β-内酰胺类抗生素课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,内酰胺类抗生素,-lactam antibiotics,内酰胺类抗生素 -lactam antibiotic,1,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里,青霉素发明者、英国科学家弗莱明澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里,2,Pharmacology,内酰胺类抗生素：,均具有,内酰胺环,（具抗菌,活性的化学结构）,包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型内酰胺类、,-内酰胺酶抑制剂等。,特点：,抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时,疗效高、适应症广，品种多,。,Pharmacology内酰胺类抗生素：均具有内酰胺,3,Pharmacology,分类、抗菌作用机制和耐药机制,一、分类,（一）青霉素类按菌谱和耐药性分为5类：,1. 窄谱青霉素类：,以注射用青霉素G和口服用青霉,素V为代表。,2. 耐酶青霉素类：,以注射用甲氧西林和口服、注射,用氯唑西林、氟氯西林为代表。,3. 广谱青霉素类：,以注射、口服用氨苄西林和口服,用阿莫西林为代表。,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：,以注射用羧苄西,林、哌拉西林为代表。,5. 革兰阴性菌青霉素类：,以注射用美西林和口服用匹,美西林为代表。,Pharmacology 分类、抗菌作用机制和耐药机制 一、,4,Pharmacology,（二）头孢菌素类,1. 第一代头孢菌素：以注射、口服用,头孢拉定,和口服,用,头孢氨苄,为代表。,2. 第二代头孢菌素：以注射用,头孢呋辛,和口服用,头孢,克洛,为代表。,3. 第三代头孢菌素：以注射用,头孢哌酮、头孢噻肟,和,口服用,头孢克肟,为代表。,4. 第四代头孢菌素：以注射用,头孢匹罗,为代表。,（三）其他内酰胺类 ：碳青霉烯类、头霉素类、氧,头孢烯类、单环内酰胺类,（四）内酰胺酶抑制药：棒酸和舒巴坦类。,（五） 内酰胺类抗生素的复方制剂,Pharmacology（二）头孢菌素类（三）其他内酰胺,5,9/2/2024,6,9/9/20236,Pharmacology,二、抗菌作用机制,1、,作用于,青霉素结合蛋白,（PBPs）,，,抑制,细菌细胞壁,的合成，菌体失去,渗透屏障而膨胀、裂解,；,2、同时借助,细菌的自溶酶,溶解而产生抗菌作用。,哺乳动物的细胞没有细胞壁,，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。,因-内酰胺类抗生素,对已合成的细胞壁无影响,，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药),Pharmacology二、抗菌作用机制 1、作用于青霉素结,7,抑制细菌细胞壁的合成,转肽酶,N-乙酰葡萄糖胺 双糖十肽 粘肽(构成,N-乙酰胞壁酸五肽 聚合物 细胞壁),+-内酰胺类,胞浆内,胞浆膜,细胞膜外,PBPs,(-),抑制细菌细胞壁的合成+-内酰胺类胞浆内,8,Pharmacology,三、耐药机制,1. 产生水解酶：,-内酰胺酶,（青霉素酶、头孢菌素酶等）,使易感药物结构中-内酰胺环,水解,而失活,2.与药物结合:,-内酰胺酶可与某些耐酶的 -内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。又称为,“牵制机制”,。,Pharmacology三、耐药机制 1. 产生水解酶：-,9,Pharmacology,3. 改变PBPs ：,PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs，,使与-内酰胺类抗生素的结合减少,4. 改变菌膜通透性：,细胞壁或外膜的通透性（细菌）改,变，使抗生素不能或很少进入细菌,体内到达作用靶位。,5. 增加药物外排,6.缺少自溶酶：,抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作,用差。,Pharmacology3. 改变PBPs ：PBPs增多或,10,Pharmacology,第二节 青霉素类,一、窄谱青霉素类,青霉素G (penicillin G),来源及化学,天然青霉素：,青霉菌的培养液提取，含G、 K、 X、F和双氢F等，其中G产量高,有应用价值。,半合成青霉素：,在中间体6,氨基青霉烷酸（6-APA）侧链上加入不同基团。,Pharmacology第二节 青霉素类 一、窄谱青霉,11,Pharmacology,理化性质,钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定，,不耐热，可产生致敏物质故临用时配制。,体内过程,P.O易被,胃酸及消化酶破坏,。i.m吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰值。,2. 分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤浆膜腔、胎儿血循环脑脊液和房水（含量较低）,脑膜炎时，药物易进入脑脊液，大剂量可达有效浓度。,3. 以原形从肾脏排泄为主，t,1/2,0.5-1h，有效时间可维持4-6h。,Pharmacology理化性质体内过程,12,Pharmacology,长效制剂：,普鲁卡因青霉素,：水混悬液，溶解度低，一次80万u，i.m可维持24h, 1次/日。,苄星西林：,油混悬液，1-2次/月，i.m 120万u /次。,特点：长效制剂吸收慢，持续时间长，血药浓,度低，用于轻症或预防感染。,Pharmacology长效制剂：,13,【适应症】,长效西林主要用于治疗对青霉素G高度敏 感的A组-溶血性链球菌引起的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者。,长效西林可用于预防小儿风湿热及其它链球菌感染。,长效西林也可用于预防链球菌脓疱病。,4. 国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎、猩红热、梅毒等也有效。,【适应症】,14,Pharmacology,抗菌作用,青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期,低浓度抑菌，较高浓度杀菌,。对下列细菌有高度抗菌活性：,1、大多数,G,+,球菌,如,溶血性链球菌,、,肺炎球菌,、,草绿色,链球菌,、,不耐药的金葡菌,和,表皮葡萄球菌,等；,2、,G,+,杆菌,如,白喉棒状杆菌,、,炭疽杆菌,、,产气荚膜杆菌,、,破伤风杆菌,、,乳酸杆菌,等；,3、,G,-,球菌,如,脑膜炎奈瑟菌,、,不耐药的淋病奈瑟菌,等；,Pharmacology抗菌作用 青霉素G的,15,Pharmacology,4、,少数G,-,杆菌,如,流感杆菌,、,百日咳鲍特菌,等；,5、,螺旋体、放线杆菌,， 如,梅毒螺旋体,、,钩端螺旋体,、,回归热螺旋体,、,牛放线杆菌,等。,对大多数G,-,杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。,Pharmacology 4、少数G-杆菌 如流感杆菌、百,16,Pharmacology,抗菌机制,内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白PBPs）粘肽合成受阻细菌细胞壁缺损水分渗入胞浆菌体膨胀破裂而死亡。,G,+,菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成,G,-,杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜，青,霉素不能透过故不敏感。,2. 触发细菌的自溶酶活性,Pharmacology抗菌机制,17,Pharmacology,临床应用,本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的,G,+,球菌,和,杆菌,、,G,-,球菌及螺旋体,所致感染的,首选,药。,如,1、溶血性链球菌引起的,蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽,炎、扁桃体炎、心内膜炎,等；,2、肺炎球菌引起,大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎,等；,3、草绿色链球菌引起的,心内膜炎,，需大剂量静滴才有效；,4、淋球菌引起的,淋病,；,Pharmacology临床应用 本药肌肉注射,18,Pharmacology,5、敏感的金葡菌引起的,疖、败血症,等；,6、脑膜炎奈瑟菌引起的,流行性脑脊髓膜炎,；,7、也可用于,放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归,热,的治疗。,8、还可用于,白喉、破伤风、气性坏疽,和,流产后产气荚,膜梭菌所致的败血症,的治疗（加抗毒素血清）。,Pharmacology5、敏感的金葡菌引起的疖、败血症等；,19,Pharmacology,不良反应,1、变态反应,皮肤过敏、血清病样反应多见，,过敏性休克,：5-10/10万，死亡率1/10万。,表现,：循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、惊厥意识丧失）,抢救,：首选,肾上腺素,，皮下或肌注0.5-1mg ； 严重：稀释后推注+氢化可的松,对症治疗,：人工呼吸、吸氧、抗休克等,Pharmacology不良反应1、变态反应皮肤过敏、血,20,Pharmacology,过敏原:,青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子,聚合物,主要的防治措施：,（1）仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用；,（2）避免滥用和局部用药；,（3）避免在饥饿时注射青霉素；,（4）在有急救药物（,肾上腺素、激素、抗H,1,药,）和抢救,设备的条件下使用；,Pharmacology过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6,21,Pharmacology,（5）,初次使用、间隔3天以上或换批号者,必须做皮,肤过敏实验，反应阳性者禁用；,（6）注射液需临用现配；,（7）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；,（8）一旦发生过敏性休克，应首先,立即皮下或肌内注射,肾上腺素0.5-1.0mg，,严重者应稀释后缓慢静注或滴,注，必要时加入,糖皮质激素,和,抗组胺药,。同时采用,其他急救措施。,Pharmacology（5）初次使用、间隔3天以上或换批号,22,Pharmacology,2、赫氏反应,3、其它不良反应 ：,青霉素钾盐iv过快，可心脏骤停。,药物相互作用,1、,丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松,可增强,-内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。,2、,与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用,，抗菌谱扩大， 抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注，以防相互作用导致药效降低。,Pharmacology2、赫氏反应 药物相互作用1、丙,23,Pharmacology,3、,磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药,与-内酰,胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。,4、-内酰胺类抗生素不能与,重金属，尤其是铜、,锌、汞配伍,，以免影响其活性。,5、 -内酰胺类抗生素,不可与,头孢噻吩、林可霉素、四,环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺,素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生,素C,等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。,6、,氨基酸营养液,可增强-内酰胺类抗生素的,抗原性,，,属配伍禁忌。,Pharmacology3、磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌,24,Pharmacology,青霉素V （penicillin V）,最大的特点为,耐酸,，,不耐酶,抗菌不及青霉素G,，口服吸收好。,主要用于,轻度敏感菌感染,，,恢复期的巩固治疗,和,防止感染复发,的预防用药。,其他口服的青霉素有,：非奈西林（苯乙氧青霉素）,海巴明青霉素,丙匹西林（苯氧丙青霉素）,Pharmacology青霉素V （penicillin,25,Pharmacology,二、耐酶青霉素类,抗菌谱同青霉素，但抗菌活性不及青霉素,甲氧西林（新青霉素）,是第一个,耐酶,青霉素，对大多数-内酰胺酶具有高度亲和力。,不耐酸,，肌注或静脉给药。,金黄色葡萄球菌对其特殊耐药,（产生新的PBPs），一旦耐药，该菌株将对所有的,内酰胺类抗生素,产生耐药，称,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。,Pharmacology二、耐酶青霉素类抗菌谱同青霉素，但,26,Pharmacology,苯唑西林（新青霉素）：属异恶唑类,耐酸,，口服吸收好，食物影响吸收，严重时可,注射给药。,耐酶,，对耐药金葡菌有效，抗菌相似青霉素G,但弱，,用于耐药金葡菌和一般感染。,萘呋西林（新青霉素）,、,氯唑西林,、,氟氯西林,、,双氯西林,：血药浓度、抗菌作用依次增强（均强于苯唑西林）,主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素G有交叉过敏反应。,Pharmacology苯唑西林（新青霉素）：属异恶唑类主,27,Pharmacology,三 、广谱青霉素类,共同特点：,耐酸、,可口服，,对G,+,和G,-,都有杀菌作用，,疗效与青霉素G相当,，但因,不耐酶,而对耐药金葡菌感,染无效。,氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）,广谱：对G,+,菌作用 G,-,菌,（较差），但不如青霉素，,耐青霉素酶（对耐药金葡菌，次选）,Pharmacology供口服的有头孢克肟、头孢特尼酯、头孢,35,Pharmacology,（2） 可被-内酰胺酶破坏（抗菌较差），对绿脓,杆菌无效。,（3）肾毒性较大,主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。,2.,第二代产品：,（1）对G,+,菌作用与第一代相仿或较差，抗G,-,菌作用增强。,（2）部分对厌氧菌高效，对绿脓杆菌无效。,（3）对-内酰胺酶较稳定,（4）肾毒性较轻。,主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、胆道感染。,Pharmacology（2） 可被-内酰胺酶破坏（抗菌较,36,Pharmacology,3. 第三代产品：,（1）抗菌谱更广，抗绿脓杆菌、厌氧菌强。,对G,+,菌不如一、二代，耐酶。,（2）对-内酰胺酶稳定性高。,（3）基本无肾损害,用于严重的尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎、绿脓杆菌感染等。,4. 第四代：,对G,+,菌、 G,-,菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。,Pharmacology3. 第三代产品：（1）抗菌谱更广，,37,Pharmacology,不良反应,1、,过敏反应。,与青霉素类有交叉过敏现象。,2、胃肠道反应。,3、静脉给药可发生静脉炎。,药物相互作用,与其他有肾毒性的药物合用可,加重肾损害,，如氨基糖苷类、强效利尿药。,与乙醇同时应用可产生,“醉酒样”反应,，故本类药物在治疗期间或停药后3天内应忌酒。,Pharmacology不良反应 药物相互作用,38,Pharmacology,头孢菌素类药物总结：,1、杀菌机制类似青霉素，抗菌谱类似广谱抗生素；,2、,对G,+,菌,（包括耐药金葡菌）：第一代第二代第,三代第四代;,3、,对各种-内酰胺酶稳定性,: 第四代第三代第二代, 第一代;,4、,对G,-,菌,: 第四代第三代第二代第一代;,5、,肾毒性,: 第一代第二代第三代第四代;,Pharmacology头孢菌素类药物总结：1、杀菌机制类似,39,Pharmacology,6、分布广泛，脑中还可达MIC以上;,7、与青霉素有交叉过敏反应;,8、价钱较青霉素昂贵。,Pharmacology6、分布广泛，脑中还可达MIC以上;,40,Pharmacology,第四节 其他-内酰胺类抗生素,本类包括,碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类,。,Pharmacology 第四节,41,复习思考题,1.,PG的药理作用、临床应用及不良反应有哪些？,2.,半合成青霉素分类、代表药及特点有哪些？,3.,比较各代,cephalosporins,有何不同？,4.,-lactam antibiotics和-lactamase inhibitors,联合应用的药理学基础是什么？请举例说明。,复习思考题1. PG的药理作用、临床应用及不良反应有哪些？,42,药 理 学, ,药 理 学 ,43,