甾体化合物结构修饰课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,甾体化合物的结构修饰,甾体化合物的结构修饰,甾体药物有独特的疗效,是目前临床及计划生育中的一类重要药物。据统计,国际市场上这类药物的年产值高达,20,多亿美元。截至目前, 80%,的甾体药物是以天然甾体化合物为原料,经过合成制备而得。早年合成甾体药物的甾体原料主要用动物界的胆固醇和胆酸等。薯蓣皂苷元的发现和利用，为从植物界获得资源丰富和经济的天然甾体原料开辟了新途径。此后有关从植物界寻找新甾体原料、或寻找已知甾体化合物的新资源、以及生产工艺的研究，都有较多报道。,甾体药物有独特的疗效,是目前临床及计划生育中的一类重要药物。,1935,年,Fujii,和,Matsukawa,首次在薯蓣植物中发现了薯蓣皂苷元，,1943,年,Marker,研究证明薯蓣皂苷元是合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣属植物的开发利用在全世界迅速展开。薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体，世界各国生产的甾体激素,60, 以上以它为原料，甾体激素应用广泛，发展迅速。美国仅皮质激素一类就有,60,多种药品上市。每年所需甾体原料以薯蓣皂苷元,(diosgenin,）折算，约需,2000,吨。,1935年Fujii和Matsukawa首次在薯蓣植物中发现,1957,年我国植物学工作者开始进行薯蓣资源的调查研究和开发利用，取得了巨大的成绩。据报道，我国薯蓣植物中含薯蓣皂苷元的种类有,17,种，,1,亚种，,2,变种，可供工业生产利用的有,10,种 。约占全世界含有薯蓣皂苷元植物的,50, 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。不同品种的薯蓣所含有的薯蓣皂苷元差别很大，同一品种也因产地、栽培条件、环境条件等的影响使其薯蓣皂苷元的含量有差异，但以盾叶薯蓣含量最高，为,1.05,16.15,。目前，国内已可用薯蓣皂苷元合成黄体酮、强的松、可的松、性激素等,50,余种激素类药物。,1957年我国植物学工作者开始进行薯蓣资源的调查研究和开发利,dioscin,diosgenin,薯蓣皂苷（,dioscin,）和薯蓣皂苷元,(diosgenin),的结构,dioscindiosgenin薯蓣皂苷（dioscin）和,盾叶薯蓣或穿龙薯蓣的干燥根茎,加水浸透，自然发酵後，加硫酸或,盐酸通蒸汽加压水解,粉碎调浆，蒸汽灭菌并糊化，,接种黑曲霉通气发酵,水解物,发酵液,用水或碳酸纳溶液洗去酸液，,干燥后粉碎，含水量,6%,干燥粉,湿相滤渣,提取液,粗制薯蓣皂苷元,薯蓣皂苷元,mp204- 207,过滤，得滤渣，滤液,用于制糖或柠檬酸,加活性碳，然后加有机溶剂，连续回流提取,20,小时,回收有机溶剂，浓缩，静置，使结晶完全析出后，离心，干燥,酸调浆水解，洗去酸液，干燥,自乙醇或丙酮中重结晶,盾叶薯蓣或穿龙薯蓣的干燥根茎加水浸透，自然发酵後，加硫酸或粉,甾体化合物结构修饰课件,以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些激素包括肾上腺皮质激素类的糖皮质激素,(,氢化可的松、泼尼松等,),，盐皮质激素,(,醛甾酮、醋酸氟氢可的松等,),；性激素类的雌性激素,(,雌二醇、雌酮等,),，雄性激素,(,睾丸酮、雄酮等,),，蛋白同化激素,(,去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等,),以及避孕药,(,炔诺酮、甲地孕酮等,),共计,2000,余种物质。,由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体。世界上合成甾体激素类药物大部分是以薯蓣皂苷元为原料，据统计，目前全世界年产薯蓣皂苷元,3000T,，,其中我国年产,1 500 T,；,而国际市场的年需求量为,6000 T,，,国内年需求量为,3000 T,，,对薯蓣皂苷元的需求缺口很大，因此,必须寻找新的甾体原料,.,薯蓣皂苷元的主要用途,以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些激素包,在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时，我所选用了另一种甾体原料,海柯皂苷元，进行了合成,-,去氢皮质酮的研究。目前，我国生产的海柯皂苷元除一部分用于国内皮质激素药物的生产外，大部分出口至英、美等国。过去十年 仅出口英国葛兰素化学有限公司的数量已达,300,余吨，创外汇,2000,余万美元。我国已成为世界上生产海柯皂苷元最多的国家。,在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时，我所选用了另一种甾体原料,六十年代末，我国开始大量生产甾体避孕药，急需寻找开发新的甾体原料。,1976,年我所利用大量种植的东一号剑麻（,Agave dong ,）为植物原料,对其叶中含有的甾体皂苷元生产替告皂苷元的工艺和产品的检测方法等进行了全面的研究。国产的替告皂苷元除已用于蛋白同化激素药物和,53,号避孕药的生产外，已外销美国、墨西哥等国。我国是世界上首先和唯一生产替告皂苷元的国家。,六十年代末，我国开始大量生产甾体避孕药，急需寻找开发新的甾体,1.,利用替告皂苷元合成甾体药物,替告皂苷元（,tigogenin,）是发现最早的天然甾体皂苷元之一，已从多种植物中得到，在已研究过的近,300,种龙舌兰属植物中大多含有此苷元。早年对其立体结构的化学研究和合成甾体药物的研究都有较多报导。认为替告皂苷元是有竞争性的甾体原料之一。但是由于未发现高含量和资源丰富的植物，国外尚未进行生产。,1.利用替告皂苷元合成甾体药物 替告皂苷元（tigog,六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质量好产量高的东一号剑麻为生产原料。,1974,年我所和华南热带作物研究所同期发现东一号剑麻叶中有高含量的替告皂苷元。以全国已种 植的近,15,万亩的东一号剑麻计算，每年可供生产,200,余吨的替告皂苷元，资源极为丰富。,六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质量好产量高的东一号,2,3,1,利用替告皂苷元（,Tigogenin,，,1,）合成甾体药物时，首先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（,2,）或表雄甾酮（,3,），由（,2,）和（,3,）出发，可合成一系列甾体药物。,231利用替告皂苷元（ Tigogenin ，1）合成甾体药,CrO,3,/HOAc,Ac,2,O/HOAc,180C,1,5,4,将替告皂苷元,1,在醋酐中于,180 C,裂解,F,环为,4,，用铬酸氧化开裂,E,环得,5,。,CrO3/HOAc Ac2O/HOAc,180C154 将,H,2,NOHHCl/py,KOAc,5,6,2,消除,5,的,16-,取代基团即得中间体,2,，再将,2,制成酮肟,6,。,16,H2NOHHCl/py KOAc562消除 5 的16-,NaOH/EtOH,POCl,3,/py,6,7,3,6,在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺,7,，然后水解即得中间体 表雄甾酮,3,。,NaOH/EtOH POCl3/py673,8,1.1,口服避孕药双炔失碳酯的合成,双炔失碳酯,(anordrin,，,8,),是一种女用口服探亲避孕药，临床试验表明，同居期间连续服用数片即可达到避孕目的。可以以表雄甾酮（,3,）合成。,81.1 口服避孕药双炔失碳酯的合成 双炔失碳酯(anord,CrO,3,/H,2,SO,4,Ac,2,O/NaOH,表雄甾酮,3,以铬酸氧化，使,A,环开裂生成二羧酸,9,，在醋酐中进行环化得五元环酮,10,。,3,9,10,CrO3/H2SO4 Ac2O/NaOH 表雄甾,在氢氧化钠存在下通入乙炔使,10,进行炔化反应生成双炔醇,11,，在酸催化下用丙酐将,11,酰化反应得,8,。,C,2,H,2, NaOH,(PrO),2,O/TsOH,10,11,8,在氢氧化钠存在下通入乙炔使 10 进行炔化反应,12,1.2,骨骼肌松驰药哌库溴铵的合成,哌库溴铵,(pipecuronium bromide,12,),是一种非去极化型长效肌松药，用于手术中气管插管横纹肌松弛。与其他肌松药比较，,12,对病人的血流动力学影响较小，对心率、血压无明显影响，心电图无明显改变，临床广泛应用于心血管疾病患者手术。,121.2 骨骼肌松驰药哌库溴铵的合成 哌库溴铵(pipec,从,3,出发，用含有对甲苯磺酸的硅胶进行脱水生成烯酮,13,，在酸催化下用醋酸异丙烯酯将,13,酯化得烯醇酯,14,。,TsOH/SiO,2,CH,2,=C(Me)OAc,TsOH,3,13,14,从 3 出发，用含有对甲苯磺酸的硅胶进行脱水生成烯酮 13,14,以间氯过苯甲酸氧化烯醇酯,14,，生成双环氧化物,15,，然后在甲基哌嗪中回流，开环生成哌嗪开环物,16,。,m-CPBA,CH,3,NC,4,H,8,NH,16,15,14以间氯过苯甲酸氧化烯醇酯 14，生成双环氧化物 15，然,NaBH,4,/MeOH,Ac,2,O,17,16,18,16,在甲醇中用硼氢化钠还原得二醇,17,，以醋酐酯化，生成二醋酸酯,18,。,NaBH4/MeOH Ac2O 17161816 在甲醇中用,18,12,MeBr/CH,3,COCH,3,在丙酮中将,18,与溴甲烷一起搅拌，即可得到,12,。,1812MeBr/CH3COCH3 在丙酮中将 18 与溴甲,19,20,1.3,哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇,雄甾,-16-,烯,-3-,酮（,19,）和雄甾,-16-,烯,-3-,醇（,20,）为哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇,19201.3 哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇 雄甾,MeC,6,H,4,SO,2,NHNH,2,LiAlH,4,CrO,3,/H,2,SO,4,3,21,22,19,将,3,与对甲苯磺酰肼反应生成腙,21,，用氢化锂铝将其还原得,16-,烯,22,，用,Jones,试剂进行氧化，生成具有气味的,19,。,MeC6H4SO2NHNH2 LiAlH4 CrO3/H2S,TsCl/py,MeC,6,H,4,SO,2,NHNH,2,NaNO,2,LiAlH,4,3,23,24,20,在吡啶中将,3,用对甲苯磺酰氯酯化，再在,DMF,中与亚硝酸钠反应，使,C,3,羟基发生转位，生成雄素酮,23,，将其制成对甲苯磺酰腙,24,，再用氢化锂铝还原，可得具有气味的,20,。,3,TsCl/pyMeC6H4SO2NHNH2NaNO2LiAl,TsCl/py,，,NaNO,2,22,20,将,22,在吡啶中用对甲苯磺酰氯酯化，再在,DMF,中与亚硝酸钠反应，则,C,3,羟基发生转位，亦可得到,20,。,TsCl/py， NaNO2 2220 将 22,25,1.4,麝香雄甾成分雄甾二醇,5-,雄甾,-3,，,17-,二醇（,25,）是麝香中所含,11,种雄甾成分之一。,251.4 麝香雄甾成分雄甾二醇 5-雄甾-3，17-二,NaBH,4,/MeOH,TsCl/py,26,28,27,将,3,的醋酸酯,26,在甲醇中用硼氢化钠还原，生成,17-,羟基甾体,27,，然后在吡啶中用对甲基磺酰氯酯化，得对甲苯磺酸酯,28,。,17,NaBH4/MeOH TsCl/py 262827将 3 的,NaOH/MeOH,KOAc/DMF,28,29,30,25,28,和醋酸钾在,DMF,中一起回流，生成转位产物混合物，用硅胶柱分离，可得,29,和,30,纯品，两者用,NaOH/MeOH,水解，均得,25,。,NaOH/MeOH KOAc/DMF2829302528 和,1.5,蛋白同化激素美雄酮,美雄酮（,metandienone,，大力补，,31,）的蛋白同化活性与丙睾相同，但雄激素活性仅约,1,，分化指数为,3,，可促进蛋白质合成，促进食欲，增长肌肉，增加体重，加速骨钙化和骨生长，促进创伤和溃疡的修复，临床适用于慢性消耗性疾病，严重感染、创伤、烧伤和术后康复等。据报 道，它对再生障碍性贫血有较好的疗效。,1.5 蛋白同化激素美雄酮 美雄酮（metandienone,MeI,Mg/CH,3,OCH,3,CrO,3,/H,2,SO,4,微生物,3,32,33,31,将,3,用甲基格氏试剂进行加成得二醇,32,，用,Jones,试剂将,32,氧化生成美雄诺龙（,mestanolone,，,33,），再以适当微生物脱氢即可的,31,。,MeI,Mg/CH3OCH3CrO3/H2SO4微生物332,32,31,微生物,也可用微生物将,32,进行氧化和脱氢，一步得到美雄酮,31,。,3231微生物 也可用微生物将 32 进行氧化和脱,34,1.6,蛋白同化激素羟甲烯龙,羟甲烯龙,(oxymetholone,，康复龙,34,),具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。,341.6 蛋白同化激素羟甲烯龙 羟甲烯龙(oxyme,HCOOEt, MeONa,34,33,美雄诺龙,33,在甲醇钠存在下与甲酸乙酯缩合，即得 羟甲烯龙,34,。,HCOOEt, MeONa 3433美雄诺龙 33 在甲醇钠,35,1.7,蛋白同化激素司坦唑醇,司坦唑醇,(stanozolol,，康力龙,35,),为一高效蛋白同化激素，其活性为甲睾酮的,30,倍，还具有升高白血球和治疗高脂血性动脉硬化的功效。,351.7 蛋白同化激素司坦唑醇 司坦唑醇(stano,34,35,NH,2,NH,2,将羟甲烯龙,34,与肼反应制成酮腙，环化得司坦唑醇,35,。,3435NH2NH2 将羟甲烯龙 34 与肼反应制成酮腙，环,36,1.8,蛋白同化激素夫拉扎勃,夫拉扎勃,(furazabol,，去脂舒,36,),的作用与司坦唑醇（,35,）相似，适用于慢性消耗性疾病及骨质疏松性骨折和骨萎缩症等，并能显著降低血脂，已被用作降血脂药以防治动脉粥样硬化,。,361.8 蛋白同化激素夫拉扎勃 夫拉扎勃(furaz,NaNO,2,/HCl,NH,2,OHHCl,NaOH/(CH,2,OH),2,180C,34,38,37,36,羟甲烯龙,34,用亚硝酸钠处理生成酮基酮肟,37,，然后与盐酸羟胺反应得到,38,，,38,在,NaOH,参与下环化制得夫拉扎勃,36,。,NaNO2/HClNH2OHHClNaOH/(CH2OH),39,1.9,抗心率失常药,Amafalone,3-,氨基,-2-,羟基,-5-,雄甾烷,-17 -,酮盐酸盐 （,Amafalone,，,39,）对实验动物心率失常有防治作用，疗效超过利卡多因，且毒性较低，无激素样作用，已试用于慢性室性心律失常的病人。,39 1.9 抗心率失常药 Amafalone 3,K,2,CO,3,NBS /HClO,4,41,13,40,烯酮,13,在高氯酸催化下以,NBS,在含水二噁烷中进行加成反应得溴醇,40,，,40,环化生成环氧酮,41,。,K2CO3 NBS /HClO4411340 烯,NaN,3,/DMF,Ni/H,2, HCl,41,42,39,环氧酮,41,在,DMF,中以叠氮化钠打开环氧得叠氮醇,42,，用,Raney-Ni,催化氢化，再加盐酸成盐即得,39,。,NaN3/DMFNi/H2, HCl414239,43,1.10,抗肿瘤药环硫雄醇,环硫雄醇,(epitiostanol,43,),的抗乳腺癌活性比丙睾强一倍，一次注射疗效可维持一周，临床上适用于治疗乳腺癌,。,431.10 抗肿瘤药环硫雄醇 环硫雄醇(epitio,KBH,4,/MeOH,KSCN,H,3,PO,4,KOH,43,44,41,45,环氧酮,41,以硼氢化钾还原得环氧醇,44,，于磷酸存在下用硫氰化钾打开环氧生成开环物,45,，再以碱环化即得,43,。,KBH4/MeOHKSCN,H3PO4KOH43444145,46,1.11,氢化可的松,氢化可的松,(hydrocortisone,46,),原是一种天然糖皮质激素，现已人工合成。抗炎作用为可的松得,1.25,倍，还具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克作用等。可用于结核性脑膜炎、胸膜炎、关节炎等。,461.11 氢化可的松 氢化可的松(hydrocor,H,2,O,2,NaOH,MeOH,AcO,2,/py,HBr/HOAc,Ni,H,2,EtOH,49,2,47,48,将醋酸烯醇甾酮,2,在甲醇中用过氧化氢氧化得环氧物,47,，于吡啶中用醋酐乙酰化，再在醋酸中用,HBr,开环得溴醇,48,，然后在乙醇中用镍催化氢解脱溴生成脱溴物,49,。,H2O2,NaOH,MeOHAcO2/pyHBr/HOAcN,在甲醇中将,49,用碳酸钾水解乙酰基，再在氯仿中碘化，得碘化物,50,，在,DMF,中用醋酸钾置换碘，得醋酸酯,51,，再用诺卡氏菌和蓝色梨头酶混合发酵转化，即得,46,。,KOAc,AcO,2,DMF,K,2,CO,3,/MeOH,I,2,CaO,CHCl,3,微生物,49,50,51,46,在甲醇中将 49 用碳酸钾水解乙酰基，再在氯仿中碘化，得碘化,52,1.12,地塞米松,地塞米松,(dexamethasone,52,),是一种含氟强效皮质激素药物 ，具有抗炎作用及控制皮肤过敏的作用。,521.12 地塞米松 地塞米松(dexamethaso,MeMgX,CuCl/THF,CH,3,COO,2,H,2,从醋酸烯醇甾酮,2,开始，经过甲基化、酯化得,53,，,53,经过环氧化得到,17,，,20,-,环氧化物,54,。在环氧化过程中，氧原子是专一地从空间位阻较小的甾体分子,53,背向进攻的。,Ac,2,O,53,54,17,20,MeMgX,CuCl/THFCH3COO2H2 从醋酸烯醇甾,54,Br,2,/CHCl,3,KOH,KOAc/DMF,55,56,57,54,在碱性条件下水解得,16-,甲基,-17-,羟基化合物,55,，然后在,C-21,位引入溴原子得,C-21,位溴代物,56,，用醋酸钾交换溴原子得,C-21,位醋酸酯,57,。,16,21,54Br2/CHCl3KOHKOAc/DMF5556575,Ac,2,O/py,Arthrobater simplex,57,58,59,57,用醋酐吡啶将,C-3,位羟基乙酰化，生成二醋酸酯,58,，用节杆菌转化，则,3,21-,二乙酰基发生水解，,C-3,位羟基氧化为酮基并进行,1,4-,脱氢，生成二烯酮,56,。,Ac2O/pyArthrobater simplex 575,59,Asidia,常法,5,步,60,52,二烯酮,59,用梨头酶转化，可引入,11,-,羟基得,16,-,甲基泼尼松龙,57,，由,57,可按常法合成地塞米松,52,。,11,59Asidia 常法5步6052 二烯酮 59,61,1.13,氨基甾体化合物,5-,雄甾烷类的氨基甾体化合物具有抗心率失常，降血压，抗炎和杀真菌等药理活性，,17-,氨基,-5-,雄甾（,61,）可由表雄甾烷（,3,）合成得到。,611.13 氨基甾体化合物 5-雄甾烷类的氨基甾体,TsCl/Py,LiBr/DMF,3,62,63,在对甲苯磺酰作用下，表雄甾酮,3,转变为,62,，然后在溴化锂作用下脱去羟基得,63,。,TsCl/PyLiBr/DMF36263 在对甲,NH,2,OH,HCl/Py,Na/n-PrOH,5,-,雄甾,-2-,烯,-17-,酮,63,在盐酸羟胺作用下得到,64,，然后在金属钠作用下还原为,17,-,氨基,-5,-,雄甾,-2-,烯,65,（,）,和,17,-,氨基,-5,-,雄甾,-2-,烯,65,（,）,。,63,64,65,17,5,NH2OHHCl/PyNa/n-PrOH 5-,(NH,4,),2,SO,4, HCHO, HCOOH,180C,HCl,利用,Leuckart-wallach,反应将,63,转化为甲酰衍生物,66,，然后在甲醇中用盐酸水解为,65,（,）,和,65,（,）,。,63,66,65,由,63,合成,65,的路线二：,(NH4)2SO4, HCHO, HCOOH180CHCl,Pd/C,65,61,17,-,氨基,-5,-,雄甾,-2-,烯,65,（,）,在乙醇中催化还原得,17-,氨基,-5-,雄甾,61,。,Pd/C6561 17-氨基-5- 雄甾-2,2.,利用薯蓣皂苷元的结构修饰,上世纪,70,年代，中科院成都生物研究所以穿龙薯蓣为原料，研制成功防治心血管病药物“穿龙冠心宁”。产品主要成分为总甾体皂甙，药理试验表明“穿龙冠心宁”能减缓或消除冠状动脉斑块的堆积与形成。临床试验表明，该产品对胸闷、气短、心跳过速、心绞痛等冠心病症状有明显治疗效果。上世纪,80,年代该所又以盾叶薯蓣为原料成功研制出防治心血管疾病药物“地奥心血康”。,2. 利用薯蓣皂苷元的结构修饰上世纪70年代，中科院成都生物,薯蓣皂苷元和黄山药总皂苷抗高脂血症作用比较,地奥心血康胶囊是以薯蓣科植物黄山药的根茎提取物,黄山药总皂苷,(total saponin of,Dioscoreapathaica,),为原料药的治疗高脂血症和冠心病的中成药。对,TSDP,肠内菌代谢研究表明，,“TSDP,可以被人和大鼠肠内菌代谢转化为多种代谢产物；通过薄层色谱和电喷雾质谱分析发现，,TSDP,经口服后的诸多代谢产物中能够被吸收入血并达到一定血药浓度的化学成分是薯蓣皂苷元,(Dio),。比较了,TSDP,和,Dio,对实验性高胆固醇血症的预防和治疗作用。,薯蓣皂苷元和黄山药总皂苷抗高脂血症作用比较地奥心血康胶囊是以,表,1. TSDP,和,Dio,对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的预防作用,.,结果表明，给小鼠,igTSDP(400,，,200 mgkg ),和,Dio(160,，,80 mg),时，,Dio,对小鼠高胆固醇血症有明显预防作用，而,TSDP,只有大剂量才有一定预防作用。,ip,给药时，,Dio(40,，,20 mgkg ),仍然有效，但,TSDP,无效,表1. TSDP和Dio对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的,表,2 TSDP,和,Dio,对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的治疗作用,结果，给小鼠,ig Dio(160,，,80 mgkg ),对高胆固醇血症有明显治疗作用，其它各组无效,表2 TSDP和Dio对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的,表,3 TSDP,和,Dio,对高胆固醇血症大鼠血清总胆固醇升高的预防作用,结果表明，给大鼠,ig Dio,和,TSDP,均能明显改善喂饲胆固醇引起的大鼠高脂血症，但,Dio(200 mgkg ),预防大鼠高胆固醇血症的效果明显优于,TSDP(200,，,400 mgkg ),，,表3 TSDP和Dio对高胆固醇血症大鼠血清总胆固醇升高的预,表,4 . TSDP,和,Dio,离体对胆固醇微胶粒形成的抑制作用,.,结果表明，,Dio,在肠道中抑制胆固醇微胶粒形成的作用强度明显高于,TSDP,。,表4 . TSDP和Dio离体对胆固醇微胶粒形成的抑制作用,结果：,给小鼠,ig TSDP,和,Dio,，,Dio,对高脂血症有明显预防和治疗作用，而,TSDP,只有大剂量才有一定预防作用。小鼠,ip,给予,Dio,仍然有效，,TSDP,无效。大鼠,ig Dio,的预防效果明显优于,TSDP,。,Dio,体外抑制胆固醇微胶粒形成作用明显强于,TSDP,。结论：,Dio,抗高脂血症作用优于,TSDP,，可能与其抑制胆固醇微胶粒形成和吸收抑制有关系。,结果：给小鼠ig TSDP和Dio，Dio对高脂血症有明显预,2.1,薯蓣皂苷元的氨基酸酯,薯蓣皂苷元具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。将薯蓣皂苷元（,1,）与氨基酸缩合，得到薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再进一步制备成各种盐，可获得具有治疗心脑血管疾病的薯蓣皂苷元衍生物。,2.1 薯蓣皂苷元的氨基酸酯 薯蓣皂苷元具有增强心脏收缩,a. 1)DCC 2)CF,3,CO,2,H 3)NaHCO,3,b. 1)N-Boc Amino Acid, DCC/HOBt,2)CF,3,CO,2,H 3)NaHCO,3,1,a. 1)DCC 2)CF3CO2H 3)NaHCO31,甘氨酸薯蓣皂甙元酯,(Diosgeninylglycinate) (1),DL_,组氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐,(Diosgeninyl DL-histidinate acetate) (2),L-,赖氨酸薯蓣皂甙元酯,(Diosgeninyl L-ysinate) (3),NL_,赖氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐,(Diosgeninyl NL-lysinatylglycinate acetate) (4),NL-,精氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐,(Diosgeninyl NL-argininatylglycinate acetate) (5),NDL-,组氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐,(Diosgeninyl NDL-histidinatylglycinate acetate) (6),合成了六个衍生物,甘氨酸薯蓣皂甙元酯 (Diosgeninylglycinat,对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响,结果表明，结扎前降支的模型对照组大鼠梗死范围为,17,1,，与假手术组相比，心肌梗死范围明显，大鼠灌服,1,、,2,、,3,、,4,及,6,，其梗死范围显著缩小，其强度依次为,2163,。结果见表,1,。,对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响,对心肌缺血大鼠心肌酶,AST,，,LDH,，,CKMB,的影响,结果表明，结扎前降支的模型对照组心肌酶,AST,，,LDH,，,CK-MB,均明显升高，与假手术组比较差异非常明显,(P412，,对心肌缺血大鼠心肌酶AST，LDH，CKMB的影响,结果表明,结果,薯蓣皂甙元水溶性非常差，通过氨基酸缩合，合成了薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物，增加了分子的极性，使薯蓣皂甙元水溶性差的问题得到改善。,通过对大鼠心肌缺血所致心肌梗塞的影响验表明：合成的,6,个新化合物均有抗心肌缺血生理活性，可用于预防心肌缺血，这对于薯蓣皂甙元的开发利用具有重要意义。,结果薯蓣皂甙元水溶性非常差，通过氨基酸缩合，合成了薯蓣皂甙元,2.2,薯蓣皂苷的酰基化衍生物,天然的甾体皂苷中自由羟基被酰基官能团修饰后，生物活性可发生变化，为药物筛选提供具有生理活性的化合物。利用酶促反应制备酰基化薯蓣皂苷衍生物，区域选择性高，方法简便，生成的单酰基或双酰基薯蓣皂苷衍生物具有抗肿瘤等生理活性。,2.2 薯蓣皂苷的酰基化衍生物 天然的甾体皂苷中自由羟,R:,酰基；,R: CH,2,CF,3,或,CH=CH,2,R:酰基； R: CH2CF3 或 CH=CH2,2.3,(25R)-26-,羟基胆甾醇的合成,(25R)-26-,羟基胆甾醇（,2,）是胆甾醇代谢为胆酸的中间体，是,HMG-CoA,还原酶的有效抑制剂，因此可以抑制胆甾醇在体内的生物合成。,(25R)-26-,羟基胆甾醇也可抑制,DNA,的合成。,(25R)-26-,羟基胆甾醇（,2,）可由易得的薯蓣皂苷元（,1,）为原料合成制得。,2.3 (25R)-26-羟基胆甾醇的合成 (25R)-,Zn/HCl, ethanol,TBDMSCl/imidazole,DMF,1,3,4,用,Clemmensen,还原反应还原薯蓣皂苷元,1,得,(25R)-5-,烯,-3,16,26 -,三羟基胆甾醇,3,，在干燥,N,，,N-,二甲基甲酰胺中，以咪唑为催化剂，用叔丁基二甲基硅基氯将,3,的,C-3,C-26,羟基保护起来得,4,。,Zn/HCl, ethanolTBDMSCl/imidazo,1. NaH, CS,2, MeI,，,imidazole,2. Bu,3,SnH, AIBN, toluene,HF, THF,4,2,5,首先将,4,转化为中间体二硫代碳酸酯，然后用三丁基氢化锡和偶氮二异丁睛还原,4,为脱氧化物,5,，然后用氟化氢脱去硅基保护基得,(25R)-26-,羟基胆甾醇,2,。,1. NaH, CS2, MeI，imidazole2. B,2.4,引入,17,位羟基,具有,17-,羟基甾体螺环结构的偏诺皂苷元（,pennogenin,）的糖苷化合物是药用植物重楼属植物的活性成分之一，偏诺皂苷元与薯蓣皂苷元（,Diosgenin),的结构差别仅在于,17-OH,的存在与否，由于薯蓣皂苷元是一个经济易得的植物初加工产物，以它为起始原料合成偏诺皂苷元具有很强的实用性。,2.4引入17位羟基具有17-羟基甾体螺环结构的偏诺皂苷元（,甾体化合物结构修饰课件,构效关系研究,1982,年法国,Roussel-Uclaf,公司推出米非司酮作为抗早孕药物，不但促进了抗早孕激素及抗皮质激素药的发展，而且在甾体药物研究历史上起着里程碑的作用。在甾体激素类药物中，米非司酮是一种很有结构特色的化合物，它是以炔诺酮为先导化合物经结构修饰后得到的新型化合物。表现有较长的消除半衰期平均为,34h,，以及血药峰值与剂量无明显关系。,米非司酮的构效关系为：,构效关系研究1982年法国Roussel-Uclaf公司推出,米非司酮的构效关系,米非司酮的构效关系,3.5,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素主要以可的松,(cortisone),、氢化可的松,(,皮质醇，,cortisol),、皮质酮（,corticosterone,）、,11-,脱氢皮质酮及,17-,羟基,-11-,脱氢皮质酮组成，统称为天然皮质激素，有较高的生物活性。它们均为甾体化合物，具有孕甾烷基本母核和含有,4-3,20-,二酮、,21-,羟基功能基、,11-,位含有羟基或氧、,17,位含有羟基时为可的松类化合物，无羟基时为皮质酮类化合物。,1953,年又分离出醛固酮,(aldosterone,）。,3.5 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素主要以可的松(corti,可的松 氢化可的松 皮质酮,11-,脱氢皮质酮,17-,羟基,-11-,脱氢皮质酮 醛固酮,可的松 氢化可的松,肾上腺皮质激素按其生理作用特点可分为盐皮质激素及糖皮质激素糖皮质激素包括绝大多数皮质激素，主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系，是一类重要药物，但是它们也或多或少还保留有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，此为其副作用。因此糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。,在,6070,年代，糖皮质激素结构修饰成为当时最热门的研究课题之一，可以这样说，几乎在甾环上可以进行化学修饰的位置都进行了取代基的引入。通过构效关系研究，寻找出了一些专一性好，副作用尽可能小的药物，取得满意的结果。,肾上腺皮质激素按其生理作用特点可分为盐皮质激素及糖皮质激素糖,皮质激素类药物结构与活性的关系,取代基,活性,C-1,2,C-6,C-9,C-11,C-16,C-21,抗炎活性,钠瀦留活性,醋酸氢化可的松,-OH,-COCH,3,1.0,1.0,曲安奈德（去炎松）,-F,-OH,6,0,醋酸氟轻松,-F,-F,-OH,-COCH,3,40,125,醋酸地塞米松,-F,-OH,-CH,3,-COCH,3,30,0,醋酸氟氢可的松,-F,-F,-OH,-COCH,3,17,75,倍他米松,-F,-OH,-CH,3,30,0,皮质激素类药物结构与活性的关系活性C-12C-6C-9C,1. C-21,位的修饰,氢化可的松分子中的三个羟基，用常规的方法进行酯化时，如与酸酐或酰氯反应时，只有,C-21,羟基能被酯化，,C-11,羟基因,C-13,及,C-18,角甲基的位阻，,C-17,羟基因侧链的位阻均不能形成酯。,所以氢化可的松只有,C-21,酯衍生物醋酸氢化可的松是氢化可的松的前体药物，作用时间延长以及稳定性增加，之后有一系列酯衍生物问世。,造成立体位阻,不易被酯化,易被酯化,所以氢化可的松只有C-2,2. C-1,位的修饰 以醋酸氢化可的松为先导化合物，在,C-1,2,位脱氢，在,A,环引入双键后得到醋酸氢化泼尼松，药理学试验结果发现其抗炎活性比其先导物大四倍，而钠,瀦留作用不变。对这种活性改变的解释是认为,A,环构型从半椅式转变为船式，能提高与受体的亲和力。,C-1,位的修饰是对皮质激素甾环母核结构改变的起点，之后，一些强效皮质激素都采用了这一结构修饰手段。,醋酸氢化泼尼松,2. C-1位的修饰 以醋酸氢化可的松为先导化合物，在C-,3. C-9,位的修饰 关于皮质激素类药物,C-9,位结构的修饰是提高作用强度的不可缺乏的手段，现在强效皮质激素几乎都有,C-9F,取代。,9-,氟代氢化可的松是最早引人注意的合成皮质激素，它的发现是偶然的。在皮质醇的合成过程中，引入,11-,羟基时，中间体,9-,卤化物经药理筛选发现，它们的药理活性比母体化合物大有增加，其中以,9-,氟化物作用最强，抗炎活性和糖原沉积活性比皮质醇大,10,倍。可惜，钠瀦留作用增加很多（,50,倍），最终它未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药，然而却鼓励人们去寻找只增加抗炎活性而不增加钠瀦留作用的新药。,3. C-9位的修饰 关于皮质激素类药物C-9位结构的修饰,4. C-16,位的修饰 后来发现在,C-9,引入氟的同时再在,C-16,上引入 基团可消除钠瀦留作用。在患肾上腺癌病人的尿中发现氢化可的松的,16,羟基代谢产物，它的糖皮质激素活性依旧保留，而钠瀦留的副作用明显降低。从代谢产物中寻找新的药物是人们一贯常用的手段，这里也不例外。因而在,C-9,氟甾体中对引入甲基进行了研究。发现,C-16,甲基的引入使,17,羟基及,C-20,羰基在血浆中的稳定性增加，其抗炎活性比氢化可的松大,20,倍、抗风湿性大,30,倍。,5. C-6,位的修饰 在,C-6,位引入氟原子后可阻滞,C-6,氧化失活，如醋酸氟氢松，其抗炎及钠瀦留活性均大幅增加，而后者增加更多，因而只能用于外用，治疗皮肤过敏症。,4. C-16位的修饰 后来发现在C-9引入氟的同时再在,地塞米松的构效关系,地塞米松的构效关系,