第十六章生物利用度与生物等效性课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十六章生物利用度和生物等效性,第十六章生物利用度和生物等效性,1,第一节 生物利用度,第一节 生物利用度,2,生物利用度,(bioavailability,F),是指药物吸收进入体循环的,速度,与,程度,。,包括,生物利用程度,：用,AUC,来表示,生物利用速度,：用,C,max,、t,max,来表示,一、,生物利用度的概念,生物利用度(bioavailability,F)包括生物利用,3,临床应用中发现，,不同厂家,生产的,同种药物,（药物相同、剂型相同、给药途径相同），却可能产生不同的生物利用度？,如：地高辛片剂,二、研究生物利用度的意义,临床应用中发现，不同厂家生产的同种药物（药物相同、剂型相同、,4,包括剂型因素和生物因素,剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。,三、影响生物利用度的因素,包括剂型因素和生物因素剂型因素：药物的理化性质、辅料和制,5,血药浓度法,尿药浓度法,药理效应法,四、生物利用度的研究方法,血药浓度法四、生物利用度的研究方法,6,一、血药浓度法,单剂量给药（常用）,受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC、T,max,、C,max,等参数，估算生物利用度。,一、血药浓度法单剂量给药（常用）,7,多剂量给药,达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定，计算该时间间隔内的,AUC,值。并进行比较。,多剂量给药,8,二、尿药浓度法,当原型药物及其代谢产物大部分（,70%,）以上经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。,优点,：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。,缺点,：影响因素多，误差大，,应用少,。,二、尿药浓度法当原型药物及其代谢产物大部分（70%）以上经尿,9,生物利用度可分,绝对生物利用度,与,相对生物利用度,。,绝对生物利用度,是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。,是以,静脉注射(iv)制剂,为参比标准,在同一受试者不同时期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计算AUC。,绝对生物利用度,（absolute bioavailability，F,abs,）,（给药剂量相同）,（给药剂量不同）,生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度。绝对生物利用度,10,为减少个体自身差异的影响，需要对生物利用度进行校正。,为减少个体自身差异的影响，需要对生物利用度进行校正。,11,利用尿液中药物总排泄量计算。,尿药法,计算生物利用度,也可用,剂量,和,半衰期,进行校正。,利用尿液中药物总排泄量计算。尿药法计算生物利用度也可用剂量和,12,相对生物利用度,相对生物利用度是以,非静脉,途径给药的制剂为,参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。,是同一受试者不同时期服用受试制剂(T)与,标准参比制剂,(R)后，受试制剂的AUC与标准参比制剂的AUC比值，即：,（relative bioavailability，F,rel,）,也可用,剂量,和,半衰期,进行校正。,相对生物利用度 相对生物利用度是以非静脉途径给药的制剂为,13,AUC,与药物吸收总量成正比,它代表药物吸收的,程度,。,T,max,表示吸收的速度。,峰浓度,C,max,是与,治疗效果及毒性水平,有关参数。,AUC与药物吸收总量成正比,它代表药物吸收的程度。,14,因此，制剂间生物等效性评价时，应该用,T,max,、C,max,和,AUC,来全面评价。,因此，制剂间生物等效性评价时，应该用Tm,15,生物等效性,(Bioequivalence，BE),指同一药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同剂量，反映其吸收速度和程度的主要药动学参数无统计学差异,。,生物等效性已经成为国内外药物仿制重要评价内容,。,生物等效性(Bioequivalence，BE)指同一药物的,16,生物利用度(生物等效性)的实验设计,研究对象,受试制剂与参比制剂,试验设计,结果处理,生物利用度(生物等效性)的实验设计 研究对象,17,新药生物利用度评价属于新药临床试验一部分，需满足临床试验管理规范（,GCP）,要求。,新药生物利用度评价属于新药临床试验一部分，需满足临床试验管理,18,一、,受试对象的要求,受试者,自愿,，一般选择,健康男性,。,受试者选择条件:,年龄一般,1840,岁。,体重为标准体重。,身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查。试验期间,禁忌烟酒。,试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。,儿童用药以健康成人，妇产科用药以健康妇女作受试者,一、受试对象的要求受试者自愿，一般选择健康男性。儿童用药以健,19,受试例数与准备,受试者人数一般考虑,18,24,例,可满足大多数药物对样本量的要求。,实验前准备：要求同新药临床药动学研究的,受试例数与准备受试者人数一般考虑1824例,可满足大多数药,20,2.,供试制剂与参比制剂,受试制剂,：,临床前研究工作已经完成，并获得SFDA的临床试验批文。供试品的规格、剂型、生产厂家、批号均应齐全,参比制剂,：绝对生物利用度研究,需选择已上市静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物,相同剂型,的,主导产品,为参比制剂,。,参比制剂经长期临床试验证明其安全有效。,2.供试制剂与参比制剂受试制剂：临床前研究工作已经完成，并获,21,3.,服药剂量,进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应,与临床用药剂量一致,。,受试制剂和参比制剂最好应用,等剂量,。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量校正。,对于剂量特别低，血药浓度太低以至于无法检测的，可适当增加剂量。,3.服药剂量进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应,22,1.,试验设计,生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免,个体差异,和,试验误差,的影响。,三、,试验方法的要求,1.试验设计生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免个体差,23,随机交叉试验设计,是目前,应用最多最广,的方法。,随机,：即受试者的来源、分组和服药顺序等均随机。,交叉试验,：即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂。,随机交叉试验设计,24,根据试验制剂数量不同一般采用,两制剂双周期交叉（ 22）,、三制剂三周期二重,33拉丁方,交叉实验设计。,根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期交叉（ 22）、三,25,组别,试验周期,1 2,A,T R,B,R T,两制剂双周期交叉试验设计,三周期二重33拉丁方交叉实验设计,组别,A B C D E F,周期,1,T1 T2 R T1 R T2,2,T2 R T1 R T2 T1,3,R T1 T2 T2 T1 R,组别 试验周期 1,26,3.,取样点的确定,服药前取空白血样。,一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、分布相和消除相。一般在吸收相取3个点，峰浓度附近3个点，消除相35个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度为C,max,的1/101/20。,3.取样点的确定服药前取空白血样。,27,4.,检测方法的选择,可参考临床前药物动力学和临床药物动力学的检测方法。,检测方法应,专属性强、灵敏度高、精密度好,、及,准确性好,。,方法学考察包含：,线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性,等。,4.检测方法的选择可参考临床前药物动力学和临床药物动力学的检,28,洗净期,洗净期是指两次实验周期之间的间隔时间或交叉试验时，各次用药间隔的时间。,目的是为了避免前一次用药对后一次实验的影响。,一般不小于7个药物的半衰期，通常为1至2周。,洗净期洗净期是指两次实验周期之间的间隔时间或交叉试验时，各次,29,等效检验标准,通过生物利用度试验，可获得t,max,、C,max,和AUC等参数。,用统计学方法对其进行检验：,方差分析、双单侧t检验和90%置信区间等。,等效检验标准通过生物利用度试验，可获得tmax、Cmax和A,30,第三节 中药制剂的生物利用度和生物等效性,第三节 中药制剂的生物利用度和生物等效性,31,研究存在的问题,组分复杂,药理效应复杂,质量控制中，缺乏明确的定量指标,以中医理论为指导，不宜用化药的方法研究。,研究存在的问题组分复杂,32,评价方法,化学测定法,生物效应法：如药理效应法等,评价方法化学测定法,33,