟缓,延缓胃肠道糖吸收,周围胰岛素抵抗,抑制胰岛素抵抗,肝糖输出过多,减少肝糖输出,7,血糖升高的原因及对策胰岛素分泌不足刺激胰岛素分泌7,常用,口服降糖药物的种类,磺脲类,非磺脲类促泌剂(格列奈类),双胍类,糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类(格列酮类),8,常用口服降糖药物的种类磺脲类8,各类口服降糖药物作用机理,糖苷酶抑制剂,延缓肠道碳水化合物吸收,噻唑烷二酮类,增加骨骼肌细胞摄取葡萄糖，减少脂肪组织中的脂肪分解,磺脲类,促进胰岛,细胞分泌胰岛素,GLP = glucagon-like peptideAdapted from Cheng and Fantus.,CMAJ,. 2005;172:213,226,格列奈类,促进胰岛,细胞分泌胰岛素,二甲双胍,减少肝脏葡萄糖产生,增加葡萄糖摄取,9,各类口服降糖药物作用机理糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类磺脲类GL,经典的,磺脲类,作用机制：通过与-细胞膜结合开始一系列生化反应，最后导致胰岛素释放。使患者已经减少的-细胞增加胰岛素的分泌量。效果依赖于残存的-细胞活性 。,胰岛素,K-ATP-通道,Ca,2+,-,钙通道,去极化,ATP/ADP,Ca,2+,i,磺脲类药物和胰岛B细胞上磺脲受体特异性结合,10,经典的磺脲类作用机制：通过与-细胞膜结合开始一系列生化反应,磺脲药适用对象,2型糖尿病，有胰岛素分泌者,血糖，尤其是空腹血糖较高者,体重较轻或正常者,11,磺脲药适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌者11,副作用,低血糖症：最常见也最危险,体重增加：未及时调整饮食和运动者,消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见,皮肤过敏反应：不常见，较轻,血细胞减少：偶见,神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见,12,副作用低血糖症：最常见也最危险12,磺脲类的发展过程,第一代,-甲磺丁脲（D860),-氯磺丙脲（Diabenase),第二代,-格列苯脲（优降糖）2.5mg/tab,最大剂量15mg/d,-格列吡嗪（瑞易宁，美吡哒，康贝克，迪沙片）5mg/tab、2.5mg/tab,最大剂量30mg/d,-格列齐特（达美康）80mg/tab，最大剂量320mg/d,-格列喹酮（糖适平）30mg/tab,最大剂量180mg/d,第三代,-格列美脲（亚莫利,万苏平）1mg/tab,2mg/tab,最大剂量8mg/d,13,磺脲类的发展过程第一代13,格列奈类,苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲类胰岛素刺激物,与磺脲药受体相同，但作用位点不同,作用机制及副作用同磺脲药，作用较快，刺激胰岛素快速分泌相，抑制肝糖输出,14,格列奈类苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲类胰岛素刺激物14,格列奈类适用对象,2型糖尿病，有胰岛素分泌,血糖，尤其是餐后血糖较高者,体重较轻或正常者,15,格列奈类适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌15,格列奈类,那格列奈 nateglinide,唐力 120mg/tab,推荐剂量120mg tid,最大剂量540mg/d,瑞格列奈 Repaglinide,诺和龙 0.5mg/tab,1mg/tab,2mg/tab,每次最大剂量4mg,日最大剂量16mg,孚来迪 0.5mg/tab,16,格列奈类那格列奈 nateglinide16,那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相,Dunning BE.,Diabetes,1999;48(Suppl 1):446.,60,30,0306090120150180210,80,60,40,20,0,20,时间(分钟),给药,对照,那格列奈,瑞格列奈,61,胰岛素,的变化,(U/ml),17,那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相Dunning BE.,双胍类,二甲双胍,metformin（,降糖片、格华止、迪化糖锭、美迪康），,250mg/tab 、500mg/tab、850mg/tab,最佳降糖剂量,1.5-2.0g/d,苯乙双胍(降,糖,灵),25mg/tab,最大剂量150mg/d,服用方法：餐中或餐后服用,18,双胍类二甲双胍 metformin（降糖片、格华止、迪化糖锭,作用机制,抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收，餐前服用为佳,加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生成乳酸,抑制肝和肾的糖异生作用,不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰岛素与其受体的结合及作用，即一定的胰岛素增敏作用,19,作用机制抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收，餐前服用为佳19,双胍药适用对象,各型糖尿病，食欲较为旺盛者,体重较重者,年龄不太大，无乳酸增高之虞者,20,双胍药适用对象各型糖尿病，食欲较为旺盛者20,副作用,乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大，老年，或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生,消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等,肝、肾损害：肝、肾功不全者,21,副作用乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大，老年，或者有心、肺、肝、肾,葡萄糖苷酶抑制剂,结构类似于葡萄糖，与葡萄糖苷酶结合活性强于葡萄糖，竞争性抑制该酶活性,能阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类的吸收，主要降低餐后血糖,在肠内吸收很少,22,葡萄糖苷酶抑制剂结构类似于葡萄糖，与葡萄糖苷酶结合活性强于葡,葡萄糖苷酶抑制剂适用对象,各型糖尿病,餐后血糖较高者,IGT,23,葡萄糖苷酶抑制剂适用对象各型糖尿病23,副作用,阿卡波糖服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻,患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡萄糖,24,副作用阿卡波糖服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖苹、卡博平），,50mg/tab,，最大剂量,300mg/d,伏格列波糖（倍欣），,0.2mg/tab,米格列醇（奥恬苹），,50mg/tab,25,糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹、卡博平），50mg/tab，最,噻唑烷二酮类药物：TZD,罗格列酮（文迪雅、太罗），4mg/tab,最大剂量8mg/d.,吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），15mg/tab,最大剂量45mg/d,26,噻唑烷二酮类药物：TZD26,作用机制,为PPAR激动剂。在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性,增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖输出，降低血糖,和血浆游离脂肪酸，减轻对B细胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用,27,作用机制为PPAR激动剂。在多种水平降低机体胰岛素抵,噻唑烷二酮适用对象,各型糖尿病及糖尿病前期者,胰岛素抵抗较重者,28,噻唑烷二酮适用对象各型糖尿病及糖尿病前期者28,副作用,转氨酶升高,体重增加,水肿,29,副作用转氨酶升高29,不同OHA “剂量-最大效果”一览表,药物,最大剂量(mg,),最大效果剂量(mg),降低,HbA1c,幅度,格列本脲,10bid,10qd,1.5-2.0,诺和龙,4tid,4tid,格列吡嗪,20bid,10qd-bid,格列吡嗪控释片,20qd,5-20qd,格列美脲,8qd,4qd,二甲双胍,850tid,1000bid,格华止,2000qd,2000qd,罗格列酮,8qd,4bid,4bid,1.0-1.5,吡格列酮,45qd,45qd,阿卡波糖,100tid,50tid,0.5-1.0,那格列奈,120tid,120tid,Michael T.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,30,不同OHA “剂量-最大效果”一览表药物最大剂量(mg)最大,作用方式,类别,代表药物,主要控制,HbA1c,增加胰岛素分泌,磺脲类,格列本脲,空腹血糖*,餐后血糖*,1.5-2.0,苯甲酸衍生物,瑞格列奈,餐后血糖*,空腹血糖*,1.5-2.0,苯丙氨酸衍生物,那格列奈,餐后血糖*,0.5-1.0,减轻胰岛素抵抗,双胍类,二甲双胍,空腹血糖*,1.0-2.0,TZD类,罗格列酮,空腹血糖*,1.0-1.5,延缓葡萄糖吸收,AGI类,阿卡波糖,餐后血糖*,0.5-1.0,单一OHA作用方式、降糖优势局限,31,作用方式类别代表药物主要控制HbA1c增加胰岛素分泌磺脲类格,口服降糖药使用参考,了解病史,了解现状,了解药性,因人而异,因时而异,因药而异,32,口服降糖药使用参考了解病史32,了解病史,诊断不明的一律不盲目用药，以免低血糖症,有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒,33,了解病史33,有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳酸性酸中毒,妊娠妇女不用口服降糖药，这些药物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。但近年来国外有关于妊娠糖尿病口服降糖药治疗的研究,34,有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低,了解现状,年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降糖灵,体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍药，症状较显著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或格列奈类药,35,了解现状年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降,血糖,及饮食,未经饮食控制，血糖不太高者，可先单纯饮食控制 2-4周观察效果,空腹血糖,较,高表明胰岛素显著不足，立即用口服降糖药或应用胰岛素,血糖甚高说明空腹及餐后胰岛素分泌均严重缺乏，应采用胰岛素治疗,36,血糖及饮食未经饮食控制，血糖不太高者，可先单纯饮食控制,急性应激,有感染、糖尿病酮症酸中毒、拟行,较大手术或慢性病急性发作者，应,采用胰岛素疗法,37,急性应激 有感染、糖尿病酮症酸中毒、拟行37,慢性并发症,糖尿病肾病IV期者（临床肾病），不用双胍或长效、强效磺脲药，建议使用胰岛素,眼底病变期者（软性渗出，或背景性中期），宜采用胰岛素治疗,38,慢性并发症糖尿病肾病IV期者（临床肾病），不用双胍或长效,新型降糖药物,肠促胰素的发现：肠促胰素效应是指口服或静脉应用葡萄糖后，血浆葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄糖后所致的胰岛素分泌量比较大。,肠促胰素效应导致胰腺,B,细胞在葡萄糖作用下的胰岛素分泌量增加，估计进餐引起的胰岛素分泌约,60%,是由于肠促胰素效应所致。,肠促胰素包括,K,细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素肽（,GIP）和L细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）。,39,新型降糖药物肠促胰素的发现：肠促胰素效应是指口服或静脉应用葡,胰高糖素样肽-1(GLP-1)作用,葡萄糖依赖性增加胰岛素的合成和分泌,抑制胰升糖素过度分泌，减少肝糖生成,促进胰岛D细胞分泌生长抑素，后者抑制胰升糖素的分泌,刺激胰岛细胞增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛细胞数量，延缓功能下降,抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空,40,胰高糖素样肽-1(GLP-1)作用葡萄糖依赖性增加胰岛素的合,二肽基肽酶（,DPP-IV）,GLP-1半衰期很短，且需要注射,致力于研究GLP-1受体激动剂或长效GLP-1类似物,二肽基肽酶-IV (dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是一同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，能迅速降解GLP-1及GIP，并对体内多种激素进行灭活,41,二肽基肽酶（ DPP-IV）GLP-1半衰期很短，且,GLP-1相关药物,艾塞那肽（百泌达）：美国礼来公司出品，是胰高血糖素样肽,-1(GLP-1),受体的一种激动剂,可模拟人体自身激素,GLP-1,的功能。,利拉鲁肽：丹麦诺和诺德公司出品，是人胰高糖素样肽,-1(GLP-1),的类似物，与天然,GLP-1,分子结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个,16,碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人,GLP-1,有,95,同源性，保留了天然,GLP-1,的功效。,注射给药。,42,GLP-1相关药物艾塞那肽（百泌达）：美国礼来公司出品，是胰,DPP-IV抑制剂的作用,降糖新药：DPP-IV 抑制剂，如西格列汀（捷诺维，默克公司）、维格列汀（诺华公司）,保护内源性GLP-1免受DPP-IV的迅速降解，使血清GLP-1水平升高，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加,低血糖的风险小，不增加体重,43,DPP-IV抑制剂的作用降糖新药：DPP-IV 抑制剂，如西,谢谢大家！,44,谢谢大家！44,