药剂学第八章药物溶液形成的理论

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二篇 药物制剂的基础理论,第八章 药物溶液的形成理论,艇矗疽胡确邀驶添善振篙缸炎鳃风尤窟绥疆瓷窍殖同塘最瞧换氮蜒烽站勿药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,内 容 提 要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。,因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、,pH,、,pK,a,、表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。,结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。,饺渠躯孟恍诲耍彦痈挚废氮咆皂掷暮瞳铱赔危卡搓扒理仕余缴署煌漫侧披药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,药物溶液的制剂有注射剂；,内服的有合剂,(mixtures),、芳香水剂,(aromic waters),、糖浆剂,(syrups),、溶液剂,(solutions),和醑剂,(spirits),等；,外用的有洗剂,(lotions),、搽剂,(liniments),、灌肠剂,(enemas),、含漱剂,(gargarisms),、滴耳剂,(ear drops),、滴鼻剂,(nose drops),和溶液剂,(solutions),等；,另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制剂；缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液，如氯己定溶液等。,啊自费繁鸣诈苛超珐笛溜战痢抱硅肘飘晓里莎轰菲米满苛宣泞谋翅当矛真药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,第一节,药用溶剂的种类与性质,一、药用溶剂的种类,（一）水溶剂,水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。,（二）非水溶剂,药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。,指鸥篇塘慢哄室旭屁唆铡对融藻颂虱问练背亢赏脑坞恼踊绕力宣楚生俘绳药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,1.,醇类,如乙醇、丙二醇、甘油、,1,，,3-,丁二醇、异丙醇、聚乙二醇,-200,、,-300,、,-400,、,-600,、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。,2.,二氧戊环类,如甲醛缩甘油、,4-,羟甲基,-1,，,3,二氧戊环、,5-,羟基,-1,，,3,二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。,3.,醚类,如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。,4.,酰胺类,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正,-,（羟乙基,),乳酰胺、,N,N-,二乙基乳酰胺、,N,N-,二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。,棘值持新饲固内项沉亚液算赏顶剖尺蜒管呀陆赂蹋辛峦疙茵捣丹栏勤篱泄药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,5.,酯类,如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。,6.,植物油类,如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。,7.,亚砜类,如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,街绳警祖以召凄蛹搬焰欠咆砍肛万鱼滤烁烫偿穴重加骆炯卿咋拴堡缺掌病药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,二、药用溶剂的性质,溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。,（一）介电常数,(dielectric constant),溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值,C,求得，是个无因次的数值，如式,(8-1),所示。,啥惮踪钦请孕葫火掏故槐吓呜膏吟瓷胞乍柯武蹋喘当雪伍绿囤屯妈酒栗锑药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,c/c,0 (8-1),式中，,C,0,在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于,1,。常用溶剂的介电常数数据如表,8-1,，介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。如表,8-2,。,宋镁暗旅绦头陛关维渊螺浩柑溶奥豁妓逻搜骋缉无酉李蔫冉棕福辅秤阮韭药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表,8-1,一些溶剂的介电常数（,20,）,溶剂,介电常数,溶剂,介电常数,H,2,SO,4,110,C,4,H,9,OH,17.8,HCONH,2,109,C,5,H,5,N,12.5,H,2,O,80.4,ClCH,2,CH,2,Cl,10.65,HCOOH,57.9,CH,3,COOH,6.15,H,2,NNH,2,53.0,C,6,H,5,Cl,5.71,HCON(CH,3,),2,37.6,CHCl,3,5.00,CH,3,OH,33.6,C,6,H,6,2.28,C,2,H,5,OH,25.1,CCl,4,2.24,CH,3,COCH,3,21.2,n-C,6,H,14,1.89,(CH,3,CO),2,O,20.0,个再坟愿迸蚊淤腻彪锤威砚股邻猎韵推咙祁慎颐鹤茵第坡庙态却车剧导严药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能，如表,8-2,。,潞上队兜党棵透雅活抱豹馅戏恿迈握砰促份拢坊市谈妙奎驴虹撩盲眺身胃药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表,8-2,物质的溶解性与溶剂介电常数,溶剂的介电常数（近似值）,溶剂,溶质,极,80,水,无机盐,有机盐,水,性,50,二醇类,糖,鞣质肥,溶,递,30,甲醇,乙醇,蓖麻油,蜡,性,减,20,醛,酮,氧化物,树脂,挥发油,递,5,己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚,脂肪,石蜡,烃类,汽油,减,0,矿物油,植物油,琉宣捣忿劲予良右唯治了茧肩疮沼磕娜搀列睡响侄裔詹恫吨押旋牛膳搐田药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(,二,),溶解度参数,(solubility parameter),溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数,i,可用式,(8-2),表示。,(8-2),上耿浮掣宽梯莽攒续扮宽鸥醛角壹辨超敲瘤织初钉漂猛础潜秉令筑拉殊开药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,式中，,U,i,分子间的内聚能；,V,i,物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即，,因此，,(8-3),式中，,V,i,物质在液态时,T,温度下的摩尔体积；,H,v,摩尔气化热；,R,摩尔气体常数；,T,热力学温度。,吸颇抡孵逐释上仕润捡恬霜赎浪娘门魔嘿仟籽朽覆键诽贱年恳亏禾题电凯药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,例如 求,25,时水的溶解度参数,。,测知,H,2,O,气化热,H,v,=43932J/mol,，,=18.01cm,3,则,净种恭倚诣堡尚镶蛆嫡笺坐肆浆拷咖花眩百垢尝攒昧鸿盛炒蕊修稽郁玩粗药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,一些溶剂与药物的溶解度参数如表,8-3,，,8-4,。,表,8-3,一些液体的摩尔体积与溶解度参数,1,液体,V/cm,3,/mol,/J,1/2,/cm,3/2,正己烷,131.6,14.93,乙醚,104.8,15.75,环己烷,108.7,16.77,四氯化碳,97.1,17.80,甲苯,106.8,18.20,乙酸乙酯,98.5,18.20,苯,89.4,18.61,氯仿,80.7,19.02,君握髓塔腆媒厦每持履赋了翰危塘牧粤盒倾出吉逆狙姻弥斜诲景啪幌稗宦药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,乙醇,甲醇,丙酮,74.0,20.04,二硫化碳,60.0,20.46,正丁醇,91.5,23.11,正辛醇,157.7,21.07,醋酸,57.6,26.59,58.5,26.59,40.7,29.66,二甲基亚砜,71.3,26.59,1,2-,丙二醇,73.6,30.27,甘油,73.3,36.20,水,18.0,47.86,经克楚兔迷搏算宠金飘爬脖转只镭舆挟镜雌形咽随史嘛敢栋串肖车漫碧蒸药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表,8-4,一些药物的摩尔体积与溶解度参数,晶体,V/cm,3,/mol,/J,1/2,/cm,3/2,苯甲酸,104,21.89,咖啡因,144,28.84,对羟基苯甲酸甲酯,145,24.14,萘,123,19.64,苯巴比妥,137,25.77,磺胺嘧啶,182,25.57,甲苯磺丁脲,229,22.30,势辉襟渗抱吉煽逆森掺铃凄祭钓灶旅渺澈征美佣丹袖胯体爵喀瞒眼埂玩暗药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,生物膜的脂层的,平均值为,17.80,2.11,，此值与正己烷的,=14.93,和十六烷的,=16.36,较接近，整个膜的,平均值为,21.07,0.82,，很接近正辛醇的,=21.07,。因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。,由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的,值越接近，它们越易互溶。若两组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。有关溶解度参数可参考文献,2, 3,。,鳃瑞狗香慑撞纫屹张凡抡兹蒋量讼券个莉从奶辙恨哺季诬擦蓬桅职末型爱药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,第二节,药物溶解度与溶出速度,药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的生物利用度，是制备药物制剂时应首先掌握的信息。,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,溶解度（,solubility,）是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下,100g,溶剂中,(,或,100g,溶液，或,100ml,溶液,),溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度,mol/kg,或物质的量浓度,mol/L,来表示。,叼邹待们义红季咯勋痞粮绕睹欲鄙侍色糯很鸽遁渺弃娃稳衡扎腆肛沛逞臼药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,例如咖啡因在,20,水溶液中溶解度为,1.46%,，即表示在,100g,水中溶解,1.46g,咖啡因时溶液达到饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，,1g,药物所需溶剂量,ml,）表示：极易溶解,(1:1),；易溶,(1:10),；溶解,(1: 30),；略溶,(1: 100),；微溶,(1: 1000),；极微溶,(1: 10000),；不溶,(1:10000),。,药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引,(The Merk Index),、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,碴冻媳写澡噪雾汛确粉符裴垒邹刺梯唬碗显屹钎席馋辞慰叼界韩刮袭翻词药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（二）溶解度的测定方法,药物溶解度的测定,10,有分析法和定组成法。药物溶解度的数值多是平衡溶解度（,equilibrium solubility,）或称表观溶解度（,apparent solubility,），因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药物的特性溶解度（,intrinsic solubility,）。,1.,药物的特性溶解度测定法,药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。,补逆长困孔碍杜上抛臻津家污平武劳章措烂间鸳骆彤震医荣缚闯政资矛歼药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。,假设某药物在,0.1mol/L NaOH,水溶液中的溶解度约为,1mg/ml,。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将,3,、,6,、,12,、,24mg,药物溶于,3ml,溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（,mg,）与溶剂用量（,ml,）之比，即药物质量,-,溶剂体积的比率分别为,1,、,2,、,4,、,8,，溶液量不能少于,3ml,，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量,-,溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,对奉伙潮捍液乐羡蒜滤搭黑忽仪狂龟戊遣脂脾干浸骂厦访想署帕恢颇纵星药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,图,8-1,特性溶解度测定曲线,图,8-1,直线,1,表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线,2,表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线,3,表明存在盐析或离子效应。,专馁字收凳贯没度次涪采傣悍阅撇币慎懊疾控硕识锐摇喇盒玛驹众捐碳苞药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。,2,药物的平衡溶解度测定法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度,S,并对配制溶液浓度,C,作图，如图,8-2,，图中曲线的转折点,A,，即为该药物的平衡溶解度。,冷舱宏戴篡碱硝寂觉智匝拆扑楞眼忧光恤辖蛙绷鲤乱围见快钾滨实组壳澄药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,图,8-2,平衡溶解度测定曲线,枉迁橙千独恐创骏肆荔龚耻树棺荐观瑚丛蔗罪揪升竿鲜样丹暗罐邀腊发胃药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（三）影响药物溶解度的因素,1.,药物溶解度与分子结构,药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。又从实验中得出：,“,结构相似物质易互溶,”,。,氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大,。,宠疾筹础疽镊俩敛店湍洗去释帖侯寺排允敦尽协送炭告欧鼻号麦倒嫩弹陀药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,2.,药物分子的溶剂化作用与水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合,4,个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度，如表,8-5,。,旬骏俘霸铃妻女搅蝴粒匣嘲裕减虫舆慨勺毡圃肝仔秧浸瞻景啼驮驳窗爽骡药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表,8-5,药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,药物,溶剂,熔点,/,25,溶解度,/mg/ml,氨苄青霉素,（无水物）,200,10.10,水（,3,：,1,）,203,7.60,苯乙派啶酮,（无水物）,68,0.92,水（,1,：,1,）,83,0.26,琥珀酰磺胺嘧啶,（无水物）,188,0.39,戊醇（,1,：,1,）,191,0.80,水（,1,：,1,）,-,0.10,丙酮缩氟氢,羟龙,（无水物）,220,0.06,乙酸乙酯（,0.5,：,1,）,-,0.15,戊醇（,7,：,1,）,-,0.33,音号苗括吏芯荚将私主句粥扩逆材要盎塌弃牟位晤陨剐印媚对江肇着惯保药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,戊醇（,7,：,1,）,-,0.33,保泰松,（无水物，,型）,105,2.13,（无水物，,型）,93,2.34,异丁醛（,型）,80,2.89,环己烷（,型）,90,2.80,括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型,般虎夷棋嘘定汁吸眩靴酉胀衷胞蜘知轰洗捣裳凌颇糠鹅癣拼旋狄晤簿举武药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,3,药物的多晶型与粒子的大小,(1),多晶型影响,11,多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列,晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（,polymorphism,）。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素,B,2,有三种晶型在水中溶解度分别为：,型,60mg/L,；,型,80mg/L,；,型,120mg/L,。,无定型（,amorphous forms,）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大,10,倍，溶出速度也快，吸收也快。,薛迅秸奄坷黔罩蹭看碟溺缓呛辆房娥榜评厉潞符形俊瘸卫寨蚂法险师匆捆药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,假多晶型（,pseudopolymorphism,）药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，这是因为结晶结构的改变影响晶格能所致。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物溶剂化物的顺序排列。例如导眠能无水物溶解度为,40mg/100ml,，而水化物为,26mg/100ml,。又如醋酸氟氢可的松的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高,5,倍。其它药物的溶剂化物影响见表,8-5,。,锋揣版妓万握针幼史起俊看释乞呵掇喷驾右发蓖蕾臂叠栓矿肿什诀烙肥房药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(2),粒子大小的影响,对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对难溶性药物的溶解度，当粒子大小在,r=0.1nm100nm,时与粒子大小有关，但粒子半径大于,2000nm,时对溶解度无影响。在一定温度下，难溶性药物的溶解度，可用热力学的方法导出与粒子大小的定量关系式，,Ostwald-Freundlich,方程：,(8-4),式中，,S,1,和,S,2,粒子半径为,r,1,和,r,2,时的溶解度；,固体药物的密度；,固体药物与液态溶剂之间的界面张力；,M,药物的分子量；,R,摩尔气体常数；,T,热力学温度。,太氨枚汰苍绪顷筏街凡盎他超畸递沿花遇赛乃靖腥午亲兔岗骸忌困趁甄扒药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（,8-4,）式表示溶解度与粒子大小的关系，因为,0,，所以当,r,1,r,2,时，必然,S,2,S,1,，说明小粒子具有较大的溶解度。,例如硫酸钙在,25,水中，当,r,2000nm,时，溶解度为,15.33mmol/L,；当,r=300nm,时，溶解度为,18.2mmol/L,。,痰尚庸谅叉虚潞防陪歌炼交纤糜赢嫩蛊淘川送振叛酚之诣讯母姿勇褪熙螟药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,4,温度的影响,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热,H,s,0,，还是放热,H,s,0,时溶解度随温度升高而升高；如果,H,s,C,（即,C,不超过,10%C,s,）时，则（,8-11,）式可简化为：,(8-12),(8-13),(8-13),式的溶出条件称为漏槽（,sink,）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。,琴侍库被副缮亥捐纲割努究参姻戊细铸附莎搭产钝拉乱悦涧灼阉箍亏循湃药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（二）影响溶出速度的因素,影响溶出速度因素可根据,Noyes-Whitney,方程分析。,1.,固体的表面积,同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。,2.,温度,温度升高，药物溶解度,C,s,增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。,3.,溶出介质的体积,溶出介质的体积小，溶液中药物浓度,(C),高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。,科潞薛搐呐巫昼狰袄酌落徽剁部尾佐伶埂食笋杭曝矢猛刻孕诞蔗歹穿阻豢药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,4.,扩散系数,药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。,5 .,扩散层的厚度,扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。,上述影响药物的溶出因素，仅就药物与溶出介质而言。片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料等因素以及溶出速度测定方法的影响，参见有关章节。,宽刀镊喉虱当夺吁嘿越幌霞嫌娱池铀胺佛垂滞辅摇伴派按雅狱宾榜笼毕挺药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,第三节,药物溶液的性质与测定方法,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不通过，膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧温度相等，两侧产生压力差，此压力差，即为溶液的渗透压（,osmotic pressure,）。渗透压对注射剂、滴眼剂、输液等剂型具有重要意义。,横饿盲息墒闯呻唬八误蜗皮富压悬零倦途熔拯理蜕羽憾魄重宛婚船痰赣愤药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,=mRT (8-14),式中，,m,药物溶液的质量摩尔浓度（,mol/kg,）；,R,摩尔气体常数；,T,热力学温度。,渗透压是溶液的依数性质。溶液渗透压的大小取决于溶液中的质点数目。,电解质溶液的渗透压，由于解离作用，以离子形式存在，（,8-14,）式需校正,=imRT (8-15),式中，,i,渗透系数。,非电解质稀溶液的渗透压可用,Van,t Hoff,公式计算：,芭佯秉琅碾满彤堵百巳榜中谬肝凿误权牢叭坟自铲苛胞至汾验石览睛硒码药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(,二,),渗透压测定方法,20,渗透压测定可由冰点降低法间接求得：,T=K,f,m (8-16),式中，,K,f,冰点降低常数，溶剂不同，,K,f,值不同，对水溶剂,K,f,=1.86,；,m,非电解质的质量摩尔浓度（,mol/kg,）。,由于电解质溶液的解离作用，溶液中质点数目发生改变，则（,8-16,）式同样修正,T = iK,f,m (8-17),式中，,i,渗透系数。,必竭锑举廓辽希串址胖女别篮策箔靴椿噪奥够字告蕉九复骋丽呼莆故柔藕药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值来求得，根据（,8-14,），（,8-15,），（,8-16,），（,8-17,）可导出溶液渗透压,与该溶液的冰点降低值关系式如下：,= RT,T/K,f,(8-18),测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物溶液的冰点降低值，就可求出。,对药物的注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。临床上等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪液的渗透压相等。正常人血浆渗透压为,749.6kPa,。,耗夹蠢蒂锥气栈牟脏埋苯沙埃褂挫示铲蔓则霍诚虐嚼只抓霹贯裹同茅促贸药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,药物溶液等渗浓度的计算：,正常体温为,37,，对非电解质溶液，其等渗浓度可由（,8-14,）式计算,m =,/RT=749.6/8.314,310.15,=0.291mol/L,0.291mol/kg,因为是水溶液，物质量的浓度,C(mol/L),与质量摩尔浓度,m(mol/kg),数值近似相等。即,C,m,，即非电解质药物溶液的浓度为,0.291mol/L,时，都与血浆或泪液等渗。,枪隐性氦恐显衔亦铲痞轰衬绦闺境贤袄迁蔓律闲七脏犯侯鞍鄙振肺痪纪食药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,渗透压的单位以,Osm,表示，即渗透压摩尔浓度。,1Osm,是,6.022,10,23,个粒子（分子或离子）在,1L,水中存在的浓度。通常是以毫渗,(mOsm),为单位，,1mOsm=1/1000 mol/L,。,辖攀与帆矛昏肚陇键旁粉磷垮育睡唇崖淤电咎弱琐当碎案卓宅氨饮脖哟量药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,根据各国药典规定，,0.9%NaCl,水溶液等渗溶液，其渗透压应为,308 mOsm (9,2,1000/58.45),是,NaCl,在溶液中全部解离,i=2,计算求得的。,实际上,0.9%NaCl,溶液,i,值不等于,2,而是,1.86,，因此测得值为,286 mOsm,。,0.9%NaCl,水溶液的冰点降低值,T,iK,f,m=1.86,1.86,9/58.45=0.533,。,而正常人体血浆的冰点降低值,T,0.52,。因此药物溶液的冰点降低值不得低于,0.52,。静脉注射液在低渗时，溶剂向红细胞内渗透，使红细胞胀裂而溶血，高渗时可使细胞发生皱缩。,因此要求注射液为等渗溶液,(isoosmotic solution),，但应注意等渗溶液是化学概念。不一定是生物学上的等张溶液。有的等渗溶液也产生溶血现象。,包侦膨灾颧栈找恋鲍稚堕句姐桶瞬魄侣颖呼巩缴万峰估棚店埂斗却嘛寸疑药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,等张溶液,(isotonic solution),是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。渗透压只是维持细胞正常状态诸多因素之一。某溶液是否等张与细胞膜种类有关。例如,2.0%(W/V),硼酸溶液与眼角膜是等张，却可使红细胞迅速破裂，发生溶血。,0.9%NaCl,溶液是等渗溶液，也是等张溶液。多数药物的等渗溶液也是等张溶液。只有部分药物，例如盐酸普鲁卡因的等渗溶液也可使红细胞破裂而溶血，此时以,NaCl,调节等渗可避免溶血。,等渗溶液与等张溶液的区别，主要是红细胞膜是生物膜，不是理想的半透膜。生物膜除水分子可以自由通过外，其他物质也可以不同程度的通过，影响细胞膜的渗透平衡。等张溶液浓度的测定一般采用溶血法。,囊凶晒织宇充毙炮氯神标端忿匹燎必萍具赞毯育郧允斧损俱储夸久奎索屯药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,冰点降低法测定渗透压摩尔浓度,对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。,T= K,f,m,T= iK,f,m,邢舵凋隧搪爪予喷了咀笨迷暂荚哄躯荷壬惶猪翟族崩沿演欧飘廖摆研飘讫药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（,1,）测定装置,图,8-6,冰点下降法测渗透压,a.,冷却剂,; b.,冷却槽,; c.,冷却液,; d.,测试液,; e.,测试管,;,f.,热敏电阻温度计,; g.,振动棒,; h.,磁头,; i.,温度控制显示器,可用精密的贝克曼温度计（,1/100,）；或用,SWC-,数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。,危鲜氮慢迷料姐淖袖腾咐阔碍类忍湖住住排伶酚汀跳督彻填六仙柔立岁兢药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（,2,）操作,将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出,T,，求得渗透压摩尔浓度。,（,3,）渗透压比,一般确定药物溶液渗透压常采用与,0.9%NaCl,溶液渗透压比来表示：,渗透压比,= O,T,/O,S,(8-19),式中，,O,T,测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；,O,S,测得标准液,0.9%NaCl,溶液的渗透压摩尔浓度。渗透压等于,1,为等渗溶液，大于,1,时为高渗溶液，小于,1,时为低渗溶液。,皇目萄鼻积吝瞧括转敲问匹刚筐秩财躲秃令钦讣扑默训幻敝贰伙宜窗党埋药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,二、药物溶液的,pH,与,pKa,测定,一）药物溶液的,pH,21,1.,生物体系,pH,药物溶液,pH,要求与生物体系的,pH,有关，因此首先了解生物体系,pH,。人体的各组织液均有一定,pH,值，如血液中血浆,pH,值为,7.4,，纯胃液,pH,约为,0.9,等。各组织液,pH,值如表,8-7,。,pH,降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。,一般血液的,pH,小于,7.0,或大于,7.8,，超过缓冲容量，就会出现危急状态。泪液,pH,为,7.4,，其缓冲容量很大，用蒸馏水稀释,15,倍时，,pH,值仍不改变。,眨皿谁莎模堤蝇弄瘫曝客副留例倘立砚南甥女挑舶翼昼浴蔓沈滤锌岭瓦联药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表,8-7,人体各种组织液及排泄物的,pH,值,组织液,pH,组织液,pH,血清,7.357.45,泪液,7.40,髓液,7.357.45,唾液,6.356.85,眼玻璃液,7.40,胃液,0.91.2,胰液,7.58.0,尿,4.87.5,肠液,7.08.0,大便,7.07.5,胆囊胆汁,5.46.9,乳汁,6.66.9,黔刹趣络扇蚁沥价辙蹭滞奎功式溺昆满其疯刁陪即作标邦舀茹淡娃衷景刽药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,2.,药物溶液,pH,药物溶液,pH,值偏离有关体液正常,pH,值太远时，容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的,pH,值。,在一般情况下，注射液,pH,应在,49,范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液,pH,应为,68,，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液,pH,对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的,pH,值，有关药物溶液,pH,在药典中有规定，如甘露醇注射液,pH 4.56.5,；利血平注射液,pH 2.53.5,；葡萄糖注射液,pH 3.25.5,等均是偏酸范围。而谷氨酸钠注射液,pH 7.58.5,；氟尿嘧啶注射液,pH 8.49.2,；磺胺嘧啶钠注射液,pH 9.511.0,，这就是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。,邦蓖沦帘牟泛当赘濒尖涌凌惺钟匈拿率钒赵计酷侨尿子殊耐乙纵竞剩甚决药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,3.,药物溶液,pH,的测定,药物溶液,pH,测定多采用,pH,计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。,玻璃电极测液,参比电极,(8-20),式中，,pH,S,标准液的,pH,值；,E,S,以,pH,标准液组成电池时的电动势；,E,以测液组成电池时的电动势；,R,摩尔气体常数；,T,热力学温度；,F,法拉第常数。,暑香钻嘉泅嫉危国虑耀长涅卵线踊衔歼吴不丘荆愈搁樟便频惫熊拣和边羌药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,二）药物溶液的解离常数,15,19,1.,解离常数,弱电解质药物（弱酸、弱碱）在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。在药物生产、制剂制备和药物分析中常常利用、控制、调节药物的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。,pK,a,是表示药物酸碱性的重要指标。,pK,a,实际上是指碱的共轭酸的,pK,a,，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以,pK,a,值越大，碱性越强。,药物的酸碱强度按,pK,a,可分四级，如表,8-8,。常见药物的解离常数见表,8-9,。,碉渊赫颖肖艇