第2章口服药物的吸收课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Chapter 2,Oral drug absorption,1,Chapter 2 Oral,Teaching Objective,掌握,影响药物吸收的剂型因素；,BCS与口服药物剂设计；,熟悉,口服吸收制剂溶出速率的测定方法；,外翻肠囊和肠灌流法研究药物口服吸收的技术.,2,Teaching Objective掌握 影响药物吸收的剂,Section 2,The factors of impact on drug absorption,解离度,脂溶性,溶出速度,稳定性,崩解,溶出,溶于吸收部位体液,体循环,胃肠粘膜,溶出,透膜,3,Section 2解离度崩解溶出溶于吸收部位体液体循环胃肠粘,(一）药物的理化性质,1.药物的解离度,2.药物的脂溶性,3.药物的溶出,4.药物的稳定性,Part 2,The factors of impact on drug absorption from dosage form,4,(一）药物的理化性质Part 24,弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci),弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu),未解离型浓度,解离型浓度,Handerson-Hasselbach,方程,、解离度：,酸酸碱碱促吸收,解离比例与吸收部位的p有关,5,弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci) 未解离型浓度解,、脂溶性：,1）油水分配系数,（K,o/w,),大者易吸收,2）油水分配系数太大不易吸收：,不流动水层,类脂膜,分子量,3）影响,经单纯扩散,吸收的药物,6,、脂溶性：6,p,分配假说,药物的吸收取决于药物在胃肠道,的解离状态和油水分配系数,p,分配假说意义,：,促吸收方法,改变吸收部位,p,改变药物的脂溶性：引进基团,7,p分配假说p分配假说意义：促吸收方法改变吸收部位p改变,胃部吸收的药物与,pH-,分配假说一致,小肠吸收的药物比pH-分配假说所测得值要高,小肠吸收表面pH低于肠内,小肠吸收面积大,分子型与离子型药物的互相转化,有膜孔途径吸收,注意,8,胃部吸收的药物与pH-分配假说一致注意8,3.药物的溶出, 溶出,药物经崩解、分散后,溶于吸收部位体液,的过程,意义：,难溶性药物吸收的限速过程。, 溶出速率：,在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。,9,3.药物的溶出 溶出 溶出速率：9,崩解,漏槽状态（ sink state ）,溶出,吸收部位体液,（3）溶出理论,10,崩解漏槽状态（ sink state ）溶出吸收部位体液（3,Noyes-Whitney方程:,dC/dt =,k,S Cs,溶出速率常数,固体药物的表面积,药物的溶解度,提高溶出速率的方法？,溶出速度,11,溶出速率常数固体药物的表面积药物的溶解度提高溶出速率的方法？,(,4）影响溶出速度的药物理化性质,溶解度 :,溶解度与溶出速度呈正比,弱酸性药物溶出速度与pH呈正比,弱碱性药物溶出速度与pH呈反比,dC/dt =,k,S C,s,例弱酸性药物:,Cs = HA + A,-,dC/dt =,k,S C,0,1+,K,a / H,+, ,提高溶解度的方法？,12,(4）影响溶出速度的药物理化性质溶解度 :溶解度与溶出速度,粒子大小,13, 粒子大小13,S,=（6/d）,（W/D）,粒径和表面积关系：,粒径,药物重量,药物密度,粒径和表面积成反比,减小粒径措施,：微粉化、固体分散技术,意义：药物微粉化（ 5,m ）,吸收,例：药典规定，用于生产灰黄霉素制剂的,原料药粒度无水物 水合物,17,溶剂化物17,(5) 提高难溶性药物溶出速度的方法,1) 增加药物的溶解度, 制成盐: 弱酸性药物制成碱金属盐,弱碱性药物制成强酸盐, 制成无定型药物: 无需克服结晶能, 加入表面活性剂:,降低表面张力,形成胶束,注: 浓度应低于临界胶束浓度(CMC),2) 增加药物的表面积,微粉化、固体分散技术,3) 制成溶剂化物,18,(5) 提高难溶性药物溶出速度的方法18,4.,药物在胃肠道中的稳定性,(,1)影响稳定的因素：,1）胃肠道 pH,决定药物的解离度,2）胃肠道中的酶系：,(2)加强稳定性的方法：,1）制成药物的前体物和衍生物：,青霉素G,氨苄西林,2）制成包衣制剂,3）与酶抑制剂合用,19,4.药物在胃肠道中的稳定性(1)影响稳定的因素：19,（二） 剂型对药物吸收的影响,口服剂型生物利用度顺序：,溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂,片剂包衣片,20,（二） 剂型对药物吸收的影响口服剂型生物利用度顺序： ,（三） 制剂处方及制剂工艺对药物吸收的影响,1.制剂处方对药物吸收的影响,辅料：粘合剂、稀释剂、崩解剂等,药物间相互作用,药物与辅料间相互作用,2.制剂工艺对药物吸收的影响,混合与制粒、压片与包衣,21,（三） 制剂处方及制剂工艺对药物吸收的影响21,某药厂生产抗凝血药双香豆素片多年，疗效一直较好。后因轻症病人常需服用半片，用时不便；该厂就,将药片做大,，中间刻上线条，以便分服。用后却发现,此药无效,。,22,某药厂生产抗凝血药双香豆素片多年，疗效一直较好。后因轻症,药厂遂将新旧两种片剂进行试验，结果发现两种片剂在含量、崩解度以及当时药典规定的其他所有项目指标都是一致的，且全部合格。,之后在人工肠液中进行溶出度试验，发现新药片的溶出速度比原制剂慢。,于是该厂增加溶出度试验为观察指标，改良了处方辅料及生产工艺，提供第三种片剂。,不久，病人又反映该片剂药效太强，服用后凝血酶原下降过多，出现出血倾向，必须降低服用剂量。,23,药厂遂将新旧两种片剂进行试验，结果发现两种片剂在含量、,解离状态,分子量,脂溶性,不流动水层,外排转运器（P-糖蛋白）,溶解度,粒径,多晶型,溶剂化物,透 膜,溶 出,想一想,24,解离状态溶解度透 膜溶 出想一想24,利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法：,、改变结构：提高脂溶性,提高溶解度,、增加表面积：减小粒径,、改变晶型,、成盐,、制成衍生物或前体药,、其它：包衣、与酶抑制剂合用等,25,利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法：25,3,Oral drug absorption and formulation design,一、 生物药剂学分类系统,（biopharmacutics classification system,BCS),BCS: 根据药物的体外溶解性和肠道渗透性高低划分药物类型的系统。,药物的,BCS,分类,类型 溶解度 渗透性,高 高,低 高,高 低,低 低,26,3 Oral drug absorption and fo,分类标准：,1.溶解性：在pH17.5范围，药物单次,最高剂量,可溶解在不超过250ml水中,，为高溶,解性药物.,2.剂量：,WHO推荐的最大剂量,（mg),3.膜渗透性:药物在肠道的吸收大于9O，,为高膜通透性药物。,27,分类标准：27,分类系统与有关参数的关系,1.,吸收数,(An),有效渗透率,肠道半径,药物的吸收时间,药物的滞留时间,意义：,反映药物在胃肠道渗透性高低,An值大表明药物渗透性高,28,分类系统与有关参数的关系1.吸收数(An)有效渗透率肠道半径,药物吸收分数与吸收数的关系,药物的溶出和剂量不限制吸收时,An=1.15 F90%,An1.15 F1.15 F90%,29,药物吸收分数与吸收数的关系药物的溶出和剂量不限制吸收时An=,意义：,反映药物溶解性与口服吸收关系的参数,D,0,1，属高溶解度药物,D,0,1，属低溶解度药物,2.剂量数,药物的溶解度,溶解药物所需,的体液溶剂,药物的剂量,30,意义： 反映药物溶解性与口服吸收关系的参数,3.溶出数,Dn反映药物的释放速率的参数，,Dn值越小，表示药物溶出的慢,扩散系数,吸收部位滞留时间,药物粒子半径,溶出时间,31,3.溶出数Dn反映药物的释放速率的参数，扩散系数吸收部位滞留,小结,：,高渗透性、大溶解度、,较低剂量、饮用多量水、,较小的粒子、增加在胃肠道滞留时间,可增加F,32,小结：高渗透性、大溶解度、32,BCS的应用：,二、,BCS,指导剂型设计：,类：溶解度与渗透率均较高的药物,特点：,吸收好，无生物利用度问题,易于制成口服制剂,对策：,进一步提高溶解度意义不大,方法：制成胃肠道黏附剂,减少药物在胃肠道中的代谢和降解（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）,33,BCS的应用： 类：溶解度与渗透率均较高的药物33,BCS的应用：,二、 BCS指导剂型设计：,类：溶解度低但渗透率高的药物,特点：,药物的溶出是吸收的限速过程,对策：,提高口服制剂的溶出度,方法： 制成可溶性盐,制成无定型,加入表面活性剂,增加表面积,制成包合物,增加药物在胃肠道内的滞留时间,34,BCS的应用：类：溶解度低但渗透率高的药物34,类：高溶解度、低渗透性药物,特点：,透过生物膜是吸收的限速过程,对策：提高药物的透膜性,影响透膜因素：分子量、脂溶性、P-蛋白药泵等,提高方法：制成微粒给药系统,增加在胃肠道滞留时间,制成前体药,抑制药物肠壁代谢及外排转运,加吸收促进剂等,35,类：高溶解度、低渗透性药物35,类：溶解度与通透性均很低,特点：药物的溶出及跨膜转运均为限速过程,对策：,通常考虑采用静脉途径给药。,36,类：溶解度与通透性均很低36,三、预测药物吸收的体内外相关性：,FDA规定I类药物免做生物学实验,-生物豁免,37,三、预测药物吸收的体内外相关性：FDA规定I类药物免做生物学,一、 制剂学研究方法,（一） 崩解时限的测定方法,1) 定义：固体制剂在检查时限内完全崩解,或溶散成碎粒的过程2) 意义：崩解是溶出的前提,崩解缓慢吸收,3) 试验方法：片剂吊篮法,Section 4,research methods and techniques,of Oral drug absorption,38,一、 制剂学研究方法（一） 崩解时限的测定方法Sectio,崩解仪,39,崩解仪39,（二） 溶出速率法,1、,溶出速率,定义：固体制剂中的药物在规定的介质,中溶出的速度和程度,测定,1）方法：转篮法,（第一法）,、桨法,（第二、三法）,2）溶出介质：人工胃液及肠液、蒸馏水等,3）操作条件：,溶出速率评价：,溶出速率参数,40,（二） 溶出速率法1、溶出速率40,溶出仪,41,溶出仪41,溶出是药物吸收限速过程的药物；,治疗量与中毒量接近的药物；,要求速效或长效的制剂；,用于治疗严重疾病或急救用的药物等。,4）需做溶出速率试验的情况：,42,溶出是药物吸收限速过程的药物； 4）需做溶出速率试验的,2、溶速率参数,测定方法：溶出研究中，每隔一定时间取样,一次，测溶出百分率，对时间作,图，求算参数。,43,2、溶速率参数测定方法：溶出研究中，每隔一定时间取样43,参数求算方法：,1）单指数拟合模型,2）Higuchi方程,3） Ritger-Peppas模 型,时间（h） 1 2 3 4 6 7 8 10 12 13 14,溶出百分数 30 46 58 73 83 88 92 96 99 100 100,A片累积溶出百分率数据,44,参数求算方法：时间（h） 1 2,1）单指数拟合模型：,常规坐标图,半对数坐标图,y,=,y,(1 - e,-kt,),累积溶出百分率,药物溶出最大量,lg(y,-,y),=lg,y,- kt /2.303,45,1）单指数拟合模型： 常规坐标图半对数坐标图y =,使用条件：,以lg(,y,-,y),对t作图为一直线,溶出参数：,k,求法: 线性回归求斜率，再求出k值.,评价: k值越大, 溶出速度越快。,46,使用条件：46,2）Higuchi方程,数据处理：,（1） 计算各释药量相应的时间平方根值,（2）以累积释药量对时间平方根值作图,方程使用条件：图形为直线,Higuchi方程：Q =,K,H,t,单位面积药物释放量,Higuchi系数,应用范围：,药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂,药物释放情况研究,47,2）Higuchi方程单位面积药物释放量Higuchi系数应,3）Ritger-Peppas模型,M,t,/ M,= Kt,n,累积释放分数,常 数,释放参数,应用：测定药物的释放机制,48,3）Ritger-Peppas模型累积释放分数常 数释放参数,3、溶出曲线比较,评价指标：变异因子,f,1,相似因子,f,2,49,3、溶出曲线比较评价指标：变异因子f149,变异因子,：,f,1,结果判断：,f,1在 0-15之间，且R,t,与T,t,在任何时间点溶出度的平均误差不15%,两制剂的溶出度相似。,50,变异因子：f1结果判断：50,相似因子,f,2,结果判断：,f,2,在50-100之间，表明两制剂的溶出度相似或相同。,利用f,2,的条件见教材P63,51,相似因子f2结果判断：51,二、 生物膜转运器细胞模型（自学）,三、体外吸收实验,1、组织流动室法 ：,2、外翻肠囊法,3、外翻环法,52,二、 生物膜转运器细胞模型（自学）三、体外吸收实验52,外翻肠囊法,特点：,操作简单，可测定不同肠段的吸收差异，,尤适用于难溶性药物检测，,操作时间较短（不超过2h)。,应用：,定量描述药物的透膜性,53,外翻肠囊法特点：应用：53,四、在体动物实验,1.肠襻法,2.肠灌流法,小肠单向灌流,小肠循环灌流,大鼠在体小肠循环灌流模型示意图,54,四、在体动物实验1.肠襻法小肠单向灌流小肠循环灌流大鼠在体小,灌流速度,肠道进口药物浓度,肠道出口药物浓度,肠管半径、长度,应用：,测定药物在肠道的吸收程度,辅料对药物吸收的影响, 吸收促进剂的转运能力、机制及毒性,55,灌流速度肠道进口药物浓度肠道出口药物浓度肠管半径、长度应用：,肠道灌流法的特点,优点：,实验接近体内真是状态，与体内相关性好。,缺点：,要求实验动物数量多,药物必须是溶液状态,不能排除肠道代谢，肠壁吸附等，误差较大。,56,肠道灌流法的特点优点：56,习题,1. 根据生物药剂学知识如何增加药物的口服吸收？,2.何谓BCS系统？分类标准是什么？,3.利用生物药剂学所学的知识如何提高,类药物的生物利用度？,57,习题1. 根据生物药剂学知识如何增加药物的口服吸收？ 57,A型题,1、一般认为在口服剂型中药物吸收速率的大致顺序,A、水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂,B、水溶液混悬液胶囊剂散剂片剂,C、水溶液散剂混悬液胶囊剂片剂,D、混悬液水溶液散剂胶囊剂片剂,E、水溶液混悬液片剂散剂胶囊剂,2、多晶型药物中以（）有利于制剂的制备，因为其溶解度、稳定性较适宜,A、稳定型； B、亚稳定型；C、不稳定型；,D、 A、B、C均不是,58,A型题58,3、在溶媒化物中药物的溶解度和溶解速度顺序为,A、水合物有机溶媒化物无水物；,B、水合物无水物有机溶媒化物；,C、有机溶媒化物无水物水合物；,D、 无水物水合物有机溶媒化物,4、用减少药物粒度的方法来改善吸收，仅在（）情况下有意义,A、吸收过程的机制为主动转运；,B、溶出是吸收的限速过程；,C、药物在碱性介质中较难溶解；,D、药物对组织刺激性较大；,E、药物在胃肠道内稳定性较差,59,3、在溶媒化物中药物的溶解度和溶解速度顺序为59,X型题,1、促进药物吸收的方法有,A、制成盐类 B、加入口服吸收促进剂,C、制成无定型药物 D、加入表面活性剂,E、增加脂溶性药物的粒径,ABCD,60,X型题1、促进药物吸收的方法有ABCD60,