第11章运动障碍性疾病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章 运动障碍疾病,Movement Disorders,神经病学(第 5 版),第十一章 运动障碍疾病Movement Disorders,1,本章重点,1. 运动障碍疾病的两种临床类型&临床特征,2. 帕金森病的生化病理基础,3. 帕金森病主要的临床特征,3. 帕金森病常用的药物治疗,4. 肝豆状核变性主要的临床特征,5. 肌张力障碍的概念, 扭转性肌张力障碍的体征,6. 特发性震颤的临床特征&治疗,本章重点1. 运动障碍疾病的两种临床类型&临床特征,2,第一节 概述,第一节 概述,3,肌张力增高-运动减少综合征,特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直,肌张力降低-运动过多综合征,特征: 异常不自主运动,运动障碍疾病,(movement disorder),即锥体外系统,病,(extraparamidial disease),随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常,病变部位为基底节,(basal ganglia),概念,两类临床综合征,肌张力增高-运动减少综合征 运动障碍疾病(movement,4,基底节 3个主要神经环路,皮质-皮质环路:,大脑皮质,尾状核壳核,内侧苍白球,丘脑,大脑皮质,黑质-纹状体环路:,黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维,纹状体-苍白球环路:,尾状核壳核,外侧苍白球,丘脑底核,内侧苍白球,基底节神经联系环路,图11-1 基底节的基本神经元环路,基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路: 黑质-纹状体环路,5,诊断路径,要点提示,婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤,核黄疸脑缺氧或遗传性疾病,成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤,中老年期震颤可能为帕金森病,诊断路径要点提示婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤,6,第二节 帕金森病,Parkinson disease, PD,第二节 帕金森病,7,帕金森病,(Parkinsondisease, PD),- 震颤麻痹,(paralysis agitans),中老年常见的神经系统变性疾病,临床特征:,静止性震颤,运动迟缓,肌强直,姿势步态异常,概念,病理特征:,黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失,路易体,(Lewy body),形成,帕金森病(Parkinsondisease, PD)临床,8,Monograph by James Parkinson,(1817),Parkinson(1817)首先描述,AN,ESSAY,ON THE,SHAKING PALSY,CHAPTER I,DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,SHAKING PALSY,(Paralysis Agitans),Monograph by James ParkinsonPa,9,10,65岁以上人群患病率1 000/10万,两性患病率无显著差异，男性略多于女性,国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万,其中40%70%未诊断,流行病学,随年龄患病率增高,65岁以上人群患病率1 000/10万 两性患病率无显著差,11,特发性PD病因未明,(Idiopathic Parkinson Disease),病因&发病机制,1. 遗传,PD多为散发, 约10%,有家族史,不完全外显的常染色体,显性&隐性遗传,PARK 110等10个单,基因与PD有关,已确认3个基因产物与,家族性PD有关,-突触核蛋白,(-synuclein),为PARK1基因突变, 4q21-23,Parkin, 为PARK2基因突变,6q25.2-27,泛素蛋白C末端羟化酶-L1,为PARK5基因突变, 4p14,特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson,12,流行病学: 长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品,与PD发病有关,2. 环境因素,抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)活性,PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,(MPTP)可造成猴PD模型,病因&发病机制,ATP 自由基,DA神经元变性,环境神经毒素,流行病学: 长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 2.,13,病因&发病机制,3. 年龄老化,30岁后随着年龄增长,黑质DA能神经元减少,酪氨酸羟化酶(TH)活性下降,多巴脱羧酶(DDC)活性下降,纹状体DA递质水平减少,生理性DA神经元退变, 是PD的促发因素,病因&发病机制 3. 年龄老化 30岁后随着年龄增长 生理性,14,病因&发病机制,黑质DA能神经元死亡,PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,自由基,线粒体功能衰竭,钙超载,兴奋氨基酸,细胞凋亡,病因&发病机制 黑质DA能神经元死亡 PD发病可能与多种因素,15,其他受累脑区,中缝核,迷走神经背核,病理,病变部位,黑质,蓝斑,典型病理特点,黑质蓝斑核含黑色素DA神经元,进行性大量丧失(50%70%),残留的黑质DA能神经元胞浆内,出现嗜酸性包涵体Lewy体,其他受累脑区病理 病变部位典型病理特点 黑质蓝斑核含黑色,16,病理,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,病理 含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失正常脑PD 脑,17,改良Bielschowsky银染,显示含-突触核蛋白泛素沉积,病理,Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体,HE染色,改良Bielschowsky银染病理Parkinson病黑质,18,生化病理,黑质纹状体神经递质系统,DA与ACh递质系统,相互拮抗, 维持平衡,协调不同肌群动作, 调节肌张力,DA,ACh,调节正常的基底节环路功能,生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统协调不同肌,19,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%),病理生理基础,DA,ACh功能相对亢进,肌张力, 运动,神经生化改变,与症状成正比,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%)病理生,20,黑质-纹状体通路,的DA递质代谢,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶TH,多巴脱羧酶DDC,COMT、MAO-B,生化病理,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,DDC,TH,DA,PD的生化改变,黑质-纹状体通路左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶TH多巴脱羧酶DDCC,21,DA抑制-ACh兴奋平衡失调,净效应: 纹状体抑制性递质GABA释放,生化病理,PD患者:,DA ,DA神经元抑制,纹状体GABA递质释放,ACh神经元,兴奋,纹状体GABA递质释放,PD运动障碍临床表现,豆状核/壳核,GABA,DA,ACh,(),(),(),黑质,DA抑制-ACh兴奋平衡失调净效应: 纹状体抑制性递质GAB,22,生化病理,Arvid Carlsson,发现DA信号转导功能,及在控制运动中的作用,获得2000年诺贝尔医学奖,生化病理Arvid Carlsson,23,DA,DA,DA,DOPAC,+ H,2,O,2,.OH,MAO,post-synaptic,receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA,+ H,2,O,2,MAO,quinone +,H,2,O,2,+ .OH,hydroquinone,DDC-,多巴脱羧酶,TH-,酪氨酸羟化酶,NQO1,reuptake,pre-synaptic,receptor,Tyrosine,左旋多巴,VMT,司吉宁,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline,Deprenyl,Amphetamine,Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,DA的合成代谢途径&PD治疗药物的作用机制,生化病理,DA DADADOPAC.OHMAOpost-synapti,24,多在60岁后发病, 偶有20余岁发病,起病隐袭, 缓慢进展,临床表现,PD的一般特点,首发症状:,静止性震颤 60%70%,步态异常 12%,肌强直 10%,运动迟缓 10%,症状不对称,多在60岁后发病, 偶有20余岁发病 起病隐袭, 缓慢进展,25,1. 静止性震颤,3. 运动迟缓,2. 肌强直,4. 姿势步态异常,PD主要的临床症状,临床表现,1. 静止性震颤3. 运动迟缓2. 肌强直4. 姿势步态异常,26,拇指与食指“搓丸样”动作,(pill-rolling), 46Hz,静止性震颤,临床表现,1. 静止性震颤,(static tremor),多为首发症状，,自一侧上肢开始, 不对称,静止性震颤,特点:,安静时出现, 随意运动减轻,紧张时加剧, 入睡后消失,拇指与食指“搓丸样”动作 静止性震颤临床表现1. 静止性震,27,临床表现,70岁以上发病,者, 可不出现震颤,部分患者可合,并姿势性震颤,1. 静止性震颤,(static tremor),姿势性震颤,临床表现70岁以上发病 部分患者可合 1. 静止性震颤(s,28,诊断路径,要点提示,临床须高度注意震颤与活动的关系,震颤为静止性或动作性通常可提示病因,帕金森病为静止性震颤,诊断路径要点提示临床须高度注意震颤与活动的关系,29,铅管样强直,(lead-pipe rigidity),屈肌&伸肌均受累,被动运动关节阻力,始终增高, 似弯曲,软铅管,临床表现,2. 肌强直,(rigidity),特点: 被动运动关节时阻力增加,铅管样强直,铅管样强直临床表现2. 肌强直(rigidity) 特点:,30,齿轮样强直,(cogwheel rigidity),肌强直静止性震,颤, 均匀阻力有断,续停顿, 似转动齿轮,临床表现,2. 肌强直,(rigidity),齿轮样强直,齿轮样强直临床表现2. 肌强直(rigidity)齿轮样强直,31,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛,(spasticity, 折刀样强直)鉴别,折刀样强直,被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速,减弱, 如开水果刀样,常伴腱反射亢进&病理征,临床表现,2. 肌强直,(rigidity),折刀样强直,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 折刀样强直临床表现2.,32,面具脸,(masked face),表情肌活动少, 双眼凝视, 瞬目减少,临床表现,3.,运动迟缓,(bradykinesia),行走&转身缓慢,运动迟缓特点:,随意运动减少&缓慢,面具脸(masked face)表情肌活动少, 双眼凝视,33,手指精细动作困难&僵住,临床表现,3. 运动迟缓,(bradykinesia),小写症(micrographia),手指精细动作困难&僵住临床表现3. 运动迟缓(bradyki,34,步态:,早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失,后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态,(festination),姿势: 站-屈曲体姿,临床表现,4. 姿势&步态异常,步态:姿势: 站-屈曲体姿临床表现4. 姿势&步态异常,35,转弯时躯干僵硬, 用,连续小步使躯干与头,部一起转动,自坐位卧位起立困难,行走时小步前冲(慌张,步态,festination gait,),临床表现,4. 姿势步态异常,慌张步态,转弯时躯干僵硬, 用 自坐位卧位起立困难临床表现4. 姿,36,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼,反应(正常人不持续),临床表现,5. 其他症状,睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛: 眼睑不自主闭合,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼临床表现5.,37,脂颜,(oily face),: 皮脂腺汗腺分泌亢进,临床表现,5. 其他症状,自主神经系统症状: 多汗顽固性便秘&直立性,低血压,轻度认知功能减退: 抑郁&视幻觉,脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进临床表现,38,基因检测: 用DNA印迹技术,(southern blot),PCR,DNA序列分析检查家族性PD基因突变,生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF,HVA,辅助检查,PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显,著 , DA递质合成, 可早期诊断&病情监测,血&CSF检查无异常, CTMRI检查无特征性所见,基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot),39,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125,I-CIT 示踪DA转运体PET成像,辅助检查,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月12,40,1. PD临床诊断标准,诊断&鉴别诊断,四主征至少具备2项(前2项必备其一), 症状不对称,静止性震颤,运动迟缓,齿轮铅管样肌强直,步态异常,中老年发病, 缓慢进行性病程,左旋多巴治疗有效,患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体,系损害&肌萎缩,1. PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断四主征至少具备2项(前,41,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 特发性震颤,(2) 抑郁症,(3) (继发性)帕金森综合征,弥散性路易体病,(DLBD),肝豆状核变性,(WD),亨廷顿舞蹈病,(HD),多系统萎缩,(MSA),进行性核上性麻痹,(PSP),皮质基底节变性,(CBGD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征(5) 帕金森叠加综合征诊,42,发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部,引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓,饮酒&服心得安震颤显著减轻,约1/3的患者有家族史,(1) 特发性震颤,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 (1),43,(2) 抑郁症,可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相,似, 二者常在同一患者并存,无肌强直&震颤,抗抑郁药试验治疗有效,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(2) 抑郁症 可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与,44,(3) (继发性)帕金森综合征,病因明确, 例如:,脑外伤,脑卒中,病毒性脑炎,药物重金属& CO中毒,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(3) (继发性)帕金森综合征病因明确, 例如:2. 鉴别诊,45,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,6080岁多见,临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍,痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛,对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) 弥散性路易体病,(diffuse Lewy body disease, DLBD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征 6080岁多见诊断&鉴,46,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,可引起帕金森综合征,青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动,加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动,肝损害&角膜K-F环,血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜,CT/MRI可见双侧豆状核异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 肝豆状核变性,(Wilson disease, WD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征可引起帕金森综合征诊断&鉴,47,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,舞蹈-手足徐动样不自主运动,如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD,家族史(常染色体显性遗传),伴痴呆精神症状可鉴别,遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,3) 亨廷顿舞蹈病,(Huntington disease, HD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征 舞蹈-手足徐动样不自主运,48,临床症状体征:,锥体外系,锥体系,小脑,自主神经,1) 多系统萎缩,(Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统,左旋多巴治疗不敏感,根据临床&病理分为:,纹状体黑质变性(SND),Shy-Drager综合征(SDS),橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,临床症状体征:1) 多系统萎缩(Multiple syste,49,1) MSA:,纹状体黑质变性(SND),病理改变: 累及尾状核壳核苍白球,临床特征,运动迟缓&肌强直, 震颤不明显,可有锥体系小脑&自主神经症状,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 纹状体黑质变性(SND) 病理改变: 累,50,1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS),临床特征: 自主神经症状最突出,直立性低血压,性功能障碍,排尿障碍,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS) 临,51,1) MSA:,橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征: 小脑锥体系症状突出,MRI显示: 小脑&脑干萎缩,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 临床特征:,52,2) 进行性核上性麻痹(PSP),临床特征:,核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能),常伴额颞痴呆/假性球麻痹,构音障碍&锥体束征,对左旋多巴反应差,(5) 帕金森叠加综合征,CT/MRI特征: 脑干上部萎缩,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 进行性核上性麻痹(PSP) 临床特征:(5) 帕金森叠,53,临床特征:,肌强直运动迟缓姿势不稳肌张力障碍&肌阵挛,皮质复合感觉缺失一侧肢体忽略失用失语&痴呆,眼球活动障碍病理征,左旋多巴治疗无效,3) 皮质基底节变性(CBGD),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,临床特征:3) 皮质基底节变性(CBGD)(5) 帕金,54,神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症&不良反应,缓解症状, 减轻生活残疾,治疗,治疗目的,神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程 避免推迟减轻药,55,2. 手术治疗,3. 康复治疗,1. 药物治疗,促进DA释放 (金刚烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受体激动 (溴隐亭),抗ACh (安坦),拟DA,对症治疗, 恢复DA-ACh平衡,L-Dopa增效剂 (恩托可朋),治疗,2. 手术治疗3. 康复治疗1. 药物治疗促进DA释放 (金,56,DA,DA,DA,DOPAC,+ H,2,O,2,.OH,MAO,post-synaptic,receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA,+ H,2,O,2,MAO,quinone +,H,2,O,2,+ .OH,hydroquinone,DDC-,多巴脱羧酶,TH-,酪氨酸羟化酶,NQO1,reuptake,pre-synaptic,receptor,Tyrosine,左旋多巴,VMT,司吉宁,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline,Deprenyl,Amphetamine,Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,多巴胺合成&代谢途径,1. 药物治疗,治疗,DA DADADOPAC.OHMAOpost-synapti,57,PD药物治疗作用位点,1. 药物治疗,治疗,PD药物治疗作用位点1. 药物治疗治疗,58,副作用:,口干视物模糊便秘排尿困难,严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍,青光眼前列腺肥大禁用,对,震颤强直,均有效, 对运动迟缓疗效差,安坦(artane),12mg, 3次/d, p.o,(1) 抗胆碱能药,治疗,1. 药物治疗,副作用: 对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差安坦(art,59,100mg, 2次/d, p.o,不宜300mg/d,副作用:,不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常,慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病,禁用: 哺乳期妇女,治疗,1. 药物治疗,(2) 金刚烷胺(amantadine),促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少强直,&震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者,100mg, 2次/d, p.o 副作用: 治疗1. 药物治,60,目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准,替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa),透过血,脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA,(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa),对运动迟缓&肌强直疗效好,可改善PD病人所有临床症状,早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂,治疗,1. 药物治疗,目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准 替代机制: 外源性,61,2) 复方L-Dopa,(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂),1) L-Dopa,控释剂(作用时间长),Madopar,HBS,息宁,(Sinemet CR),标准型,美多芭,(Madopar),- L-Dopa+苄丝肼,帕金宁,(Sinemet),-L-Dopa+卡比多巴,水溶剂(起效快),弥散型美多芭,(Madopar dispersible),(3) DA替代药物,治疗,1. 药物治疗,2) 复方L-Dopa1) L-Dopa 控释剂(作用时间长,62,小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 23次/d,缓慢加量,注意: 禁止合用VB6,L-Dopa, 250mg,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,1) L-Dopa,小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 23次/d,63,小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid,缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid,最大剂量: 250mg, tid-qid,剂量个体化: 根据年龄症状类型&严重度确定,注意副作用,标准剂,Madopar,250(L-Dopa+苄丝肼),2) 复方L-Dopa,首选药,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-t,64,日 期,7AM,11AM,3PM,7PM,第1W,1/2,1/2,1/2,第2W,1/2,1/2,1/2,1/2,第3W,1,1/2,1/2,1/2,第45W,1,1,1/2,1/2,第67W,1,1,1,1/2,首选药物: 标准剂型美多芭,(Madopar)250,用法,空腹用药(餐前1h&餐后2h),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,日 期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21,65,适用于症状波动早期轻症患者,不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢,优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动,Madopar HBS,(L-Dopa+苄丝肼),息宁,(Sinemet CR),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,适用于症状波动早期轻症患者控释剂 缺点: 生物利用度较低,66,帕金森病药物治疗,要点提示,帕金森病的DA替代治疗应制定计划,尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的,后期合并症的风险,帕金森病药物治疗要点提示帕金森病的DA替代治疗应制定计划,67,水溶剂,适用于,适应证:,吞咽障碍需迅速改善症状者,清晨运动不能,“开”期延迟, 下午“关闭”状态,剂末肌张力障碍患者,10min起效,作用维持时间同标准型,美多芭快,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,水溶剂适用于适应证: 10min起效, 美多芭快治疗1. 药,68,禁用: 狭角型青光眼、精神病,慎用: 活动性消化道溃疡,急性副作用:,恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常,迟发合并症:,运动症状波动异动症精神症状,(3) DA替代药物-副作用,治疗,1. 药物治疗,禁用: 狭角型青光眼、精神病 急性副作用: 迟发合并症:,69,治疗,增加每日服药次数,增加每次服药剂量,用缓释剂或加辅助药,剂末效应(wearing-off),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),1) 症状波动,(motor fluctuation),表现,每次用药有效时间,出现运动功能下降,用药后又改善,治疗剂末效应(wearing-off)治疗1. 药物治疗,70, “开-关 ” (on-off)现象,表现:,运动不能(关)与运动,改善(开)交替出现,开期常伴异动症,关期可僵住(freezing),与服药时间血药浓度无关,治疗可试用,DA受体激动剂,控释型息宁,1) 症状波动,(motor fluctuation),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症), “开-关 ” (on-off)现象 表现: 治疗可试用1,71,治疗,1. 药物治疗,运动症状波动的机制&治疗,时间,疾病晚期疗效不持续,时间,疾病早期，疗效持续,时间,增加服药次数，以获得持续疗效,纹,状,体,多,巴,胺,浓,度,纹,状,体,多,巴,胺,浓,度,治疗1. 药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间 疾病晚期疗效,72,表现:,舞蹈-手足徐动,单调刻板不自主动作,肌张力障碍,分类:,剂峰运动障碍,双向运动障碍,肌张力障碍,2) 异动症,(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:分类:2) 异动症(dyskinesia)治疗1.,73,表现:,血药浓度高峰期,(用药12h)出现运动,增多,与用药过量&DA受,体超敏有关,剂峰运动障碍,(peak-dose dyskinesia),治疗:,减少复方L-Dopa单,次剂量,晚期患者需合用DA,受体激动剂,2) 异动症,(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:剂峰运动障碍(peak-dose dyskines,74,表现:,剂初&剂末期运动障碍,(onset & end-of-dose,dyskinesia),机制不清, 治疗困难,双相运动障碍,(biphasic dyskinesia),治疗:,用弥散型美多芭,增加服药次数,加用DA受体激动剂,2) 异动症,(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:双相运动障碍(biphasic dyskinesi,75,表现:,足小腿痛性痉挛,多发于清晨服药前,清晨肌张力障碍,(early-morning dystonia),肌张力障碍,(dystonia),2) 异动症,(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗:,睡前用控释片或长效,DA受体激动剂,起床前服弥散型美多芭,或标准剂,根据剂峰剂末运动障,碍发生时间增减复方,L-Dopa用量,表现: 肌张力障碍(dystonia)2) 异动症(dy,76,开,关,L-Dopa,关期肌张力不全,剂初异动症,剂未异动症,峰期异动症,Off-period dystonia,Onset-of-dose,dyskinesia,End-of-dose,dyskinesia,Peak-dose,dyskinesia,异动症的分类,治疗,1. 药物治疗,开关L-Dopa关期肌张力不全剂初异动症剂未异动症峰期异动症,77,表现多样:,生动的梦境,抑郁焦虑欣快轻躁狂,错觉幻觉精神错乱,意识模糊,治疗:,调整药物&剂量, 无效可用,奥氮平(olanzepine),喹迪平(quetiapine),利哌酮(risperidone),3) 精神症状,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现多样: 治疗: 3) 精神症状治疗1. 药物治疗(3),78,疾病早期,疾病晚期,大量多巴胺神经元进行性变性死亡,L-Dopa迟发合并症发生机制,治疗,1. 药物治疗,疾病早期 疾病晚期 大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dop,79,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知障碍,1.47,L-Dopa迟发合并症,治疗,1. 药物治疗,药效并发症病程 5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA,80,并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa ?,权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa,迟用L-Dopa不利:,药物疗效,活动能力生活质量,工作能力,死亡率可能,治疗,1. 药物治疗,并发症生活质量Early or late use L-Dop,81,激活D1D2受体, 药效强, 作用长,开始0.025mg/d, 每隔5d增加0.025mg,有效剂量0.3751.5mg/d, 最大剂量不2.0mg/d,培高利特(Pergolide, 协良行),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D1D2受体, 药效强, 作用长培高利特(Perg,82,激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似,开始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg,有效剂量7.515mg/d, 最大剂量不超过20mg/d,溴隐亭(bromocriptine),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似溴隐亭(bromo,83,激活D2, D3受体,剂量50150mg/d,吡贝地尔(Trastal, 泰舒达),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2, D3受体吡贝地尔(Trastal, 泰舒达),84,年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用,治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,药 物,剂 量,作用受体,溴隐停,7.515mg/d,D2(+), D1(),协良行,0.3751.5mg/d,D2(+), D1(+),泰舒达,50150mg/d,D2(+), D3(+),年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用,85,早期病人可单用,中期病人可与复方L-Dopa合用,不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用, 减少,Madopar,用量,延缓开关现象出现,用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用),抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-,L-Dopa增效剂,早期病人可单用 协同复方L-Dopa的作用, 减少Mad,86,副作用:,口干胃纳减退,体位性低血压等,慎用: 胃溃疡患者,用法:,2.55mg, 2次/d(早午),可引起失眠, 避免傍晚,服用,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,思吉宁(selegiline),成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl),副作用: 用法:治疗1. 药物治疗(5) 单胺氧化酶B(M,87,增加脑内DA含量机制,抑制L-Dopa在外周代谢,加速通过血脑屏障,阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效,减少症状波动,单独使用无效,治疗,1. 药物治疗,(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d,恩托可朋(entacapone),答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d,托可朋(tolcapone),增加脑内DA含量机制 增强Madopar疗效治疗1. 药物治,88,苍白球丘脑底核毁损切除术,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,总体评价:,不适合早期患者, 术后仍须坚持服药,毁损术有效, 但不提倡,DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择,细胞移植术尚处在实验室阶段,治疗,2. 外科治疗,苍白球丘脑底核毁损切除术 脑深部电刺激(DBS) 细胞移,89,苍白球丘脑底核毁损切除术,丘脑毁损切除手术: 对震颤有效,苍白球毁损切除手术: 对运动迟缓有效,适应证:,单侧, 以震颤强直为主,药物治疗失败或出现不能耐受的副作用,禁忌证: 脑卒中史,治疗,2. 外科治疗,苍白球丘脑底核毁损切除术 丘脑毁损切除手术: 对震颤有效,90,脑深部电刺激(DBS),适应证:,药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者,对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好,术后仍需药物治疗,治疗,2. 外科治疗,刺激靶点: 丘脑底核, 苍白球,原理: 纠正基底节过高的抑制性输出, 改善症状,脑深部电刺激(DBS) 适应证: 治疗2. 外科治疗 刺激,91,Activa,TM,运动控制系统,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),ActivaTM 运动控制系统治疗2. 外科治疗脑深部电刺,92,细胞移植术,供体: 自体或胎儿肾上腺髓质&黑质,靶点: 壳核&尾状核,目标: 移植细胞继续合成释放DA,目前仍处于试验阶段,治疗,2. 外科治疗,细胞移植术 供体: 自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 目前仍处于,93,加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用,功能训练: 语言进食行走等训练&指导,改进日常用具,房间卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手,提高生活自理能力,治疗,3. 康复治疗,加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用 功能训练: 语言,94,体现人文关怀 改善生活质量,体现人文关怀 改善生活质量,95,变性疾病, 无根治方法,早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作&,生活自理能力,晚期患者: 全身僵直, 卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预后,变性疾病, 无根治方法 常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后,96,例1.,35岁男性,左手静止性震颤, 伴动作缓慢1年,叔叔年轻时有类似病史,先用激动剂,再用美多芭(应非常敏感),PD患者用药举例,例1. 35岁男性先用激动剂PD患者用药举例,97,例2. 55岁, 男性, 作家,2年前出现左侧肢体震颤&动作慢,近1年右上肢亦出现明显震颤,可用美多芭 & 安坦,PD患者用药举例,例2. 55岁, 男性, 作家可用美多芭 & 安坦PD患者用,98,可加用美多芭,例3. 67岁, 女性PD 病史3年半,一直用受体激动剂治疗,有一定的疗效,近半年出现走路不稳,PD患者用药举例,可加用美多芭例3. 67岁, 女性PD 病史3年半PD患者用,99,例4. 66岁男性, PD病史5年半,一直用美多芭治疗, 250mg, 3次/d, 疗效较好,近半年药效时间由每次控制4.5h减到33.5h,可用美多芭缓释剂,PD患者用药举例,例4. 66岁男性, PD病史5年半可用美多芭缓释剂PD患者,100,例5. 69岁男性, 患PD 9年半,曾用过受体激动剂&美多芭等治疗有效,现服息宁250mg, 4次/d,近2月服药后23h出现异动症,应将缓释剂改为普通制剂,PD患者用药举例,例5. 69岁男性, 患PD 9年半应将缓释剂改为普通制剂P,101,第三节 小舞蹈病,Sydenham Chorea,第三节 小舞蹈病,102,临床特征:,不自主舞蹈样动作肌张力降低,肌力减弱、自主运动障碍以及情绪改变,主要发生于儿童&青少年,概念,小舞蹈病-Sydenham舞蹈病,Sydenham(1684)首先描述,是风湿热的神经系统常见表现,临床特征:概念 小舞蹈病-Sydenham舞蹈病,103,与A型溶血性链球菌感染有关,约30%有风湿热&多发关节炎病史,部分患者咽拭子培养A型溶血性链球菌(),病因&发病机制,与内分泌有关,本病好发于围青春期, 女性较多,孕期口服避孕药可复发,与A型溶血性链球菌感染有关病因&发病机制 与内分泌有关,104,脑内受累部位,黑质纹状体丘脑底核小脑齿状核&大脑皮质,可逆性炎性改变,神经细胞弥漫性变性,散在动脉炎、脑组织栓塞性小梗死,病理,脑外: 风湿性心脏病, 尸解病例90 %,脑内受累部位病理 脑外: 风湿性心脏病, 尸解病例90 %,105,临床表现,1. 多见于学龄儿童, 女性较多,亚急性隐匿起病,典型舞蹈样动作(可为一侧性),面部: 挤眉弄眼噘嘴吐舌&扮鬼脸等,上肢各关节交替伸屈内收,下肢步态颠簸,躯干: 扭转,紧张时加重, 安静时减轻, 睡眠时消失,其他行为异常,情绪不稳焦虑注意力不集中&学业退步,临床表现1. 多见于学龄儿童, 女性较多 亚急性隐匿起病 典,106,临床表现,4. 可自愈, 复发者不少见,3. 心脏受累或风湿热表现：约占30%,2. 体征,四肢肌张力降低, 肌力减弱, 腱反射减低,盈亏征,(wax-waning sign),: 握力时紧时松,挤奶妇手法,(milkmaid grip),临床表现4. 可自愈, 复发者不少见3. 心脏受累或风湿热表,107,辅助检查,2. 神经影像学:,CT-尾状核区低密度灶&水肿,MRI-尾状核壳核苍白球增大, T2WI高信号,PET-纹状体高代谢改变,常规:,血WBC , 血沉加快，抗“O”, CRP,咽拭子培养-A型溶血型链球菌,3. EEG: 非特异性改变(轻度弥漫性慢活动),辅助检查2. 神经影像学:常规:3. EEG: 非特异性改变,108,学龄期儿童, 亚急性发病,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,有风湿病史, 典型舞蹈样症状,结合实验室&影像学检查,学龄期儿童, 亚急性发病1. 诊断诊断&鉴别诊断 有风湿病,109,习惯性痉挛,儿童多见, 刻板式重复的习惯性动作,局限于同一肌群&肌肉,无肌力肌张力&共济运动异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,习惯性痉挛儿童多见, 刻板式重复的习惯性动作诊断&鉴别诊断,110,多在2岁前发病,舞蹈样运动可作为脑瘫的一种表现形式,常伴智能障碍震颤&痉挛性瘫痪等,先天性舞蹈病,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,多在2岁前发病先天性舞蹈病诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断,111,抽动秽语综合征,221岁发病, 男孩多见,多发性抽动或语言痉挛,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,抽动秽语综合征 221岁发病, 男孩多见诊断&鉴别诊断2,112,青霉素, 1014d,水杨酸钠强的松治疗, 至症状消失后逐渐减量停药,治疗,卧床休息,病因治疗,一般处理,对症治疗,控制舞蹈运动,地西泮5mg硝西泮7.5mg丁苯那嗪,(tetrabenazine)25mg,泰必利50100mg氯丙嗪12.525mg,氟哌啶醇0.51mg,青霉素, 1014d治疗卧床休息病因治疗一般处理对症治疗,113,本病为自限性,不经治疗36个月也可自愈,治疗可缩短病程,预后,约1/4的患者可以复发,预后主要取决于心脏合并症的转归,本病为自限性预后 约1/4的患者可以复发 预后主要取,114,第四节 肝豆状核变性,Hepatolenticular Degeneration, HLD,第四节 肝豆状核变性,115,概念,铜代谢障碍,脑基底节变性&肝功能损害,也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述,患病率0.53/10万, 我国较多见,临床特征:,神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状,角膜: K-F色素环,肝硬化肾功能损害,概念 铜代谢障碍 也称Wilson病(WD), Wilso,116,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密,氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松,容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白,缺陷,Cu,肝脏,肾脏,角膜,脑,Cu,WD基因,13q14-21突变,临床症状,P,型,铜,转,运,ATP,酶,病因&发病机制Cu白蛋白铜蓝蛋白, 结合紧密Cu-,117,遗传: 常染色体隐性,人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶,(WD蛋白),3个功能区,金属离子结合区,ATP酶功能区,跨膜区,WD基因位于,13q14-21,多种突变型,基因突变位点位,于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,遗传: 常染色体隐性 P型铜转运ATP酶 WD基因位于,118,神经元显著减少脱失,轴突变性, 星形胶质细胞增生,壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质,亦可受侵,病理,病变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏,肝细胞灶性坏死纤维增生,结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,神经元显著减少脱失,病理病变累及肝脑肾&角膜等细胞脂肪,119,缓慢发展, 可阶段性缓解加重,亦可进展迅速,临床表现,常见于儿童期&青少年期,神经系统症状&体征,眼部K-F环,其他: 肾功能损害, 骨&皮肤改变,肝脏硬化等肝脏损害症状,缓慢发展, 可阶段性缓解加重,亦可进展迅速临床表现 常见,120,1. 神经&精神症状,临床表现,尾状核壳核受损征:,静止性或姿势性震颤肌强直运动迟缓屈曲姿,势慌张步态构音障碍舞蹈-手足徐动,小脑受损征,：,共济失调&语言障碍,大脑皮层受损征:,精神异常: 痴呆, 反应迟钝, 记忆力减退, 情感,行为人格异常, 幻觉罕见, 可发生癫痫发作,1. 神经&精神症状临床表现 尾状核壳核受损征: 小脑受损,121,眼部K-F环,本病特征性体征,角膜色素,(Kayser-Fleischer ring, KF),环,临床表现,2. 眼部&肝脏异常,肝硬化,突发性肝功能衰竭,可伴脾肿大,溶血性贫血&血小板减少症,可伴食道静脉曲张,呕血,眼部K-F环本病特征性体征临床表现2. 眼部&肝脏异常 肝硬,122,临床表现,肾功损害,肾性糖尿蛋白尿肾小管性酸中毒,3. 其他,皮肤色素沉着,:,面部&双小腿伸侧,钙磷代谢障碍,骨质疏松骨&软骨变性,临床表现 肾功损害肾性糖尿蛋白尿肾小管性酸中毒3. 其,123,血清CP0.2g/L(正常值0.260.36),CP氧化酶活力200g/24h (正常50),辅助检查,1. 血清铜&铜蓝蛋白(CP),是重要的诊断依据,肝功能异常或肝硬化(早期可无肝功能异常),2. 肝肾功能,肾小管损伤氨基酸尿症,血清CP0.2g/L(正常值0.260.36)辅助检查,124,CT: 双豆状核区低密度,辅助检查,3. 影像学检查,MRI: T1WI低信号, T2WI高信号,HD患者MRI显示豆状核异常信号,(上图)T1WI低信号, (下图)T2WI高信号,X线平片: 骨质疏松骨关节炎,&骨软化(96%),CT: 双豆状核区低密度 辅助检查3. 影像学检查 MRI,125,限制性片段长度多态性分析,微卫星标记分析,半巢式PCR-酶切分析,荧光PCR,4. 基因诊断,症状前诊断可检出杂合子,辅助检查,限制性片段长度多态性分析4. 基因诊断 症状前诊断可检出,126,确诊WD-符合或,很可能的典型WD-符合,很可能的症状前WD-符合,可能的WD-符合4条中的2条,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,根据四条标准, 肝病史/肝病征锥体外系体征, 血清CP显著降低和/或肝铜增高, 角膜K-F环, 阳性家族史,确诊WD-符合或诊断&鉴别诊断1. 诊断 根,127,神经系统异常应与以下鉴别:,小舞蹈病,青少年起病Huntington病,扭转痉挛,帕金森病,精神病,肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,神经系统异常应与以下鉴别: 肝损害表现应与急性慢性肝炎&,128,驱铜药物治疗:,减少铜吸收, 增加铜排出,治疗愈早愈好, 症状前期患者需及早药物治疗,治疗,低铜饮食,对症治疗: 缓解神经系统症状,手术治疗: 严重脾功能亢进&晚期肝硬化患者,治疗原则,驱铜药物治疗:治疗 低铜饮食 对症治疗: 缓解神经系统症状,129,坚果类,巧克力,豌豆&蚕豆,玉米,香菇,蜜糖,贝壳&螺类,动物肝&血,治疗,1. 限制富含铜饮食,多高氨基酸高蛋白饮食可促进尿铜排泄,坚果类治疗1. 限制富含铜饮食 多高氨基酸高蛋白饮食可促,130,副作用: 恶心重症肌无力关节病天疱疮,骨髓抑制狼疮样综合征&肾病综合征,治疗,(1) D-青霉胺,(D-penicillamine),铜螯合剂,清除P型铜,成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服,首次用药须青霉素皮试,尽早用药, 需终生用药,观察: 血清铜水平,K-F环,2. 驱铜药物治疗,150mg/d, 分3次服, 减少铜吸收,(2) 硫酸锌,副作用: 恶心重症肌无力关节病天疱疮治疗(1) D-,131,三乙基四胺(Trietyl Tetramine),疗效药理类似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o,药源困难, 价格昂贵, 副作用小,用于青霉胺毒性反应患者,二巯基丁二酸钠(Na-DMS),含双巯基的低毒高效重金属络合,10%Glucose 40ml + 1g 缓慢i.v, 12次/d, 57d,间断用几个疗程,副作用: 牙龈出血&鼻衄等,治疗,2. 驱铜药物治疗,三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 二巯基丁,132,四环硫代钼(Tetrathiomolybdate),二巯基丙醇(BAL),二巯基丙磺酸(DMPS),依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),其他铜螯合剂:,治疗,2. 驱铜药物治疗,四环硫代钼(Tetrathiomolybdate) 二巯基,133,护肝治疗: 肝泰乐肌苷维生素C等,肌强直&震颤: 安坦金刚烷胺, 症状明显者,用美多芭息宁,精神症状: 抗精神病药,智力减退: 促智药,治疗,3. 对症治疗,护肝治疗: 肝泰乐肌苷维生素C等 肌强直&震颤: 安坦,134,脾切除术,肝移植,治疗无效的严重肝衰竭病例,严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者,治疗,4. 手术治疗,脾切除术 肝移植 治疗无效的严重肝衰竭病例 严重脾功能亢,135,第五节 肌张力障碍,Dystonia,第五节 肌张力障碍,136,主动肌与拮抗肌不协调过度收缩引起的肌张,力动作&姿势异常,概念,分类:,按病因分:,特发性继发性,按肌张力障碍部位分:,全身性局限性节段性&偏身性,肌张力障碍,(dystonia