原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状,菏泽市立医院消化科 刘庆民,1,原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状菏泽市立医院,原发性胆汁性肝硬化（,primary biliary cirrhosis;PBC),自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病,特征是肝内小叶间胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。,2,原发性胆汁性肝硬化（primary biliary c,流行病学,少见病,好发于,40,岁以上的中年女性，男性仅占,10%,。,不同国家或地区发病率差异很大。,加拿大,22/100,万 瑞典,128151/100,万,澳大利亚,19/100,万 英国,153251/100,万,亚洲、非洲流行情况不详，一般为低流行区，有一定的家庭聚集性，基因因素与,PBC,易感性有关。,3,流行病学少见病3,病 因,1.,感染：某些隐匿性或持续性感染因子在参与免疫损伤中可能起一定作用。如与人线粒体有共同抗原簇的大肠杆菌。,2.,药物与毒物：有机砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睾丸酮、类固醇类避孕药等，可引起肝内胆汁淤积和小胆管损伤。,3.,环境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。,4.,基因因素：基因所致,PBC,的易感性受到普遍关注，,TNF,基因的多态性，,HLA,基因的多态性。,4,病 因1.感染：某些隐匿性或持续性感染因子在参与免,发病机制,免疫损伤,1.,细胞免疫：大肠杆菌,R,型（脂多糖、磷脂,A,变异）,干扰免疫耐受,抗线粒体抗体（,AMA,）,激活,T,细胞（,CD4,+,，,CD8,+,）, ,启动小胆管及肝细胞的免疫损伤。,2.,体液免疫：,PBC,患者血清中可检出高滴度的循环免疫复合物，其中有特异性线粒体抗原（,M,2,）、抗线粒体抗体（,AMA,2,）等。,疏水性胆汁酸的毒性作用,亲水性胆汁酸：熊去氧胆汁酸（,UDCA,）,3%,，不溶解膜脂类,疏水性胆汁酸：脱氧胆汁酸（,DCA,）、鹅脱氧胆汁酸（,CDCA,）占,5%,。具有表面活性分子，高亲脂性，溶解、损伤生物膜。,5,发病机制免疫损伤5,病 理,根据,PBC,不同阶段的组织学变化，可分为,4,期,1,期：胆管炎性损伤期,2,期：胆管增殖期,3,期：瘢痕形成期,4,期：肝硬化期,6,病 理 根据PBC不同阶段的组织学变化，可分为,7,7,8,8,原发性胆汁性肝硬化的肝活检，铜的特染。,9,原发性胆汁性肝硬化的肝活检，铜的特染。9,10,10,临床表现,一、临床症状和体征,临床表现轻重程度差异很大,:,约,25%,以上的,PBC,患者无症状，多于体检或普查筛选时被发现，仅表现为高滴度（,1,：,40,）的,AMA,。,其临床前期约经数月,数年，然后才出现临床症状及淤胆性肝功能试验异常。,11,临床表现一、临床症状和体征11,有症状的,PBC,患者的主要临床症候：,乏力,最常见,2/3,，一经出现，常持续存在。,瘙痒,出现早，最常见，先于黄疸 数月,数年，,6585%,与淤胆 程度无关，淤胆进展至肝衰竭时，瘙痒反而减轻或消失。,血清胆汁酸盐浓度与瘙痒程度无相关性，与阿片能神经传递增强有关。,12,有症状的PBC患者的主要临床症候：12,2.,黄疸 早期轻或无，或时有时无，病情进展时，黄疸呈进行性加重，重度黄疸（,TBil 170umol/L,）时已属晚期。,3.,黄色瘤 胆固醇排泄障碍返流入血，使血中含量明显升高，被组织细胞吞噬沉积而形成，在皮肤表面呈平坦隆起或结节状。,13,2.黄疸 早期轻或无，或时有时无，,14,14,15,15,4.,肝脏肿大,5.,门脉高压症,6.,其它：,VitA,、,VitD,、,VitK,吸收障碍引起相应的症状。,16,4.肝脏肿大16,二,.,实验室检查,（一）生化检查,1.,血清碱性磷酸酶（,ALP,） 特征性的酶学异常，均显著升高。但,AMA 1,：,40,时，而,ALP,正常时并不能排除,PBC,。,2.ALT,、,AST,轻度升高，升高至,200300u/L,时，应考虑是否同时存在病毒性肝炎或药物所致的肝损害。,3.,高胆红素血症 随病情进展而升高。,4.,高胆固醇血症 晚期可下降。,5.,血清胆汁酸升高，可升高,1020,倍,17,二.实验室检查（一）生化检查17,（二）免疫学检查,IgM,升高,7080%,IgG,正常或轻度升高,补体,C,4,下降,AMA,阳性率,8096%,AMA-M,2,阳性率,100%,其它自身抗体，如,ANA,、,ASM,、,ANCA,等阳性率不高,18,（二）免疫学检查18,19,19,20,20,（三）影像学检查,对,PBC,诊断无价值，主要用于排除肝外胆管梗阻。,21,（三）影像学检查21,PBC,的诊断,下列诊断条件可供参考：,1.AMA,阳性，滴度,1,：,40,；如,AMA-M,2,阳性，滴度,1,：,40,可确诊。,2.,淤胆性肝功能试验异常，特别是,ALP,明显升高，排除其它肝内、外淤胆性疾病者。,3.,肝活组织检查 符合,PBC,诊断：小胆管炎症损伤、增生，后期消失；常见肉芽肿。,中年以上女性，具备以上,3,条者可以确诊；具备以上任何,2,条者，在排除其它疾病基础上可以拟诊；仅具备,AMA,（,+,）应高度疑诊本病，并定期随访观察。,22,PBC的诊断下列诊断条件可供参考：22,美国肝病学会,2000,年发表的,PBC,诊断程序：,1.,对,ALP,升高且无其它解释（,B,超检查胆道系统正常）者，应测,AMA,；,2.,如有胆汁淤积的生化改变（,ALP,、,r-GT,生高）且无其它解释，同时,AMA1,：,40,，则诊断,PBC,有把握。,3.,如血清,AMA1,：,40,，但,ALP,正常，则应每年复查之。,4.,对于,ALP,升高且无其它解释者，如,AMA(-),则应做,ANA,、,ASM,、免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。,23,美国肝病学会2000年发表的PBC诊断程序：1.对ALP升高,鉴别诊断,1.,肝外胆管梗阻,2.,原发性硬化性胆管炎 男性,AMA,极少阳性,ERCP,可确定诊断。,3.,自身免疫性肝炎（,AIH,） 二者可出现类似的临床表现，并可伴肝外其它自身免疫病。但其组织病理与,PBC,不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，且,AMA,阴性而,ANA,及抗平滑肌抗体（,ASM,）阳性，且对皮质激素反应较好。,4.,药物性肝损害造成胆汁淤积 有服肝损性药物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪类、磺胺类、克拉维酸、红霉素等）多出现在服药,46,周，停药可缓解。,24,鉴别诊断1.肝外胆管梗阻24,PBC,的治疗,一,.,一般治疗,（一）调整饮食，低脂，高糖，高蛋白,（二）补充脂溶性维生素,A,、,D,、,E,、,K,（三）瘙痒的治疗,1.,消胆胺 阴离子树脂，其氯化物与肠腔中胆酸盐交换，结合形成不可溶性复合物，排出体外。服药一周后开始见效。有恶心呕吐、脂肪泻等副作用。,2.,利福平,300600mg/d,分次口服,3.,阿片受体拮抗剂：纳洛酮（,Naloxone,）可使迅速缓解。,Nalmefene,可口服，能明显缓解瘙痒。,25,PBC的治疗一.一般治疗25,（四）防治骨病,1.,常规补,VitD,、钙,2.,有机二磷酸盐化合物，如羟乙二磷酸，抑制破骨细胞介导的骨质吸收。,3.,绝经期妇女可行雌激素替代治疗。,26,（四）防治骨病26,二,.,药物治疗,熊去氧胆酸（,UDCA,） 一线用药，疗效较为肯定。,期效果好，,期较差。,27,二.药物治疗27,28,28,29,29,30,30,31,31,32,32,33,33,PBC,的药物治疗比较,药名 疗效 副反应,皮质激素 可能,+,硫唑嘌呤 甚微,环孢菌素 无效,+,D-,青霉胺 无效,+,秋水仙碱 甚微,0,熊去氧胆酸 肯定,0,34,PBC的药物治疗比较 药名,PBC,的自然病程和预后,AMA+,，肝功正常，无症状,80%,病人数月,数年,AMA+,，肝功异常，无症状,40%,病人于,6,年，,75%,病人于,10,年,AMA+,，肝功异常，有症状,50%,病人于,5,年,并发症,/,需肝移植,/,肝衰竭死亡,35,PBC的自然病程和预后 AMA+，肝功,原发性硬化性胆管炎,（,Primary sclerosing cholangitis;PSC),原因不明的慢性淤胆性疾病，其特征为肝内、外胆管弥漫性狭窄，引起胆管闭塞，胆汁性肝硬化，门脉高压，最终进展至肝衰竭。,36,原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing,PSC,的流行病学,发病年龄：任何年龄，,45,岁者占,6070%,男女比例：,3,：,1,发病率：无确切资料，在溃疡性结肠炎（,CUC,）中，,PSC,的发病率为,2.457.5%,，在美国,CUC,：,40225/10,万，因而,PSC,应：,27/10,万。,5070%PSC,伴有,IBD,，因而,PSC,的发病率还可能更高。,37,PSC的流行病学发病年龄：任何年龄，45岁者占6070%,PSC,的病因及发病机制,确切病因不明，与基因易感性关系密切，易感性的相关基因主要为,HLA-B,8,、,HLA-DR,3,，二者为自身免疫疾病的基因，其体液免疫和细胞免疫均异常，这提示,PSC,是由自身免疫介导的肝内、外胆管损伤。,38,PSC的病因及发病机制 确切病因不明，与基因易,病 理,一,.,肝内、外胆管的改变,（一）肝外胆管,纤维增生，瘢痕形成，管壁增厚，在胆道周围有炎细胞浸润。,（二）肝内胆管,1.,肝内大胆管的改变 组织学上与肝外胆管所见相似，胆管呈节段性纤维化，狭窄与扩张交替出现，造影呈串珠样改变。,2.,肝内小胆管的改变 汇管区胆管增生，有的汇管区胆管减少，伴有纤维性胆管炎、胆管周围炎，少数胆管转化为一条实心的纤维索。,39,病 理 一.肝内、外胆管的改变39,原发性硬化性胆管炎，汇管区的显微镜下表现，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周围洋葱样纤维化改变。,40,原发性硬化性胆管炎，汇管区的显微镜下表现，由于大的管腔的慢性,二,.,肝实质细胞的改变,早期病变仅限于胆管，不累及肝实质，随着疾病的进展，在中晚期可分别出现碎屑样坏死，桥样坏死。肝实质的改变不是,PSC,的诊断依据。,41,二.肝实质细胞的改变41,原发性硬化性胆管炎，造影显示肝门部胆管狭窄闭塞,42,原发性硬化性胆管炎，造影显示肝门部胆管狭窄闭塞42,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管较为僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠状”改变，左肝内胆管未显影。,43,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管较为僵硬，分支稀疏，小分支呈“,临床表现,（一）隐匿性,起病隐匿，大多无症状，仅在体检时发现,ALP,升高。或首先出现,IBD,才疑诊本病。无症状者无体征。,（二）慢性胆汁淤积的表现,出现慢性淤胆者，大多已有胆道狭窄或肝硬化。常有乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸。黄疸呈波动性，反复发作。发热：高、低、寒战。腹痛：反复发作的右上腹痛，酷似胆石症。体征：肝大（,55%,），脾大（,35%,），黄疸（,45%,）、高度色素沉着（,25%,），表皮脱落（,25,）。并可有脂肪泻、骨质疏松症、脂溶性维生素缺乏症。,（三）不典型表现,少数,PSC,症状不典型，临床表现和实验室检查均似自身免疫性肝炎，仅影像学不同。,44,临床表现（一）隐匿性44,实验室检查,（一）生化,1.ALP,早期及进展期升高，晚期可正常。,2.ALT,、,AST,轻度升高，一级,3,倍，部分小儿可达五倍。,3.TBil,升高、波动。,DBil,占,70%,。胆汁酸升高。,4.,胆固醇明显升高。,（二）免疫学,1.,高,r-,球蛋白血症,30%,，其中,4050%,以,IgM,为主。,2.,非特异性自身抗体,ANA,：,6%,，,ASM,：,11%,，,AMA5%,。,3.,血清抗嗜中性粒细胞核周胞质抗体（,PANCA,）阳性率,80%,。,45,实验室检查（一）生化45,放射学检查,ERCP PTC,：胆道系统呈多性狭窄，累及肝内、外，呈节段性串珠状排列。胆囊及胆囊管受累占,15%,。,46,放射学检查 ERCP PTC：胆道系统呈多,原发性硬化性胆管炎，显示肝胆管形态僵硬，管壁毛糙呈“锯齿状”，右肝管见一显著狭窄，右肝内胆管有多发狭窄，无明显扩张，左侧肝内胆管未显影。,47,原发性硬化性胆管炎，显示肝胆管形态僵硬，管壁毛糙呈“锯齿状”,原发性硬化性胆管炎，胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整，以肝内为甚，走形僵硬，见多发狭窄，肝内、外胆管内可见充盈缺损影。,48,原发性硬化性胆管炎，胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整，以肝内,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。,ERCP,提示肝外胆管管壁粗糙呈“锯齿状”，肝内胆管纤细，管壁欠光滑；胰管明显扩张，分支呈不规则扩张。,49,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外胆管管壁粗糙,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管结石，胆胰管合流异常。肝内外胆管管壁不光整，可见多发狭窄，肝内胆管粗细不均，左肝内胆管内隐约见充盈缺损影；胆胰管共同通道长达,20mm,。,50,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管结石，胆胰管合流异常。肝内外胆,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬，呈“火柴棒样”改变；胰管走形僵硬，分支胰管扩张。,51,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬，,诊 断,PSC,诊 断 标 准,52,诊 断PSC 诊 断 标 准52,此外，应与其它淤胆性疾病相鉴别：,PBC,、药物性淤胆、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。,53,此外，应与其它淤胆性疾病相鉴别：PBC、药物性淤胆、慢活肝、,治 疗,一,.,胆汁淤积及肝功能不全的治疗,1.,支持疗法,2.,调节饮食 低脂、高糖、高蛋白,3.,瘙痒 消胆胺,UDCA,纳络酮等,4.,脂肪泻 补充胰酶，调整肠道菌群。,5.,利胆,UDCA 1315mg/Kgd,口服,机制,（,1,）取代毒性胆汁酸 （,2,）保护肝细胞 （,3,）利胆活性高 （,4,）有免疫调节作用。,54,治 疗 一.胆汁淤积及肝功能不全的治疗,二,.,免疫抑制剂及抗纤维化,1.,皮质激素,2.,硫唑嘌呤,3.,环孢菌素,4.,他克莫司（,Tacrolimus,） 疗效有待进一步确定。,5.D-,青霉胺 无效，副作用大，现已不用。,6.,秋水仙碱,7.,基因治疗、中医中药,55,二.免疫抑制剂及抗纤维化55,三,.,胆管狭窄及胆石症的治疗,1.,气囊扩张 在,ERCP,、,PTC,引导下，,50%PSC,扩张后，症状改善可达,2,年，再狭窄时可反复扩张。,2.,支架置入 主要用于较大的胆管，有一组病人支架置入后，随访中位时间,29,个月，,57%,可仍保持无症状。,3.,胆道结石可在内镜下行取石、碎石，合并胆囊结石，如症状明显，可切除胆囊。,4.,细菌性胆管炎 鼻胆管引流、冲洗。,56,三 .胆管狭窄及胆石症的治疗56,胰腺段胆总管细线样狭窄，狭窄以上胆管扩张。,57,胰腺段胆总管细线样狭窄，狭窄以上胆管扩张。57,退出内镜，留置鼻胆管在位，体外妥为固定,58,退出内镜，留置鼻胆管在位，体外妥为固定58,59,59,60,60,扩张后，放置两根,8.5F,的塑料支架，前端分别置于左肝管及右肝管内，以增加支架的口径。,61,扩张后，放置两根8.5F的塑料支架，前端分别置于左肝管及右肝,双支架的末端留置在乳头外,62,双支架的末端留置在乳头外62,四,.,肝移植,63,四.肝移植63,谢,谢,64,64,