ANCA相关性血管炎诊疗进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,PTU,诱发,ANCA,相关血管炎的,研究进展,洪笃云,PTU诱发ANCA相关血管炎的研究进展洪笃云,提纲,?,什么是血管炎？,?,什么是,ANCA,？,?,为什么,PTU,会诱发,ANCA,相关性血管炎？,?,PTU,诱发的,ANCA,相关性血管炎的治疗策,略有哪些？,提纲?什么是血管炎？?什么是ANCA？?为什么PTU会诱发A,?,血管炎是一组以,血管的炎症与破坏,为主要病理改,变的异质性疾病，其临床表现因受累血管的类型,、大小、部位及病理特点不同而不同。,?,血管炎可以是单发疾病，也可以是某一疾病的临,床表现之一，如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎,、肿瘤，感染。,什么是血管炎？,?血管炎是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病，,血管炎,中等大小血管炎,（结节性多动脉炎，,Kawasaki,s,病）,小血管血管炎,ANCA-,相关血管炎,（,Wegener,s,肉芽肿，,mPA, Churg-Strauss,综合征，药物诱发）,非,ANCA-,相关血管炎,副肿瘤性,小血管炎,炎症性肠病,血管炎,血管炎的诊断,大血管炎,（巨细胞动脉炎，,Takayasu,s,病,图,1,原发性系统性血管炎的分类,ANCA,相关性血管炎,（,AAV,）,血管炎中等大小血管炎（结节性多动脉炎，Kawasakis病,ANCA相关性血管炎诊疗进展课件,什么是,ANCA?,?,ANCA,就是,抗中性粒细胞胞浆抗体,（,antineutrophil,cytoplasmic antibodies,），是以中性粒细胞和单核细,胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要为,IgG,型,。,?,ANCA,相关的原发性小血管炎主要指韦格纳肉芽肿,(WG,）,、显微镜下型多血管炎,(MPA),、变应性肉芽肿血管炎（,CSS,）。,?,目前,ANCA,已成为系统性血管炎的敏感血清学诊断工具,ANCA,已成为研究系统性血管炎的热门课题。,什么是ANCA?ANCA就是抗中性粒细胞胞浆抗体（anti,药物,ANCA,相关性血管炎,细菌感染,病毒感染,硅,气候,药物ANCA相关性血管炎细菌感染病毒感染硅气候,ANCA,的检测方法,?,间接免疫荧光法（,IIF,法）：,C-ANCA,、,P-,ANCA,?,酶联免疫吸附法（,ELISA,法）：,PR3,、,MPO,?,在用,IFF,法检测,ACNA,的同时进行,ELISA,的,检测将有助于疾病的动态观察；靶抗原,PR3,或,MPO,的分辨将有助于某些特发性坏,死性,血管炎,或坏死性,肾小球肾炎,的确诊。,ANCA的检测方法?间接免疫荧光法（IIF法）：C-ANCA,F,C-ANCA,是多发性,肉芽肿,(WG),的敏感指标，也,少见于微小多动脉炎,(MPA),，,P-ANCA,见于肾性,血管炎,（,NCGN,）及变应性肉芽肿血管炎（,CSS,）。,F,结合临床特征如,发热、贫血、肺和肾功能损害,等,，,ANCA,阳性有助于诊断，但,ANCA,阴性不能排,除,ANCA,相关性血管炎。,F,单纯免疫荧光阳性意义不大，单,MPO,阳性意义,也不大。,F,持续,ANCA,阳性，而临床病情已缓解无需继续治,疗。,F,ANCA,转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发。,ANCA,的临床意义,FC-ANCA是多发性肉芽肿(WG)的敏感指标，也少见于微小,ANCA相关性血管炎诊疗进展课件,欧洲,14,个小血管研究中心联合开展对,ANCA,检,查方法的评估，结果发现,IIF,法联合,ELISA,法,值得推荐，如,C-ANCA,合并,PR3,抗体阳性，,P-,ANCA,合并抗,MPO,抗体阳性，则二者用于诊断,原发性小血管炎的特异性达,99%,。,欧洲14个小血管研究中心联合开展对ANCA检查方法的评估，结,特征,WG,MPA,Churg-strauss Syn,ANCA,阳性率,8090%,70%,50%,ANCA,抗原,PR3MPO,MPO,PR3,MPO,PR3,肉芽肿病变,有,无,有,ENT,+,+,眼部受累,眼眶假性肿瘤,巩膜炎、色素膜炎,少见,少见,肺部受累,结节、浸润空洞、,肺泡出血,肺泡出血,嗜酸，肺泡出血,肾脏,结节性坏死性,肾小球肾炎,结节性坏死性,肾小球肾炎,结节性坏死性,肾小球肾炎,心脏受累,少见,少见,心衰,周围神经病变,10%,58%,78%,嗜酸性细胞,轻度,无,显著,ANCA,相关性血管炎（,AAV,）临床特征,特征WGMPAChurg-strauss SynANCA阳性,2007,年英国风湿病协会,ANCA,相关血管炎的治疗指南,?,第一型（即局部和,/,或早期型）的一线治疗药,物是环磷腺胺（,CYC,）或甲氨蝶呤（,MTX,）。,MTX,的复发率较高，疾病进展、复发、或者出,现局部破坏则应该应用,CYC,治疗。,2007年英国风湿病协会ANCA相关血管炎的治疗指南?第一型,2007,年英国风湿病协会,ANCA,相关血管炎的治疗指南,?,第二型（全身型，伴器官损害）的一线治疗,药物是,CYC,和糖皮质激素。,CYC,的应用可以是,连续口服低剂量,CYC,，也可以是静脉冲击（开,始为,2,周,1,次，以后,3,周,1,次）。,?,3,个月口服低剂量,CYC,和,3,6,个月静脉冲击,CYC,治疗，如果能达到临床缓解，应该转换至维,持治疗,。,2007年英国风湿病协会ANCA相关血管炎的治疗指南?第二型,2007,年英国风湿病协会,ANCA,相关血管炎的治疗指南,?,第三型（严重型）的,ANCA,相关血管炎，如果,合并严重的肾脏损害（血肌酐,500umol/L,），,应该予以,CYC,（口服低剂量或静脉冲击）和糖,皮质激素，同时联合血浆置换。如果出现危,危及生命的情况（如：肺出血），也应该给,予血浆置换。,2007年英国风湿病协会ANCA相关血管炎的治疗指南?第三型,注意事项,?,在适当的临床使用情况下，,AMCA,血清阳性在提示诊,断中非常有用。但在大部分病例中，,组织病理学才,是诊断金标准,。,?,ANCA,测定阴性不能排除,ANCA,相关性血管炎,，因为,50,ANCA,相关性血管炎患者中也许会,ANCA,阴性。,?,临床上未提示疾病活跃时，,ANCA,阳性存在不能暗示,需要持续治疗。,?,在合并有,ANCA,试验阴性的临床静止期之后,ANCA,再,次变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。,?,治疗中，动态观察,ANCA,、,MPO-ANCA,滴度变化、肾,组织的病理变化。,?,治疗中不宜过早停药,，以免病情复发,注意事项?在适当的临床使用情况下，AMCA血清阳性在提示诊断,药物诱发的,AAV,?,丙硫氧嘧啶,（,PTU,）,?,肼苯哒嗪,?,青霉胺,?,别嘌醇,?,柳氮磺吡啶,药物诱发的AAV?丙硫氧嘧啶（PTU）?肼苯哒嗪?青霉胺?别,?,丙硫氧嘧啶,(PTU),是硫脲类抗甲状腺药,是治疗甲状腺,机能亢进最常用的药物之一。,?,PTU,不良反应与剂量有关,严重不良反应,有,ANCA,相关,小血管炎、,粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等。,?,PTU,引起,ANCA,相关小血管炎,临床表现多种多样,可累,及全身各个系统，主要为肾脏、关节、皮肤黏膜、呼,吸系统、肌肉组织等。,?,肾脏受累最多见也最受重视，可表现为急性肾功能衰,竭，也可表现为肾炎综合征，多以肾小球及肾间质的,受累为主。其临床表现有：血尿,(,包括镜下血尿以及肉,眼,血尿,),、蛋白尿、管型尿、急性肾功能衰竭等。,PTU,?丙硫氧嘧啶(PTU)是硫脲类抗甲状腺药,是治疗甲状腺机能亢,?,1953,年,Morrow,等报道,PTU,可引起药物性狼疮。,?,1993,年,Dolman KM,报道了,6,例甲亢患者,PTU,治疗后,（,4,周,-6,年）出现发热、肌肉关节病、紫癜样皮疹、血,尿、结膜炎等，,ANCA,阳性，停,PTU,后,5,例完全缓解，,首次提出,PTU,可导致,ANCA,相关性血管炎。而后国内外,陆续有类似报道。,?,目前认为,PTU,引起的狼疮样综合征其实就是,PTU,引起,的,ANCA,相关小血管炎,是药物诱导的多克隆自身免疫,反应。,?,1992,年,Stankus,等报道,1,例,72,岁女性,Graves,病患者,在使用,PTU,后出现小血管炎：出血，心衰,?,以后陆续有相关病例报道。,研究背景,?1953 年Morrow等报道PTU可引起药物性狼疮。?1,?,贫血,62%,，血沉增快,95%,?,P-ANCA,阳性,97%,；,C-ANCA,阳性,14%,，高滴,度,MPO,抗体,86%,阳性,?,近半数患者停药后症状迅速缓解；,16,例,（,43%,）应用泼尼松，其中,9,例（,24%,）联用,CTX,，,2,例（,5%,）行血浆置换，仍有,5,例,（,14%,）发展为慢性肾功能不全。,1993-2003,年,Medline,有,21,篇共,37,例,PTU,引起的,ANCA,阳性相关血管炎的文献报道,?贫血62%，血沉增快95%?P-ANCA阳性97%；C-A,中性粒细胞,脱颗粒反应,释放,髓过,氧化物,(MPO),PTU,转化为毒性的,代谢产物或半抗原,具有免疫原性,B,细胞活,化,血管炎,感染等,与,PTU,作用,与中性粒细胞内抗原结合,肾、肺等小血管,免疫损伤,自身抗体,产生,T,细胞识别,发生机制,中性粒细胞脱颗粒反应释放髓过氧化物(MPO)PTU转化为毒性,发生机制,?,PTU,所致的,ANCA,相关小血管炎可能存在遗传易,感因素,(HLA-DR3,与其密切相关,),。,?,由于,PTU,所致的,ANCA,相关小血管炎多有抗,MPO,抗体。,ChoiHK,等认为，,PTU,诱发的,ANCA,相关小血,管炎可能与甲状腺本身有关,，因为甲状腺过氧化物,酶与髓过氧化物酶在结构上有一定的,同源性,。,?,国内外研究显示未发现两者关联的证据。,发生机制?PTU所致的ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感因,诊断要点,?,服用,PTU,史,，停药后临床症状缓解，抗体滴度,下降,?,全身性表现,：发热、乏力、体重下降,?,多器官受累,：肾、肺、关节、肌肉、皮肤、,血液,?,组织活检,：肾小球毛细管炎和肾小球毛细管结,节性纤维素样坏死，肺泡毛细管炎，皮肤白细,胞碎裂性血管炎，毛细管坏死性皮疹,?,多克隆自身免疫反应,：产生识别多种靶抗原的,ANCA,，也可同时产生,ANA,诊断要点?服用PTU史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降?全,?,服用,PTU,的患者常有,ANCA,滴度升高,其阳性率从,0%64%,不等,这种差别主要与检测方法的敏,感性和用药时间长短有关。,?,Gunton,等报道长时间服用,PTU,的患者,ANCA,阳,性的可能性远远大于短期患者。,?,一般认为，服药的时间越长，产生抗体的可能性,越大，但,并不是,ANCA,滴度升高的所有患者均有,血管炎的表现,。,注意事项,?服用PTU的患者常有ANCA滴度升高,其阳性率从0%64,鉴别要点,PTU,诱发的,AAV,SLE,服药史,有,PTU,服药史,无,ANA,抗体滴度,较低,较高,抗,DS-DNA,抗体,滴度,较低,较高,SM,抗体,无,有,补体,常无明显的补体下降或,仅轻度下降,常有明显下降,特别是补体,C3,ANCA,滴度,常较高，且多为,P-ANCA,可为阴性或仅为轻度升,高,鉴别要点PTU诱发的AAVSLE服药史有PTU服药史无ANA,治疗策略,?,终止,PTU,治疗,是,关键,?,使用糖皮质激素和免疫抑制剂（,MTX,、,CYC,），可,以缩短,AAV,疗程,?,使用广谱抗生素，直到明确感染已排除；,?,对肾功能不全的病人进行,血液透析。,?,对累计的脏器功能损伤进行对症治疗,?,不宜用,MMI,唑等抗甲状腺药物替换,宜行核素治疗,或甲状腺全切除术。,?,对于,ANCA,阳性而无临床小血管炎表现者，为慎重,起见，建议停用,PTU,，也不建议换用其它抗甲状腺,药物。,治疗策略?终止PTU治疗是关键?使用糖皮质激素和免疫抑制剂（,预,后,PTU,诱发的,ANCA,相关性血管炎的总,体预后较非药物血管炎要好。多数病例,在停药后症状会迅速好转。,预后PTU诱发的ANCA相关性血管炎的总体预后较非药物血管炎,ANCA相关性血管炎诊疗进展课件,