HR阳性转移性乳腺癌内分泌和维持治疗新视角课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,HR阳性转移性乳腺癌内分泌和维持治疗新视角,HR阳性转移性乳腺癌内分泌和维持治疗新视角,绝经前,选择依据：,复发肿瘤情况,（肿瘤负荷，既往治疗等，,DFS,）,患者因素,年龄，耐受性，意愿,平衡 获益,/,毒性,绝经前选择依据：,化疗更好,不确定,内分泌治疗更好,无病间期, 2,年,内脏转移,较大负荷,(,内脏危象,),中度负荷,轻度负荷,症状,较重,中度,轻微或无,Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Apr;100:57-68.,化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期 2年,化疗,内分泌,对于激素受体阳性的患者，如何选择维持治疗方案？,ER / PR+,化疗内分泌对于激素受体阳性的患者，如何选择维持治疗方案？ER,Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.,Rossi S, et al. Future Oncol.,研究,化疗方案,周期,人数,OS HR (95% CI),PFS HR (95% CI),Coates,AC/CMF vs AC/control,Until PD vs 3,305,0.79 (0.621.01),0.56 (0.440.71),Harris,Mitoxantrone vs Mitoxantrone/control,4+ until PD vs 4,43,1.06 (0.571.97),1.18 (0.652.15),Muss,FAC/CMF vs FAC/control,6 + 12 vs 6,145,1.11 (0.741.67),0.26 (0.160.43),Ejlertsen,FEC,24 vs 8,318,0.78 (0.630.97),0.71 (0.610.84),French,FEC,11/12 vs 4,417,0.96 (0.781.18),0.65 (0.50.84),EORTC,CMF vs control,6+ until PD vs 6,196,1.03 (0.831.27),0.67 (0.50.91),Gregory,VAC/VEC/MMM,6 + 6 vs 6,100,0.81 (0.541.20),0.7 (0.530.92),Falkson,Doxo/CMFPTH vs Doxo/control,6 + 8 vs 6,195,0.94 (0.691.28),0.46 (0.310.68),MANTA,Paclitaxel vs control,6/8 + 8,215,1.12 (0.731.73),1.01 (0.711.43),GEICAM,CAELYX x6 vs control,6 + 6 vs 6,155,0.86 (0.581.27),0.53 (0.370.76),TASMAN,Wkly paclitaxel vs control,6+ until PD vs 6,180,0.94 (0.671.32),0.77 (0.571.05),Overall,2269,0.92 (0.840.99)p=0.046,0.66 (0.610.72)p0.001,Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.,啊,6,研究化疗方案周期人数OS HR (95% CI)PFS HR,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,维持治疗,(n=116),：中位,12.0,个月,观察,(n=115),：中位,8.3,个月,HR=0.73,95%CI=0.55-0.97,P=0.031,时间,(,月,),生存率,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstra,我们需要另一种策略：,一线化疗诱导治疗后续“维持治疗,”,中华医学杂志,2011; 91(2): 73-75.,临床研究中往往要求治疗至疾病进展，或出现不能耐受的不良反应。,而临床,实际治疗中往往会出现在疾病没有进展时，患者不能耐受化疗药物副反应而中,止,化疗,我们需要另一种策略：中华医学杂志 2011; 91(2):,Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.,Rossi S, et al. Future Oncol.,Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88.,化疗后给予内分泌维持治疗是一种合理的选择，尽管该治疗策略尚未在随机试验中被评价。（证据级别：,IC,）,Cardoso F, et al. Ann Oncol.,一项评估绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者经一线化疗后，继续使用氟维司群内分泌维持治疗的疗效及安全性的多中心、前瞻性、,期临床研究,ISSFASL0042,王树森、欧阳取长、庞丹梅、徐菲、袁中玉、史艳侠、彭柔君、安欣、黄嘉佳、薛聪、夏雯、袁慧敏,Maintenance Hormone Therapy with,F,ulvestrant,a,fter First-Li,n,e,C,hemotherap,y,for Postmenopausal HR Positive Advanced Breast Cancer: A Multicenter, Prospective Phase II Study (,FANCY,),ClinicalTrials.gov ID: NCT02000193,一项评估绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者经一线化疗后，继续使,研究背景,研究设计,研究进度,初步结果,总结,研究背景,内分泌治疗是,HR,阳性,HER2,阴性晚期乳腺癌的优选治疗,1,对于肿瘤进展比较快、肿瘤负荷比较大、症状比较明显的,HR,阳性,HER2,阴性晚期乳腺癌患者，需要在短期内控制肿瘤、缓解症状，经常一线选用化学治疗,2,有研究显示一线化疗后的维持化疗可改善无进展生存甚至总生存,3,细胞毒药物相对严重的毒副反应影响了维持化疗的耐受性及依从性，限制了其在临床上的广泛使用。临床上相当一部分患者因为化疗的毒副反应不能耐受或不愿坚持维持化疗,Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.,Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,Park YH, et al. J Clin Oncol.2013;31(14):1732-9.,内分泌治疗是HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的优选治疗1Car,内分泌维持治疗的目的,：,在一线化疗的基础上，增加内分泌治疗以期进一步改善疗效，提高患者的生活质量，延长,PFS,甚至,OS,内分泌维持治疗的优势,增加内分泌治疗有可能进一步提高一线化疗的疗效,转换内分泌维持治疗可能避免化疗的早期耐药,(Goldie & Coldman H),内分泌维持相比于化疗维持毒副反应低，可能具备更好的耐受性,内分泌维持治疗的目的：在一线化疗的基础上，增加内分泌治疗以期,HR,阳性,HER2,阴性晚期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，在临床实践中被广泛应用，是一个合理的选择。,缺乏高级别的前瞻性研究数据的支持,Armelle Dufreene,et al.Int J.Med.Sci 2008;5(2):100-105,Oncology Progress,May 2015,Vol.13,NO.3,HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，在,研究背景,研究设计,研究进度,初步结果,总结,研究背景,主要研究终点,：临床获益率（,CBR,）,次要研究终点：,无进展生存期（,PFS,）、客观缓解率（,ORR,）、药物的安全性,绝经后,ER+/PR+,，,Her 2,阴性晚期乳腺癌患者（,N=58,）接受一线化疗后获得,CR/PR/SD,入组,氟维司群维持治疗,芙仕得,500mg,D1,15,28 q4w,第一阶段（,N=24,）,芙仕得,500mg,D1,15,28 q4w,第二阶段（,N=34,）,CBR,人数,8,研究结束,CBR,人数,7,研究设计,主要研究终点：临床获益率（CBR）绝经后ER+/PR+，He,为什么选择氟维司群,芙仕得：独特且与众不同的作用机制,与他莫昔芬或,AI,不同，,芙仕得,完全抑制了,雌激素受体,信号传导通路,1-3,芙仕得,结合,并,阻断,ER,信号传导,通路，,加速了,ER,的降解与丢失,因此，,ER,通过其他被认为能引起耐药的,途径激活的概率更小,(,如生长因子介导的机制,),芙仕得独特的作用机制可能,带来的临床获益,4-5,获得持续的肿瘤缓解,4,延缓耐药的产生,5,1. Nicholson RI 12: 4790-4793.,4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236-S237, abs 6049.,5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.,研究设计,为什么选择氟维司群芙仕得结合并阻断ER信号传导因此，ER通,Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233.,缓解持续,比例,缓解持续时间,(,月,),芙仕得,(n=30),瑞宁得,(n=25),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,17.5,11.7,为什么选择氟维司群,研究设计,Mauriac L, et al. Eur J Cancer,CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life.,Di Leo A, et al.,J Clin Oncol,.,2010;28(30):4594-4600.,N = 736,内分泌治疗失败的,激素受体阳性绝经后进展期乳腺癌,（,辅助治疗期间后结束,1,年内进展,，或接受晚期一线内分泌治疗失败）,首要研究终点,:,PFS,次要研究终点,:,ORR, CBR, DoCB, OS, QOL,氟维司群,500 mg,n = 362,氟维司群,250 mg,n = 374,P,值,PFS (,月,),6.5,5.5,0.006,OS (,月,),25.1,22.8,0.091,氟维司群,500 mg,氟维司群,250 mg,20,研究设计,为什么选择氟维司群,500mg,20,CBR, clinical benefit rate; Do,统计设计,本研究为单臂、开放、多中心,II,期临床试验,本试验采用,Simons,二阶段极小极大化试验设计,零假设为临床 获益率（,DCR,）,30%,；备择假设为,DCR50%,。检验功效为,90%,，显著性水平为,5%,。,第,1,阶段中，需要入组,24,例患者，若只出现,7,例临床获益（,CR/PR/SD 24w,），则不再继续进行第二阶段；否则（,8,例临床获益），将继续入组（第,2,阶段）,34,例（共,58,例）。,即总的受试者人数应为,24,例至,58,例。,统计设计本研究为单臂、开放、多中心II期临床试验,给药方案,药物规格：,5ml: 250mg,给药方法及剂量：臀部肌肉注射给药，每个臀部注射,250mg,，共给药,500mg(10ml),详见药品说明书,访视,1,访视,2,访视,3,访视,4,访视,5,访视,6,访视,week,访视,7,0 w,2 w,4 w,8 w,12 w,16 w,每,4 w,给药直至,PD,-2w-0 w,给药方案药物规格：5ml: 250mg访视1 访视2 访视3,首次疗效评价在用药前基线期。,用药后疗效评价每,8 w,进行一次，直至影像学（,CT,或,MRI,）确证的肿瘤进展（,PD,）。,应按照每,8 w,的影像学评价频率进行疗效随访，直至肿瘤进展（,PD,）或受试者开始新的药物治疗。,访视,1,访视,2,访视,3,访视,4,访视,5,访视,6,访视,week,访视,7,0 w,2 w,4 w,8 w,12 w,16 w,每,8 w 1,次直至,PD,-2w-0 w,疗效评价,首次疗效评价在用药前基线期。访视1 访视2 访视3 访视4,签署知情同意书,组织学证实的激素受体阳性的乳腺癌患者,绝经后女性（依据,NCCN2008,对绝经的定义）：,已完成针对转移性乳腺癌的一线化疗,一线化疗必须是针对有内脏转移性疾病的或是疾病进展需要快速缓解的患者,转移性乳腺癌经过一线化疗后疾病缓解（完全缓解或部分缓解）或是疾病稳定,（化疗的疗效评价应在化疗后,3,周,3,天进行）,针对晚期乳腺癌的一线化疗至少,4,个周期且至多,8,个周期,WHO,体力状态评分为,0,、,1,、,2,分,入选标准,入选标准,有危及生命的内脏转移，如：广泛的肝转移，或有任何程度的脑转移或软脑膜转移,之前接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌患者,针对转移性疾病使用过多于一线的化疗方案,Her-2,阳性乳腺癌,过去或现在患有其他恶性肿瘤,影响患者参加试验的任何严重的伴随疾病，或影响到研究方案的依次性，例如，患有不可控的心脏疾病或糖尿病等,排除标准,有危及生命的内脏转移，如：广泛的肝转移，或有任何程度的脑,研究背景,研究设计,研究进度,初步结果,总结,研究背景,受试者,第,1,阶段（,24,例）,第,2,阶段（,34,例）,8,例,CR/PR/SD, 24w,入组结束,研究进度,第,24,例受试者的入组在,2015,年,1,月上旬完成,入组已经结束，最后一例入组时间,2015-9-30,目前受试者使用氟维司群最长的时间为,32,个月，还在维持用药,受试者第1阶段（24例）第2阶段（34例）8例CR/PR/,研究背景,研究设计,研究进度,初步结果,总结,研究背景,入组人群基线特征,特征,入组人群（,58,）,中位年龄,(,岁,),49,（,31-78,）,内脏转移（,%,）,36,（,62.1,）,骨转移（,%,）,38,（,65.5,）,转移部位数,3,（,%,）,30,（,51.7,）,转移部位数,2,（,%,）,28,（,48.3,）,有症状的转移（,%,）,33,（,56.9,）,无症状转移（,%,）,25,（,43.1,）,一线化疗方案,含蒽环方案（,%,）,10,（,17.2,）,含紫杉类方案（,%,）,42,（,72.4,）,含铂方案（,%,）,6,（,10.3,）,不含蒽环紫衫方案（,%,）,13,（,22.4,）,一线化疗疗效,疾病稳定（,%,）,33,（,56.9,）,部分缓解（,%,）,25,（,43.1,）,入组人群基线特征特征入组人群（58）中位年龄 (岁)49（3,不良事件发生率,Adverse events,Grade 1-4,n,%,Any adverse events,28,48.3,Injection site reactions,18,31.0,Joint disorders,12,20.7,Fatigue,12,20.7,Hot flashes,8,13.8,Pain,7,12.1,Anorexia,6,10.3,ALT/AST elevated,6,10.3,Nausea,4,6.9,Agrypnia,3,5.2,Cough,2,3.4,Adverse eventsGrade 1-4n%Any a,初步结果,Response,Fulvestrant maintenance (n=58),No. of patients,%,Complete response,0,0.0,Partial response,4,6.9,Objective response,4,6.9,Stable disease24 weeks,39,67.2,Clinical benefit,43,74.1,Progressive disease,13,22.4,Not evaluable,2,3.4,初步结果ResponseFulvestrant mainte,研究背景,研究设计,研究进度,初步结果,总结,研究背景,总 结,HR,阳性,HER2,阴性的晚期乳腺癌患者一线化疗后氟维司群,500mg,的维持治疗,CBR74.1%,中位,PFS16.1,个月（初步结果）,氟维司群,500mg,的维持治疗耐受性良好,500mg,氟维司群的维持治疗值得进一步探索,总 结HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者一线化疗后氟维司群,部分疾病进展迅速的激素受体阳性转移性乳腺癌需接受一线化疗,一线化疗有效控制病情后，给予内分泌维持治疗是一种合理选择,相关临床研究已显示了这一治疗策略能够改善,PFS/TTP,内分泌治疗药物的毒性较低,今后需开展前瞻性、随机对照研究进一步证实这一策略的价值,部分疾病进展迅速的激素受体阳性转移性乳腺癌需接受一线化疗,Thank you,Thank you,谢谢观赏,谢谢观赏,