第3章--药物代谢动力学(第2部分)课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第3章,药物代谢动力学,Pharmacokinetics,(第二部分),主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变),第3章 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化,1,二、药物的体内过程,二、药物的体内过程,2,(一) 药物的吸收(absorption),(一) 药物的吸收(absorption),3,影响药物吸收的因素,1.理化性质,2.生物学因素,剂型,溶解性,极性,酸碱性,胃肠PH值,胃排空速度和肠蠕动,胃肠内容物,影响药物吸收的因素1.理化性质2.生物学因素剂型胃肠PH值,4,药物从,血液循环,通过各种细胞隔膜(生物膜)向,细胞间液及细胞内液,转运的过程,(二) 药物的分布(distribution),药物从血液循环通过各种细胞隔膜(生物膜)向细胞间液及细胞内液,5,1.与血浆蛋白结合,影响药物分布的因素,1.与血浆蛋白结合影响药物分布的因素,6,第3章-药物代谢动力学(第2部分)课件,7,分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等,2.药物的理化性质,分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等2,8,血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。,3.局部器官血流量,血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。3.局部器官血流量,9,4.组织细胞亲合力,5.体液pH与药物的解离度,6.体内生理屏障,4.组织细胞亲合力5.体液pH与药物的解离度6.体内生理屏障,10,药物在体内发生化学结构变化并使活性改变的现象,(三) 药物的生物转化(metabolism,biotransformation),药物在体内发生化学结构变化并使活性改变的现象(三) 药物的生,11,第一步骤:,氧化,、,还原,或,水解,生物转化的类型,第二步骤:,结合过程,第一步骤: 氧化、还原或水解 生物转化的类型第二步骤:结合过,12,细胞色素b5,辅酶2,细胞色素b5辅酶2,13,其中主要的氧化酶是细胞色素P-450,与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，故,P-450酶系,肝药酶的特点,肝脏内织网中微粒体混合功能酶系统,故名,肝药酶,其中主要的氧化酶是细胞色素P-450,与一氧化碳结合后吸收光,14,(1)专一性低,能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化作用,(2)个体差异很大,(3)可诱导性、可抑制性,(1)专一性低能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化作用(2)个,15,诱导药:,巴比妥类苯妥英,酒精,利福平,诱导药:,16,抑制药:,氯霉素,异烟肼,别嘌呤醇,奎尼丁,抑制药:,17,生物转化的意义,(1)极性增大,(2)活性降低,毒性减小,(3)活性增强,(4)毒性增大,生物转化的意义(1)极性增大(2)活性降低,毒性减小(3),18,药物本身及其代谢产物从体内通过某些器官向体外转移的过程,肾脏,胆汁,消化道,呼吸道,乳汁,唾液,汗腺,泪液,(四) 药物的排泄（excretion）,药物本身及其代谢产物从体内通过某些器官向体外转移的过程肾脏(,19,第二节 速率过程,第二节 速率过程,20,药-时关系:,血药浓度随时间变化的关系。,一、药物浓度-时间曲线,药-时曲线:,以药物的浓度 (或对数浓度)为,纵坐标,，以时间为横,坐标,作图所得到的曲线图。,药-时关系:血药浓度随时间变化的关系。一、药物浓度-时间曲线,21,持续期(persistent period)/有效期(effective period)：药物维持最小有效浓度（以上）或维持基本疗效的时间，其长短取决于药物吸收及消除速度。,潜伏期(latent period)：用药后到开始发生疗效的一段时间，主要反映药物的吸收及分布过程，静脉注射时一般没有潜伏期。,残留期(residual period)：药物降至最小有效浓度以下在体内存留的时间。在多数情况下，残留期长反映了药物在体内形成储库。,达峰时间(peak time，Tpeak)：从给药到达到最大浓度并显现最大效应的时间，此时吸收速度与消除速度相等。,持续期(persistent period)/有效期(e,22,血药浓度(g/L)-时间(h)曲线与坐标横轴围成的面积(ghL,-1,）。,曲线下面积,（area under the curve, AUC）,表示在服用某一剂量后一定时间内吸收入血药物的相对量。能够被吸收的药物，给药剂量与AUC成比例,AUC=C,0,/K,。,血药浓度(g/L)-时间(h)曲线与坐标横轴围成的面积(g,23,二、药动学模型,房室模型,(compartment model),二、药动学模型,24,开放性一房室模型,(one,compartment open model,),：,开放性一房室模型,25,开放性二房室模型,(two,compartment open model,),：,开放性二房室模型,26,三、消除速率类型,(elimination kinetics),三、消除速率类型(elimination kinetics),27,指单位时间内消除某恒定比例的药量,称恒比消除。,1、一级速率,(First,order elimination kinetics,),dC/dt = - kC,消除速率常数,(Rate constant for elimination),指单位时间内消除某恒定比例的药量,称恒比消除。1、一级速率(,28,时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改为对数时则为直线。,微分方程式为：dC/dt =-kC,积分方程式为：C,t,=C,0,.e,-kt,时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改为对数时则为直线。微,29,2、零级速率,(Z,ero order elimination kinetics),单位时间内消除相等量的药物,此与给药量或浓度无关,称恒量消除。,dC/dt = -k,2、零级速率(Zero order elimination,30,时量曲线用普通座标时为直线。,微分方程式为：dC/dt =-K,积分方程式为：C,t,=C,0,-Kt,时量曲线用普通座标时为直线。微分方程式为：dC/dt =-K,31,四、药动学参教及其意义,(pharmacokinetics parameters),四、药动学参教及其意义(pharmacokinetics p,32,(一) 表观分布容积(apparent volume of distribution,V或Vd)：,Vd 不是生理空间、实际分布容积,药物在体内分布达到平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd或V),(一) 表观分布容积(apparent volume of,33,V,d,的药理意义,间接反映药物与组织蛋白的结合情况,进行血药浓度与药量的换算,可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多,如一体重70kg的人，总体液约为42L,5L 血浆中,10-20L细胞外液,40L全身体液,100l以上某一器官或组织,Vd的药理意义间接反映药物与组织蛋白的结合情况进行血药浓度与,34,第3章-药物代谢动力学(第2部分)课件,35,血浆药物清除率是指每单位时间内能将多少升血中的某药全部清除干净,CL=CL,肾,+CL,肝,+CL,其他,(二) 血浆清除率( plasma clearance, CL),单位：L/h或L/kgh,一级动力学消除的药物有其不受血药浓度影响的恒定CL值,CL=K,V,d,=C,0,V,d,/AUC,血浆药物清除率是指每单位时间内能将多少升血中的某药全部清除干,36,血浆药物浓度下降一半所需的时间。,(三) 消除半衰期(elimination half-life time, t,1/2,),血浆药物浓度下降一半所需的时间。(三) 消除半衰期(elim,37,半衰期个数,消除百分数,半衰期个数,消除百分数,0,0,4,93.75,1,50,5,96.88,2,75,6,98.44,3,87.5,7,99.22,消除某一百分数所需半衰期的个数,半衰期个数消除百分数半衰期个数消除百分数00493.7515,38,t,1/2,=,0.693,K,t,1/2,=,0.5C,K,一级消除动力学,零级消除动力学,生物半衰期,(Biological Half Life),：药物效应(生物效应)下降一半所需的时间。,t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学零,39,（4）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t,1/2,（2）确定给药的间隔时间,t,1/2,临床指导意义,（3）预测按t,1/2,的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t,1/2,（1）反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度,（4）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,40,(四) 生物利用度 (bioavailability,F)：,生物利用度（fraction of bioavailability):,不同剂型的药物能吸收并经首关消除过程后进入体循环的相对份量及速度，受制剂及人体因素影响。,(四) 生物利用度 (bioavailability,F)：,41,A(进入循环药物量),F(生物利用度)= 100%,D(服药剂量),一般是以口服吸收百分率(%)表示，即：,A(进入循环药物量,42,AUC(ev),F(,绝对生物利用度,)= 100%,AUC(iv),AUC(受试制剂),F(,相对生物利用度,)= 100%,AUC(标准制剂),AUC(ev),43,第3章-药物代谢动力学(第2部分)课件,44,五、一级速率消除与多次给药,(elimination kinetics),五、一级速率消除与多次给药,45,连续多次给药的药时曲线为锯齿形。达动态平衡时，锯齿形曲线在一定范围内波动，即,稳态血药浓度,或,坪浓度,（plateau concentration)。,1、稳态血药浓度（stead state plasma concentration,Css),Css.min,Css.max,1dose/t,1/2,连续多次给药的药时曲线为锯齿形。达动态平衡时，锯齿形曲线在一,46,半衰期个数,达到Css百分数,半衰期个数,达到Css百分数,0,0,4,93.75,1,50,5,96.88,2,75,6,98.44,3,87.5,7,99.22,每隔一个半衰期给药一次可以蓄积达到Css某个百分数的水平,半衰期个数达到Css百分数半衰期个数达到Css百分数0049,47,当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度迅速达到Css.,2、负荷剂量,(loading dose),首次用药使血药浓度迅速达到稳态血药浓度水平的用药剂量。,当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度迅速达到Css.2、负,48,小结,1. 体内过程,2. 时量关系与药时曲线,3. 药动学常用参数的概念和临床意义,小结1. 体内过程,49,复习思考题,1. 药物的体内过程与临床用药的关系是什么?,2. 药时关系和药时曲线的信息与意义有哪些?,3. 常见药动学参数的概念和临床意义是什么?,复习思考题1. 药物的体内过程与临床用药的关系是什么?,50,