EBV感染及相关疾病解读课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ppt课件.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,ppt课件.,*,1,ppt课件.,1ppt课件.,EB病毒感染及其相关疾病,2,ppt课件.,EB病毒感染及其相关疾病2ppt课件.,内 容,1、EB病毒的分子生物学特点与功能,2、EBV主要致病机制,3、EB病毒感染的实验室诊断,4、 EBV感染的临床类型和治疗,3,ppt课件.,内 容1、EB病毒的分子生物学特点与功能 3ppt课件.,对人致病的疱疹病毒,Epstein-Barr,病毒,(EBV),巨细胞病毒,(CMV),水痘带状疱疹病毒,(VZV),人疱疹病毒,(HHV-6, -7, -8),单纯疱疹病毒,(HSV-1, HSV-2),疱疹病毒,一.分子生物学特点与功能,4,ppt课件.,对人致病的疱疹病毒Epstein-Barr 病毒巨细胞病毒水,病毒,亚科,潜伏细胞,单纯疱疹病毒型 (HSV-1),神经元细胞,单纯疱疹病毒型 (HSV-2),神经元细胞,水痘带状疱疹病毒 (VSV),神经元细胞,EB病毒 (EBV),B淋巴细胞,巨细胞病毒 (CMV),单核吞噬细胞，淋巴细胞,人疱疹病毒6，7 型,淋巴组织,人疱疹病毒8型,5,ppt课件.,病毒亚科潜伏细胞单纯疱疹病毒型 (HSV-1)神经元细胞,1964年Epstein Achong和Barr首次从淋巴瘤细胞株分离出疱疹样病毒,命名为病毒。,6,ppt课件.,1964年Epstein Achong和Barr首次从淋巴瘤,在细胞外成熟的病毒颗粒为球形,直径为,150-180,有一个蛋白囊膜。,囊膜内是20面体的核衣壳,由62个管状粒子粒组成。,核衣壳内是直径约5的致密体,主要携带病毒基因组的线状双链,EB病毒结构,7,ppt课件.,在细胞外成熟的病毒颗粒为球形,直径为150-180EB,抗原性,抗原性可分成两大类:,病毒增殖感染相关的抗原,病毒潜伏感染时表达的抗原,8,ppt课件.,抗原性8ppt课件.,1、病毒增殖感染相关的抗原,(1)早期抗原(),在,病毒增殖开始,时产生的,是病毒增埴早期诱导的非结构蛋白,分为 、,后者具有特异的多酶活性。,出现是活跃增殖的标志。,9,ppt课件.,1、病毒增殖感染相关的抗原9ppt课件.,(2)病毒壳抗原(),是,病毒增殖后期合成,的结构蛋白,存在于胞浆和核内。与病毒组成核衣壳,最后在核出芽时获得包膜装配完成完整的病毒体。,10,ppt课件.,(2)病毒壳抗原()10ppt课件.,(3)膜抗原(),位于,病毒感染的细胞膜上,病毒的囊膜上也有这种抗原,是的中和抗原,其中的糖蛋白340能诱导出中和抗体。,11,ppt课件.,(3)膜抗原()11ppt课件.,2 、潜伏感染时表达的抗原,(1)核抗原(),所有感染和转化的,细胞核内都可检出这种核抗原,包括,1，2,3,3,3,主导蛋白,12,ppt课件.,2 、潜伏感染时表达的抗原12ppt课件.,(2)潜伏膜蛋白():,是,病毒潜伏感染增殖转化细胞时出现的膜抗原,包括1,2,2。,1是诱导细胞转化的主要因子,是目前唯一证实的恶性转化基因。,13,ppt课件.,(2)潜伏膜蛋白():13ppt课件.,二、EBV主要致病机制,主要通过唾液传播，也可经输血传染,EB病毒在,口咽部上皮细胞,内增殖，然后感染,B淋巴细胞,14,ppt课件.,二、EBV主要致病机制主要通过唾液传播，也可经输血传染14p,EBV包膜pg350/220,+,B细胞膜,上,EBV受体,CD21,细胞内吞作用进入内网，进入细胞核,状态1：,DNA呈线性、滚动复制,细胞裂解,状态2：,脱壳，EBDNA环化成附加体，存在于,染色体之外，随宿主细胞复制而复制，,潜伏状态,EBV感染B淋巴细胞的免疫反应,15,ppt课件.,EBV包膜pg350/220 + B细胞膜上EBV受体CD2,感染B细胞进入血循环可造成全身性感染,在B细胞内引起两种形式的感染,增殖性感染 非增殖性感染,不同感染状态时表达的抗原不同,16,ppt课件.,感染B细胞进入血循环可造成全身性感染16ppt课件.,BEV抗原,静止,T,H,（CD4）,转化为,活化的,T,H （,两种形式,）,辅助B细胞产生抗体的,T,H,静止的B细胞 浆细胞 抗体（体液免疫）,诱导性T细胞（Ti）,前体CTL变成效应CTL 淋巴毒素 靶细胞自杀,（特异性免疫）,穿孔素 靶细胞破坏,前体,T,DTH变成效应,T,DTH，释放淋巴因子，迟发型超,敏反应,TS（CD8）缓慢激活，抑制作用，形成抑制性免疫环路,增殖性感染,溶细胞性感染,17,ppt课件.,BEV抗原增殖性感染溶细,增殖性感染,溶细胞性感染,病毒增殖，感染细胞溶解死亡,增殖性感染相关抗原,EBV早期抗原（EA）,非结构蛋白，具DNA多聚酶活性,EBV衣壳抗原（VCA）,与病毒DNA组成EBV的核衣壳,EBV膜抗原（MA）,EBV的中和抗原,18,ppt课件.,增殖性感染溶细胞性感染病毒增殖，感染细胞溶解死亡18ppt,非增殖性感染,包括：,潜伏感染：,病毒基因组处于潜伏状态,感染的B细胞有大约10%的B细胞发生转化，,成为能够无限期生长的淋巴母细胞样细胞系（“永生化”,）。转化B细胞受到某些条件的促发，可发生染色体易位并致恶性转变。,的可被激活而转为增殖性感染,恶性转化：,转化的B细胞受到某些条件的促发，可发生染色体易位并致 癌变,19,ppt课件.,非增殖性感染包括： 潜伏感染： 19ppt课件.,潜伏感染相关抗原,EBV核抗原（EBNA）：,感染和转化的B细胞核内均可检出,潜伏感染膜蛋白（LMP）：,潜伏感染B细胞的表面抗原,非增殖性感染,20,ppt课件.,潜伏感染相关抗原非增殖性感染20ppt课件.,慢性活动性感染,EBV不进入潜伏感染或潜伏感染状态下的EBV可出现再次激活，大量复制，引起严重的病理改变，称为慢性活动性EB病毒感染。,21,ppt课件.,慢性活动性感染21ppt课件.,三、EB病毒感染的血清学诊断,1病毒特异性诊断,（1）抗体诊断,22,ppt课件.,三、EB病毒感染的血清学诊断1病毒特异性诊断22ppt课件,抗EBV抗体：早期和晚期,病程,周,月,抗体滴度,早期阶段,晚期阶段,症状,23,ppt课件.,抗EBV抗体：早期和晚期病程 周 月 抗体滴度早期阶,（2）抗原诊断,EBV各项抗体是临床诊断EBV感染的重要,指标之一,实时荧光定量PCR技术检测,24,ppt课件.,24ppt课件.,EBV感染疾病的血清学诊断,感染类型 VCA(IgG.) VCA(IgM.) EA EBNA,既往无感染,- - - -,IM(急性期),+ + +,-,IM(恢复期),+ +/- +/-,-,既往感染,+ - 低+/- +,慢性活动感染,高+ +/- 高+ -,25,ppt课件.,EBV感染疾病的血清学诊断25ppt,血清学诊断中常见的问题,5% 的EBV新近感染，抗VCA抗体(IgM)阴性,在罕见的病例中，抗VCA抗体(IgM)会持续阳性,只有70-80%的EBV新近感染抗EA抗体(IgG)阳性,血清学阴性也不能排除EBV急性感染,慢性活动性EBV感染，抗EBNA-1抗体(IgG)通常会阴性,细胞免疫受到抑制，可导致继发性的抗EBNA-1抗体阴性,细胞免疫受到抑制，可导致抗CA抗体(IgG)和抗EA抗体 (IgG)滴度升高,26,ppt课件.,血清学诊断中常见的问题5% 的EBV新近感染，抗VCA抗体(,2非病毒特异性检查,（1）,形态学检查：,异常淋巴细胞, 通常大于10% , 第2周为高峰, 持续48周。,（2）,嗜异凝集试验( P - B - D试验)：,不是EBV特异性试验, 但对传染性单核细胞增多症尚较特异, 阳性出现早, 在上世纪90年代以前一直是诊断传染性单核细胞增多症的重要手段。,27,ppt课件.,2非病毒特异性检查27ppt课件.,四、病毒感染的临床类型和治疗,1.传染性单核细胞增多症（）,2.连锁淋巴细胞增生综合征(),3.病毒相关的噬血细胞综合征(HLH),4.慢性活动性病毒感染,5.口腔毛状黏膜白斑病(),6.恶性肿瘤,28,ppt课件.,四、病毒感染的临床类型和治疗1.传染性单核细胞增多症（,病毒感染的临床表现-1,1.传染性单核细胞增多症（）,免疫功能正常的人初次感染EBV后约有50%表现为典型的传染性单核细胞增多症(IM)。,IM时EBV主要感染,B细胞,继之引起,T细胞的强烈反应,形成周围血中可见到的异常淋巴细胞,也就是活化的抑制性T细胞。,29,ppt课件.,病毒感染的临床表现-11.传染性单核细胞增多症（）2,本病的病理改变是淋巴组织的良性增生,肝、脾、心肌、肾、肾上腺、肺及中枢神经均可受累,表现为,异常的淋巴细胞浸润。,临床上以发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表现,如无并发症预后大多良好。IM病死率为1%2%,多死于并发症。,30,ppt课件.,本病的病理改变是淋巴组织的良性增生,肝、脾、心肌、肾、肾上腺,IM的常见并发症,（1）气道阻塞,EBV引起鼻咽部、腭和扁桃体肥大及其周围软组织水肿,导致,气道阻塞,。,其发生率小于5%。,31,ppt课件.,IM的常见并发症（1）气道阻塞31ppt课件.,（2）药物性皮疹,1967年,Pullen和Patel首次报道IM患者在应用氨苄青霉素(或阿莫西林)后出现红色斑丘疹,有瘙痒感,以躯干为主,可累及手足心,持续1周左右后出现少许脱屑。,由于氨苄青霉素抗体免疫复合物沉积引起,多发生于成年人,无需特殊处理。,32,ppt课件.,（2）药物性皮疹32ppt课件.,（3）血液系统并发症,EBV可使机体产生,自身抗体以及其他多种抗体,，这些抗体可与正常组织中具有相似结构的蛋白质发生交叉反应,引起造血系统异常:,IM患者中约有3%发生,自身免疫性溶血性贫血,再生障碍性贫血,是一个少见并发症,多发生于病程的第3周,免疫功能正常的患者48d可以完全恢复造血。,33,ppt课件.,（3）血液系统并发症33ppt课件.,25%50%患者在病程的23周可发生,轻度血小板减少,重度血小板减少少见。,EBV引起患者体内血小板相关抗原IgG升高。,约3%的患者发生,粒细胞减少,(10,和,EBNA10,诊断急性EBV原发感染，,VCA-EADR-IgG40,表示EBV再激活,血清学不能明确EBV急性感染或再激活者应测血清/血浆中,EBV游离DNA,，如其拷贝数增高可确诊EBV-HLH,诊断,59,ppt课件.,EBV 病毒感染的证据诊断 59ppt课件.,EBV-HLH的病理生理机制及转归,60,ppt课件.,EBV-HLH的病理生理机制及转归60ppt课件.,举例,一般资料：,男11例,女5 例;年龄0. 814 岁,主要表现：,发热,肝、脾、淋巴结大,皮肤黄染、出血点,皮疹,血常规：,二系减少4 例,三系减少12 例,骨髓检查：,均找到噬血细胞,肝功能：,转氨酶、乳酸脱氢酶(LDH) 升高,高三酰甘油血症;血清铁蛋白( SF) 、2微球蛋白 增高,纤维蛋白原降低。激活的部分凝血活酶时间(APTT) 、凝血酶原时间(PT) 延长;尿2MG增高2 例。CD3 比例异常,CD4/ CD8、NK细胞降低,白细胞介素22 受体( IL22R) 、IL26 、IL28 、肿瘤坏死因子( TNF) 增高,EB 病毒抗体( IgM) 阳性16例,61,ppt课件.,举例61ppt课件.,病例,患儿，男，14岁,“,间断发热,2月,”之主诉入院,2月前无明显诱因出现发热，呈昼轻夜重，体温最高达,41,，白天体温可降至正常（,37），不伴寒颤,、头痛、咳嗽、呕吐、腹泻等不适，精神可。当地医院按“上感”给予“双黄连” 7天后体温正常。停药2天后,再次出现发热,，热型同前。当地口服药物（具体不详）后好转。,停药后23天再次出现发热，,县医院给予“青霉素” 静点7天后体温下降。,停药后再次出现发热，,为求进一步诊治，遂来我院，遂以,“发热待查”收住入院。自发病以来，精神可，食納夜休均可，小便正常，大便较干，色黄。,62,ppt课件.,病例患儿，男，14岁62ppt课件.,入院查体：,T38.5 ，P140bpm，R40bpm，Bp11560mmHg，Wt35kg，神志清，全身皮肤粘膜无黄染,、皮疹及皮下出血点，全身浅表淋巴结未扪及肿大，头颅五官无畸形，咽略红，扁桃体肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率140次分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，肝肋下未及，,脾肋下刚及,，脐周有压痛并可触及一包块，边界不清，质软，腹部叩诊呈鼓音。肠鸣音4次分，生理反射存在，病理反射未引出。,63,ppt课件.,入院查体：63ppt课件.,血常规：,WBC3.5210,9,L，Hb103gL,Plt7410,9,L，N50.5，M14.2，L34.7,IgG:,722.00mg dl 。IgA 、 IgM均正常,生化系列示：,ALT 68IU L,AST 82IU L,R-GT 43U L,TCHO 5.82mmol/L,LDH 363IU/L,EBV-DNA,3.25E+004IU/ml(,10E+003) ,结缔组织全套均呈阴性,结明试验阴性,64,ppt课件.,血常规：WBC3.52109L，Hb103gL,P,T细胞亚群比例正常。,ESR 41mm/h。,C4 43.70mg/dl ,CRP 3.43mg/dl 。C3、RF、ASO均正常。,凝血全套示：PT 9.6秒，TT25.90秒,FIB-C 488.50mg/dl ,。,腹部B超示脾大,。,骨髓象示：1.,骨髓中网状细胞易见，有嗜血现象。,2.红系有病态造血现象。,3.血片中杆状粒细胞、淋巴细胞比例偏高。,65,ppt课件.,T细胞亚群比例正常。65ppt课件.,66,ppt课件.,66ppt课件.,67,ppt课件.,67ppt课件.,68,ppt课件.,68ppt课件.,EBV-HLH,治疗,EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差,最新的治疗方案HLH-2004治疗方案,初始治疗（1-8周）,巩固治疗（第9周开始）,69,ppt课件.,EBV-HLH治疗EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年,初始治疗,(1- 8 周),地塞米松：,10,mg/ (m,2,d) ,2 周;,5,mg/ (m,2,d) , 2周;,2.5,mg/ (m,2,d) , 2周;,1.25,mg/ (m,2,d) , 1周;减停1 周,VP16 ：,150,mg/ m,2, 2 次/周, 2 周; VP16 每次,150,mg/ m,2, 1 次/周, 6 周。,环孢素A,：,6,mg/ ( kgd) ,口服,使血药浓度维持在200mg/L左右,。,EBV-HLH,治疗,70,ppt课件.,初始治疗(1- 8 周) EBV-HLH治疗70ppt课件.,有神经症状者或脑脊液异常,MTX与泼尼松龙二联鞘注,第3周开始,每周1次,共4次。,EBV-HLH,治疗,71,ppt课件.,有神经症状者或脑脊液异常EBV-HLH治疗71ppt课件.,维持治疗,(9-40周),地塞米松：,10mg/ (m,2,d) , 3d /2 周,VP16,：150mg/ m,2, 1次/2周,环孢素A：,同初始治疗,直至40周后,EBV-HLH,治疗,72,ppt课件.,维持治疗(9-40周) EBV-HLH治疗72ppt课件.,造血干细胞移植（SCT）,SCT 适应于FHL 、XLP及对VP-16等化疗反应不佳的EBV-HLH患者,SCT的目的在于通过干细胞移植重建免疫，使患者获得对EBV的正常免疫反应，消灭EBV感染及造成的免疫损伤,SCT应尽早进行，一旦错过时机，将会导致预后不良,EBV-HLH,治疗,73,ppt课件.,造血干细胞移植（SCT）EBV-HLH治疗73ppt课件.,慢性活动性病毒感染,是一种自限性淋巴细胞增生性疾病,一般持续36周。,大多数患者转变成无症状的病毒携带者,极少数的患者发展成慢性活动性病毒感染状态。,病毒感染的临床表现-4,74,ppt课件.,慢性活动性病毒感染病毒感染的临床表现-474ppt课,概念及发病机制,处于潜伏感染状态下的EBV可出现再次激活，大量复制，引起严重的病理改变，称为慢性活动性EB病毒感染,原因可能包括机体免疫系统、病毒方面及双方平衡的破坏等因素,主要病理过程并非感染本身，而是感染细胞的克隆增生,T细胞感染及克隆增生是CAEBV的发病机制,之一,有可能使巨噬细胞活化吞噬血细胞，即出现HLH,75,ppt课件.,概念及发病机制处于潜伏感染状态下的EBV可出现再次激活，大量,主要症状和体征,发热,（92.7%）,可呈现低烧、中等度烧及高烧，合并HLH时常常出现高烧不退,肝脏肿大,(79.3% ) , 脾脏肿大(73.2% ) , 肝功能异常(67.1% ),血象异常,：血小板减少症(45.1% ), 贫血(43.9%), 淋巴结病(40.2%),蚊虫过敏,表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高烧。皮疹，皮肤牛痘样水疱, 腹泻及视网膜炎,76,ppt课件.,主要症状和体征发热（92.7%）,可呈现低烧、中等度烧及高烧,实验室检查,常规检查及针对受累器官功能的检查,EBV抗体滴度,实时荧光定量PCR测定外周血血浆中EBV游离,拷贝数即VL较EBV抗体滴度对临床,诊断及病情监测更有意义,77,ppt课件.,实验室检查常规检查及针对受累器官功能的检查77ppt课件.,I. 下述情况持续6月以上,a)从EBV原发感染开始症状一直持续,b)EBV抗体滴度异常,（包括,抗VCA-IgG 1：5120,EA抗体1：640,EBNA抗体1：2。,诊 断,78,ppt课件.,I. 下述情况持续6月以上诊 断78ppt课件.,诊 断,II主要脏器受损的组织学标志,a),淋巴结炎,b),噬血现象,c),脑膜脑炎,d),持续性肝炎,e),脾肿大,f),间质性肺炎,g) 骨髓增生不良,h),视网膜炎,79,ppt课件.,诊 断II主要脏器受损的组织学标志79ppt课件.,III证实受损组织或外周血中EBV数量增多,a),受损组织中EBV的DNA、RNA或蛋白增多,b),外周血中EBV的DNA水平增高,诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少一条并排外任何免疫缺陷包括HIV感染,诊 断,80,ppt课件.,III证实受损组织或外周血中EBV数量增多诊 断80ppt,诊断,CAEBV并不是一种独立的疾病,诊断CAEBV,的同时需要加上主要病理损害器官的疾病，如：,恶性淋巴瘤、HLH、冠状动脉瘤、心肌炎等,如果临床疾病与EBV相关，但外周血中抗体滴度,或EBV的DNA拷贝数不增高，则只能诊断为慢性,EB病毒感染（CEBV）,合并严重合并症的CAEBV称为严重慢性EB病毒,活动性感染（SCAEBV），包括淋巴瘤、心肌病、冠状动脉瘤、HLH及肝功能衰竭等,81,ppt课件.,诊断CAEBV并不是一种独立的疾病,诊断CAEBV81ppt,治疗,抗病毒治疗,常用阿昔洛韦、更昔洛韦或乌环鸟苷等,干扰素及细胞因子,82,ppt课件.,治疗 抗病毒治疗82ppt课件.,免疫治疗：,输注自体EBV特异性T细胞,常规化疗：,合并恶性淋巴瘤或NK细胞白血病,HLH04治疗方案：,合并EBV-HLH,造血干细胞移植,可有效降低CAEBV 患者病毒载量,但因CAEBV患者常有多器官损害及严重合并症，移植后发生并发症的风险较大,治疗,83,ppt课件.,免疫治疗：输注自体EBV特异性T细胞治疗 83ppt课件.,口腔毛状黏膜白斑病(),一种舌外侧缘疣状病灶，最初在人类免疫缺陷病毒携带者中发现，但目前已在多种器官移植者。病灶中可以检测出病毒核酸及病毒基因组的表达产物。免疫,病毒感染的临床表现-5,84,ppt课件.,口腔毛状黏膜白斑病()病毒感染的临床表现-584p,恶性肿瘤,血液系统:B /T/NK细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,Burkitts淋巴瘤,原发性渗出性淋巴瘤,非血液系统:胃癌,肝细胞癌,鼻咽癌,淋巴上皮样肉瘤,唾液腺肿瘤,乳腺癌,胸腺瘤,病毒感染的临床表现-6,85,ppt课件.,恶性肿瘤病毒感染的临床表现-685ppt课件.,谢谢！,86,ppt课件.,谢谢！86ppt课件.,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,感谢您的支持，我们努力做得更好！,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,