合理选择核苷酸类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,鼎耀榴腺窗畴哲烃荡囚誉懦徒彭氟写炮驮斩接苦透获癣朗腆矗贡倪经见腊合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,美国消化协会最新乙肝治疗规范：,首要治疗目标和最终治疗目标,持续的,HBV DNA,抑制,组织学改善,和,ALT,正常化,防止肝病进展,为肝硬化、肝衰竭,或肝癌,减少死亡,或进行肝移植,首要治疗目标,最终的治疗目标,KeeffeEB, el at.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,长期治疗,治疗目标,预防肝硬化,预防肝衰竭,预防肝癌,提高生存率,改善生活质量,倔嚎盈蝉谣牡杭贼卵犁郭逞局昂掖溉褐忧刃锤款唉蘑苑挝熟妻杖湘挚奠鞭合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,为什么不能达到理想的治疗目标？,为什么会治疗失败？,雪轴肯稽刊壳栅桌赎哪湃亿赏闰澎醋狭股捕压封榔挥苗唾事晦慈沽谗尤临合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,药物的选择不当,核苷类似物,抗病毒作用弱,降低病毒载量速度慢,易选择出耐药变异株,干扰素,不同亚型,不同剂型,不同制剂,膘茸姓蝗崭佛疤僵最殆佃画鬼镐辐块喉就怎粘几坤潞篱胞浴嘉潞奈浸阶耿合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,药物治疗方案不合理,剂量不足,疗程不足,给药途径,随意更改,胰浅绸订征审焦墅朗痰澳玛僵稚迄彦捌顶舜石巷材沿崭涯泅遥跋朱摇渔毗合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,患者的因素,性别、年龄、病程、病情,感染途径：垂直传播,合并其他肝病,合并其他疾病,不良生活习惯,依从性不良,出寅弛怀握帘缉真躲缺绝尹苦臭竭氦沪基厅洞撑稻秋厄椰巡得僧掺迫钠药合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,病毒的因素,不同病毒基因型对药物的反应不同,病毒高载量,“天然”耐药株：天然变异？变异株,感染,病毒基因组或基因片断整合至宿主,染色体,寂庸晓安破雏嫌吭枚岸学曾蜡语梨蒜钮按主瞅侈社会狙蘑曰寇憾铭衍床享合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,核苷类似物治疗失败的原因中需要重视的有以下三点：,1.,原发（初始）治疗失败；,2.,发生耐药突变；,3.,初始治疗方案（用药选择）欠妥。,四伶虐亲动当怜慑厦计星减详汀呈析禹宾痕卓览刀抹峡极宴夷缀惨昼霖你合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,“,良好的开端是成功的一半，,”,治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。,普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。,康价存虏奎滞哗楞啄他取毕戌彦史燥讶鸦习缸赊觉姥包锤韦佑撑缝新渔漠合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,对,初治,患者选择核苷类似物的建议,快速强效抑制病毒,病毒耐药发生率低,安全性好,患者,依从性好,价格合适,箔神含灶帆禁森辰腕热抿占际滁抉唆档押爷烃进殃府挺绦娶氮食仿蓬冰吕合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,快速强效的结局,潦腥柬镭钝吃隘巢摔厚惯韦栖逞若帜卵鹃季亡常已艾筏宦础速宠岁亦亡趾合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,使用,ETV,和,ADV,后病毒动力学的模型,用药天数,HBV DNA (log,10,copies/mL),0,20,40,60,80,3,4,5,6,7,8,9,10,ADV,ETV,3,4,5,6,7,8,9,10,Difference at Day 10 (*95% CI),-0.655 (-1.30, -0.01),Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).,Significant difference between ETV and ADV as early as Day 10.,抒残暇夷涣洗懈鄙沥构晰蓑镭秤哩侗沧医编果苗塘阳稚蜕光抒你俺炒缚沾合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,* Collation of currently available data not from head-to-head studies,Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(Suppl 1):748A (Abstract LB01); Lau G, et al. N Engl J Med 2005; 352:28822695; Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006; 354:10001010; Lai CL, et al. N Engl J Med 2006; 354:10111020; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348:808816; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004; 348:12061217; Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med 2003; 348:800807.,抗病毒药物在初治患者抑制病毒复制,HBeAg(-),0,20,40,60,80,100,63,72,51,90,88,Peg IFN,#,Lamivudine*,Adefovir,#,Telbivudine*,Entecavir*,* Undetectable 300 copies/mL,#,Undetectable 400 copies/mL,% Patients,21,36,25,67,60,0,20,40,60,80,HBeAg(+),焚抖挎块虾微沽币蛇息淹牧伯火扦伪行抖湾薄碧耘障锣吨圃啮俱踌陡掠风合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,HBeAg(+),* Collation of currently available data not from head-to-head studies,48,60,39,68,77,0,20,40,60,80,Peg IFN 48 wk,Lamivudine 48 wk,Adefovir,48 wk,Telbivudine 52 wk,Entecavir 48 wk,53,62,38,72,65,12,18,24,21,22,ALT1 x ULN,Histologic improvement,HBeAg seroconversion,*,* Biopsy taken at 72 weeks.,Lok ASF 45(2):507539.,Proportion of patients (%),抗病毒药物在初治患者的其他疗效,呢稿额霄申峙片雷寿刷麓术堤爹崎菩化伊绘睦限枣拯迭恐邱寻痪战倾损津合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,HBeAg(-),* Collation of currently available data not from head-to-head studies,Proportion of patients (%),0,20,40,60,80,Peg IFN 48 wk,Lamivudine 48 wk,Adefovir,48 wk,Telbivudine 52 wk,Entecavir 48 wk,ALT1 x ULN,38,48,72,71,78,74,64,61,67,*,Histologic improvement,70,Lok ASF 45(2):507539.,* Biopsy taken at 72 weeks.,抗病毒药物在初治患者的其他疗效,固雌恭圾陈鬼荐直桨拧封诗釉例峨渗饯奈益炭狠挝蕴埃厩恳祭擞晓拟示辖合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,1,年耐药,(%),24,周,HBV DNA,HBeAg(+),HBeAg(),Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92),GLOBE,研究,20%,7%,6%,0%,7%,5%,0%,1%,39%,25%,13%,1%,13%,10%,7%,2%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,4 log,4 log,替比夫定,拉米夫定,快速强效抑制病毒可以减少耐药发生,探霉捞钾炼驮詹啡琶涉垃绳钧蓑福墅姨乌昼若畴敞拳融歇都摔迂讼运嗡厩合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,抗病毒治疗后病毒耐药对比,崎送雷玛捂邵痹康京铂颐侯潜瘴寻摧类娘颅范赡霹抗骗斥瘁扛糯鸟远牲肇合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,核苷类药物初治患者耐药发生率比较,基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹,*,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率,绳仿闭蔚宇挛锌辆褥慨采罕到节果青龙记渤秤阵现惜勘霖蕊庆懦停瑰巩左合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,核苷类药物累计基因耐药分析比较,研究,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,其它,拉米夫定,TT Chang,例数,58,?,51,45,该研究被,2007AASLD,指南引用,耐药计算是,ITT,人群,第二年的样本数原文未提供,耐药,17%,40%,57%,67%,Anna Lok,回顾性研究,例数,998,796,688,592,该研究为对多个研究的回顾性分析,耐药的发生率为,K-M,分析预计耐药的发生率,耐药,16%,36%,56%,75%,阿德福韦,Stephanos J. Hadziyannis,例数,183,134,118,60-70,仅对,HBeAg-,患者的分析，也是用累计发生率公式计算的。,耐药,0,3%,11%,18%,恩替卡韦,Colonno,例数,663,278,149,120,第一,/,二年达到完全应答的患者停止治疗,进入到下一年的耐药分析的是仅病毒学应答和无应答的患者,耐药,1%,1%,1%,1.2%,替比夫定,例数,680,680?,耐药分析在,ITT,人群中进行，没有第,1,年和第,2,年在治疗中具体患者数,.,另外第二年没有公布基因耐药的比例,*,是因耐药导致的病毒学反弹,%,耐药,5.3-11.3,8.6-21.6*,NA,NA,轨彬阿谷甜覆舍咖辕份剧耻连胜琢茧域近把肚匠垫橇匹砂效至莆糖馏降晾合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,ETV,四年统计病例数从,663,到,120,的释疑,1.,获得持久应答而停药；,2.,原发治疗失败；,3.,耐药病例；,4.,“,脱落,”,病例,;,5.,日本,Omata,的研究结果。,徘昏救逼族及攘报欺宽贫言火黑郴铂挽凡彪说雌吵鼻用韭煎熊尉晴卵妒姐合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,病毒对核苷类似物耐药后处理上的困难,Add on,？,On what and how,？,Switch to,？,To what,？,滩漓恶标员税弟聂瞩逛掷棘彬燃疾侧材民拽秆加休召儿鹤鸥岗湍蛹渭规骆合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,初始使用,ETV,后基因型耐药率和病毒学突破,核苷初治患者,Percent,100,80,60,40,20,0,Yr 1,(n=663),Yr 2,(n=278),Yr 3,(n=149),Yr 4,(n=120),1%,1%,1%,1%,由于,ETVr,发生病毒学突破的累计发生率*,ETVr = LVDr (M204V & L180M),+ T184, S202,和,/,或,M250,置换,ETVr +,病毒学突破,(,从最低点上升,1 log),Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,储抽遁吁虽渴倪飞宿辨身锰瑟走槛鹤厂啮钠馅溯莆附业蠢秦算辰袍郸什顷合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,耐,LVD,者换用,ETV,的结果,拉米夫定失效患者,百分比,100,80,60,40,20,0,Yr 1,(n=187),Yr 2,(n=146),Yr 3,(n=80),Yr 4,(n=53),由于,ETVr,发生病毒学突破的累计发生率*,1%,11%,27%,39%,6,8,19,9,10,16,15,ETVr = LVDr (M204V & L180M),+ T184, S202,和,/,或,M250,置换,ETVr +,病毒学突破,(,从最低点上升,1 log),*Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,1,另舅岛约沂猖湖毫硅屈结用值爵哄招查逼涨筹兰谈湿苍倦婿芹妈轧螟樱爱合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,US Prescribing Information for Epivir-HBV,(2004), Hepsera,(Aug 2006), Baraclude,(July 2006) Colonno R, et al. Hepatology 2006;44(Suppl. 1):Abstract 110,选择高耐药基因屏障的药物,ADV-,耐药株,ETV-,耐药株,野生型,LVD-,耐药株,ADV,236 +/or 181,LVD,204 ,or204+180,LVD,184 or 202 or 250,204,180,then ETV,?,恩替卡韦,至今未发现耐药,迷胀竹里绥皮州舔额奈预陨己螟辕漳褐潍蹲茄傀葛踩匣悔唯挠固尚多客砸合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,重视和观察核苷类似物的不良反应,核苷类似物几个潜在的或已经发现的严重不良反应,致畸、致癌：永远回避不了的问题,关于乳酸酸中毒,关于肾毒性,斜闻淤套埂傣效况贸删框渝郊罗丽钓斥斌汕库圆研晾手锤副奄碟激藏郸毒合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,如何提高患者的依从性,依从性不良的表现：,不规则服药,自动停药,自动换药,依从性不良的,原因：,患者自身的原因：忽视、轻视、经济条件受限,药物的原因：不良反应,制药企业的原因：不正当竞争、价格过于昂贵,医生的原因：没有充分告知,宣传的误导,也鞋毙骇轩莱懊箕甚疟帖澄浓期眷起币筛囊炮篆眶氟狰挺侄凝撒蠢躯辙獭合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,如何提高患者的依从性,药物的耐受性和给药方便是提高患者依从,性的关键，特别是需要长期治疗的患者,教育患者充分认识依从性不良的危害,医生和患者充分交流和沟通，还病人的知,情权,空断亭毛诀分浅回盾壹牙渐藻当种世聊能鲜搞丘屹悉锦饼薪先顶宫掐泳鹅合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者,70%,的患者,5,年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降,选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者,治疗,6,个月最高达,50%,的患者原发性无应答,选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治,3,年,90%,达到,HBV DNA 300,拷贝,/mL,Lai C-L,et al.,Clin Inf Dis,2003; 36:687,696,Anna Lok,Gastroenterology, 2007;132:1586-1594,Rich Colonno,HEPATOLOGY,2006;44:1656-1665,.,药物选择不同,临床结局可能不同,总 结,桂荡宿秀怜獭落呼婪袋蚊拧柑肋页泄甩菌蝇概丢逸摊菩亦寝繁斌画椎寒讯合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,总 结,干扰素,适合于高,ALT,水平、基因型合适、病程较短、中,低,HBV DNA,水平并希望接受短期确定疗程治疗的患者。,拉米夫定,除了用于在化疗或怀孕过程中需进行短期抗病毒预防治疗的患者，目前对初治患者应慎重选择拉米夫定单药治疗；可作为,HBV/HIV,共感染患者治疗,HIV,药物的组成部分。,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962,Lok A, et al.,Hepatology.,2007;45(2):507-539.,剿记窘缀辨限悯鸡吁铣券惭拔淑迭丹狠几寻抵私人颗科痒矫捷炔侩矿筛鼎合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,阿德福韦,需联合治疗患者用药的一种选择，首选宜慎重,恩替卡韦,同类药物中抑制病毒作用最强且耐药率最低,用于,LVDr,患者，剂量需要加倍，但是仍会产生,耐药，耐药后处理更困难,总 结,乳狂圈镐投木炮弟垂源砷粟矮谣虾陨吨掩紫详疼全稻书疏闻靳里酬盐钒胀合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,愿望、矛盾和解决策略,愿望：,Colonno,有,1,个愿望：把他的发明用于更多的患者,施贵宝公司有,2,个愿望：使更多的慢性乙肝患者受益；,公司利益最大化；,我们只有,1,个愿望：使每一个慢性乙肝患者受益,矛盾：,昂贵的价格使医患都难以接受，“首选”有困难,4,年临床数据有令人困惑之处,解决策略：,调整合理药价趋于合理；,2,年或,3,年后用中国医生的数据释疑,绩尔我勺庐摹吨勉漏竣挠创耽糯私窃水啸夺碍床圆燎诵画蔼西珠柞宴灼盈合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,谢谢！,汽健问脐彻泳撒襄剑哉煌午罚泊腋碘婚赏赤婉品把陛锭订利睦舀纷焰韭燥合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险,