S-1临床研究进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,替吉奥,(,S-1,),临床研究进展,番禺中心医院肿瘤血液科,曹 小 龙,2010-12-16 广州,替吉奥(S-1) 临床研究进展番禺中心医院肿瘤血液科,1,主要内容,S-1 介绍,S-1 在胃癌中的应用,姑息治疗,一线： S-1 vs. 5-Fu civ?,联合化疗是否可提高疗效？,二线：5-Fu 失败后 S-1 是否有效？,个体化: 哪些人群更适于 S-1 治疗？,辅助治疗,S-1在其它肿瘤中的应用,主要内容S-1 介绍,2,S-1组成,摩尔比,替加氟 (FT),5-Fu前体药物,具有优良口服生物利用度,在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系CYP2A6作用下转变为5-Fu,发挥抗肿瘤作用,吉美嘧啶(CDHP,),强效竞争性抑制DPD对5-Fu的分解，提高血液和肿瘤组织中5-Fu的浓度和作用时间,奥替拉西钾(OXO),奥替拉西钾经口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于OPRT(乳清酸磷酸核糖转移酶)，阻断5-Fu磷酸化,减轻5-Fu引起的胃肠道毒副作用,1,0.4,1,S-1组成摩尔比替加氟 (FT)5-Fu前体药物,具有优良口,3,S-1作用机制,分解代谢,合成代谢,Oxo,O,O,H,COOK,N,HN,N,O,XO,1,O,O,H,COOK,N,HN,N,CDHP,OH,HO,Cl,N,0.4,OH,HO,Cl,N,DPD,CDHP,F,-,-,Ala,手足综合征,神经毒性,心脏毒性,肝微粒体,P450,代谢酶,(CYP2A6,),5,-,FU,O,XO,胃肠道,FdUMP,胃肠毒性,(,腹泻,口腔炎,),肿瘤,FdUMP,抗肿瘤活性,骨髓,FdUMP,骨髓毒性,OPRT,1,Tegafur,O,O,F,O,N,HN,O,O,F,O,N,HN,Ueno H, et al. Oncology 2005; 69:421-7,.,半衰期延长至13h，更适合口服给药,CDHP,S-1作用机制分解代谢合成代谢OxoOOHCOOKNHNNO,4,齐鲁制药苏立,(,S-1,),生物等效性试验及中国癌症患者药代动力学特性,试验医院,中国人民解放军济南军区总医院,南京医科大学第一附属医院,山东大学齐鲁医院,青岛大学医学院附属医院,邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.,苏立,50mg5天,爱斯万,50mg5天,药代动力学和,生物等效性试验,N=21癌症患者,R,苏立,50mg5天,爱斯万,50mg5天,LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/ CDHP/OXO浓度,平均体表面积1.85m,2,，相当于27mg/m,2,齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验及中国癌症患者药代动力,5,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,5-FU,苏立 vs 爱斯万具有生物等效性,苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线(n=21),邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.,替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾5-FU苏立 vs 爱斯万具有生物等,6,S-1 在胃癌中的应用,姑息治疗,辅助治疗,S-1 在胃癌中的应用姑息治疗,7,S-1是否可替代 5-Fu civ,?,晚期胃癌的一线治疗,S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一线治疗,8,日本,JCOG9912研究更新分析结果,5-Fu CIV vs S-1 vs IP,Randomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912),1,Updated results of randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912),2,1,Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 1063-1069.,2,J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514),日本JCOG9912研究更新分析结果Randomized P,9,无法手术,/,复发胃癌,/,初治患者,(n=,704,),(2000.11-2006.1),5-Fu CIV,(n=,234,),5-Fu 800mg/m,2,/day,CIV,d1-5,q 4 weeks,不合格,0,例，未治疗,2,例,CPT-11+DDP,(n=,236,),CPT-11 70 mg/m,2, iv, d1,15,DDP 80 mg/m,2, iv, d1,q 4 weeks,不合格,0,例，未治疗,2,例,S-1,(n=,234,),S-1 40 mg/m,2, po, bid, d1-28,q 6 weeks,不合格,1,例,R,非劣效性研究,优效性研究,主要终点,：总生存 (OS),次要终点,：到治疗失败的时间,(TTF),非住院生存时间,(NHS),不良事件 (AE),客观缓解率(ORR),Stratified by (minimization),研究中心,PS 0/1/2,不可切除,复发 vs 辅助化疗,复发 vs 无辅助化疗,Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,无法手术/复发胃癌/初治患者 (n=704)5-Fu CIV,10,RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value,5-Fu 9 2.9 10.8,S-1 28 4.2 0.0027,11.4,0.0005 (non-inferiority),IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority,),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,疗效比较,PFS,OS,2007年2月首次分析证实,S-1总生存期非劣于 5-Fu CIV (P0.001),IRI+DDP 总生存率的有效性验证未见明显差异 (P=0.055),RR(%),11,更新分析,2008年4月更新分析证实,S-1 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.023),IRI+DDP 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.019),2-year Survival(%) p value,5-Fu 14,S-1,21,0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority),IP 18 0.0194 (superiority),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,更新分析2008年4月更新分析证实 2-,12,不良反应比较, 6个月以内3-4级不良反应发生率,(,%,),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,不良反应比较 6个月以内3-4级不良反应发生率(%)Bo,13,JCOG 9912 研究结论,在总生存期方面，更新分析显示 2 年总生存率 S-1 优于5-Fu CIV (21% vs 14%),IP优于5-Fu CIV (18% vs 14%),;,在 RR, PFS 方面，S-1 优于 5-Fu；,不良反应 S-1与 5-Fu 均较轻，IP 较重；,JCOG 9912 研究结论在总生存期方面，更新分析显示 2,14,中国 SC-101 试验,S-1 vs SP vs FP,中国 SC-101 试验,15,初治,晚期或转移性胃癌,(,n=230,),S-1,5-FU+CDDP,S-1+CDDP,治疗失败后可转至,S-1,随机分组,主要指标: ORR,次要指标: TTF、OS、安全性,Jin M, et al. ASCO 2008,初治晚期或转移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPS,16,ORR,比较,分组 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值,S-1 77 1 18 15 25 8,24.7,0.062,SP 74 1 27 31 10 5,37.8,-,FP 73 0 14 28 18 13,19.2,0.021,S-1 二线治疗,n,CR,PR,SD,ORR,41,1,5,11,14.6%(6/41）,FP组73 例患者中有,41例治疗失败后 转到 S-1 单药治疗,Jin M, et al. ASCO 2008,ORR 比较分组 n CR PR,17,OS,*截止2007年 1 月 15日,随访 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失访 15 例.,*: Logrank test,治疗组,n,死亡,MST (day),95%CI,P-值*,S-1,77,41,267,202323, 5-Fu,小 结,含S-1方案 vs. 含5-Fu 方案疗效： S-1,22,联合化疗是否可提高疗效？,联合化疗是否可提高疗效？,23,SPIRITS,研究,SP vs. S-1,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SPIRITS 研究Koizumi W, et al. La,24,SPIRITS,研究,随机,主要终点,: 总生存期,次要终点,: PFS / TTF / ORR / 安全性,S-1,S-1 40mg-60mg/m,2,po, bid,days 1-28,q6wks,S-1+CDDP,S-1 40mg-60mg/m,2, po, bid, days 1-21,CDDP 60mg/m,2, day 8 q5wks,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SPIRITS 研究 随机主要终点 : 总生存期S-1S-,25,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,HR=0.57 (95% CI: 0.440.73)Log-rank, p5-Fu civ,DPD 酶低表达者S-15-Fu civ,DPD酶高表达者，S-1的PFS优于IP,DPD酶低表达者，S-1的PFS劣于IP,DPD含量可能是晚期胃癌一线治疗方案IP、S-1、5-Fu的,42,% 存活率,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Log-rank Test: p=0.1983,相对危险度: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05),中位总生存时间:,CS: 8.6 months,CF: 7.9 months,CS（顺铂/S1）,CF（顺铂/5-Fu）,N at risk,S-1:,5-FU:,521,479,402,341,276,212,172,124,90,69,48,36,24,14,6,4,0,0,508,452,385,326,250,199,156,116,79,56,35,26,19,12,8,3,1,0,欧美 FLAGS 研究：CS vs. CF 总生存期相近,Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,% 存活率100随机后时间（月）02468101214161,43,S-1临床研究进展课件,44,S1+DOC,S-1 40mg/m,2,po bid d1-14,多西他赛 35mg/m,2,iv d1,8,3周为一个周期,注：S-1组分替加氟主要经肝脏P450酶中的CYP2A6代谢为5-Fu,W/W(野生型/野生型) n=14, 28%,W/V(野生型/突变型) n=26, 52%,V/V(突变型/突变型) n=10, 20%,W野生型 (CYP2A6*1),V 突变型 (CYP2A6*4,*7,*9,*10),n=50例初治转移性胃癌,根据CYP2A6基因分型,(,Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155,),韩国II期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌,S1+DOC注：S-1组分替加氟主要经肝脏P450酶中的CY,45,CYP2A6基因突变率越高预后越差,CYP2A6基因型,RR,多变量P值,mPFS(月),HR,多变量P值,W/W (n=14),79%,8.1,1,W/V (n=26),65%,0.21,6.9,1.06,0.39,V/V (n=10),30%,0.04,3.1,4.5,0.0009,野生型/野生型,野生型/突变型,突变型/突变型,(,Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155,),CYP2A6基因突变率越高预后越差CYP2A6基因型RR多变,46,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,人群发生率%,北美裔非洲人,高加索人,中国人,韩国人,日本人,正常,75%,50%,无,CYP2A6活性,亚裔人种和欧美人种,CYP2A6,酶活性比较,(,Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155,),90人群发生率%北美裔非洲人高加索人中国人韩国人日本人正常,47,小结,弥漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌;,对弥漫型胃癌、DPD 高表达者 S-1 更有优势；,S-1 疗效还与 CYP2A6 基因突变有关；,CYP2A6活性存在人种差异。,小结弥漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌;,48,S-1 用于胃癌的术后辅助治疗,ACTS-GC,-,S-1 vs. 单纯手术,-,S-1 用于胃癌的术后辅助治疗ACTS-GC,49,Study Design,Surgery alone,n=529,S-1 (,n=530),S-1: 40-60 mg bid for 28 days Q6wks,for 1 year,Stratified by :,Institute,Stage II / IIIA / IIIB*,50% AJCC Stage II,40% Stage III,45% T3-4，90% N+,*Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 13th edtion,1999,Primary Endpoint,Overall Survival,Secondary Endpoints,Relapse-free survival,Safety,S Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007,D2根治术,D2(94%), D3(6%),N=1059,R,Study DesignSurgery aloneS-1 (,50,分组 3年 RFS (%)* 5年 RFS (%)*,3年OS (%) * 5年OS (%)*,Surgery 59.6 53.1 70.1 61.1,Surgery + S1 72.2 65.4 80.1 71.7,P 值 0.001 - 0.003 -,* Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357: 1810-20 * 2010 ESMO,2010年ESMO 5年结果证实：,S-1明显提高5年生存率, 降低复发率,分组 3年 RFS (%)*,51,Site,S-1,(n=529),单纯手术,(n=530),复发患者数目,162 (30.6%),221,(41.7%),局部,11,(2.1%),17,(3.2%),淋巴结,30,(5.7%),54,(10.2%),腹膜,77,(14.6%),100,(18.9%),血行转移,61,(11.5%),71,(13.4%),ACTS-GC 5年更新结果,复发部位,S-1,似乎主要减少淋巴结和腹膜复发,SiteS-1单纯手术复发患者数目162 (30.6%)22,52,S-1临床研究进展课件,53,ACTC-GC结论,End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapy,S-1单药与欧洲MAGIC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%),胃癌患者术后采用,S-1,进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。,ACTC-GC结论End the argument that,54,S-1临床研究进展课件,55,S-1 用于其它肿瘤,肺癌,肠癌,胰腺癌,胆道肿瘤,S-1 用于其它肿瘤肺癌,56,S-1 用于非小细胞肺癌,S-1 用于非小细胞肺癌,57,对照组,Carboplatin: AUC6,d1,Paclitaxel : 200mg/m,2,d1,repeated every 3 weeks,试验组,Carboplatin: AUC5 d1,S-1: 80-120mg*/body d1-14,repeated every 3 weeks,Stage IIIB/,非小細胞肺癌,年龄 20-74歳,PS 0-1,未接受过,化疗,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),主要终点:,OS（非劣性）,次要终点:,PFS、RR,、safety、QOL,随机,PC vs. SC: LETS 研究,对照组试验组Stage IIIB/ 非小細胞肺癌H. Yo,58,0,20,40,60,80,100,（%）,0,5,10,15,20,25,30,观察期间（月）,Carboplatin/S-1,Carboplatin/Paclitaxel,所有病例,282,281,事件,数,134 134,mOS (m),15.3,13.3,Hazard,比(99.2% CI)=0.928(0.671-1.283),非劣效性的单侧p,值: 0.002,生存率,OS 相近,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),020406080100（%）051015202530观察期,59,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,30,Carboplatin/S-1,Carboplatin/Paclitaxel,所有病例,282,281,事件数,248,251,Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.837-1.190),PFS,中位值,4.1,个月,4.7,个月,（%）,无进展生存率,观察期间（月）,PFS 相近,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),020406080100051015202530,60,血液学毒性（,Grade3/4,）,(CTCAE Ver.3.0),Carboplatin/S-1,(n = 279),Carboplatin/Paclitaxel,(n = 279),例数,%,例数,%,P,白细胞减少,15,5.4,91,32.6, .001,嗜中性粒细胞,减少,59,21.1,214,76.7, .001,贫血,53,19.0,47,16.8,.68,血小板减少,91,32.6,26,9.3, .001,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),血液学毒性（Grade3/4）(CTCAE Ver,61,非血液学毒性（全,Grade,）,Carboplatin/S-1,(n = 279),Carboplatin/Paclitaxel,(n = 279),例数,%,例数,%,P,发热性中性粒细胞,减少,（Grade3/4),3,1.1,20,7.2, .001,恶心,174,62.4,137,49.1,.002,呕吐,95,34.1,66,23.7,.007,腹泻,91,32.6,58,20.8,.002,神经系统障碍,（,感觉性,）,44,15.8,226,81.0, .001,关节痛,22,7.9,188,67.4, .001,脱发,26,9.3,214,76.7, .001,(CTCAE Ver.3.0),H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),非血液学毒性（全Grade）Carboplatin/S-1C,62,肺癌二线以上,n RR(%) DCR(%) PFS OS,二线 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m,2. 三/四线 35 5.7 40.0 208d,1.,Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-5.,2. Ono A, et al. Int J Clin Oncol. 2010 Apr;15(2):161-5.,肺癌二线以上 n,63,研究结论,CB,P,S-1,方案与 CB,P,PTX,方案疗效相当，毒副反应有所差异,。,CB,P,S-1,在便利性和依从性方面有优势,。,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),研究结论CBPS-1 方案与 CBPPTX 方案疗效相当,64,S-1 用于肠癌,S-1 用于肠癌,65,Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value,一线：,1. S-1+LV 56 57.0 6.7 24.3,2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4,3. S-1+ Iri 38 63.2 10.0 29.1,二线: FIRIS III期,4. IRIS 213 5.8 19.5 P=0.039,FOLFIRI 213 5.1 18.2,(non-inferiority,),1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71.,2. Hong J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Aug 24.,3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):987-92,4. Muro K, et al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):853-60.,S-1 用于晚期肠癌一、二线治疗的研究,Regimen n RR(,66,5-Fu 失败后 S-1 是否还有效？,-,S-1 单药用于二、三线,过去化疗,n RR(%) DCR PFS(m) OS(m),1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10.5,5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.7,2. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9,(12 二线，7三线）,1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):315-20.,2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):1667-70.,5-Fu 失败后 S-1 是否还有效？,67,胰腺癌,Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m),一线 1. Gem+S-1 38 32.0 5.4 8.4,2. Gem+S-1 16 31.3 10.0 20.4,二线 3. S-1 52 4.0 2.1 5.8,4. S-1 21 9.5 4.1 6.3,1.Oh DY, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Feb;65(3):527-36.,2. Nakai Y, et al. Oncology. 2009;77(5):300-3. Epub 2009 Nov 17.,3. Todaka A, et al. Jpn J Clin Oncol. 2010 Jun;40(6):567-72.,4. Sudo K Sudo K, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Mar 30.,胰腺癌 Regimen n,68,Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m),1. S-1 一线 29 17.2 4.2 8.7,二线 16 18.8 5.5 8.0,2. Gem+S-1 一线 35 34.3 5.9 11.6,3. Gem+S-1 一线 25 30.4 12.7,1. Sasaki T, et al. Oncology. 2009;77(1):71-4. Epub 2009 Jun 26.,2.Sasaki T, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 May;65(6):1101-7.,3. Kanai M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 2. Epub ahead of print,胆道肿瘤,Regimen,69,总结,在胃癌一线治疗中单药S-1和S-1联合DDP或者CPT-11或者OXA较含5-Fu方案均有较好的疗效,毒性较含5-Fu方案低，具有较好的治疗便利性，而且在5-Fu治疗失败的患者中使用S-1仍有一定疗效。,S-1在II期或IIIa期胃癌D2术后辅助化疗中可以显著提高患者的OS和PFS。,S-1疗效与可能与DPD酶表达及CYP2A6 基因突变有关，在DPD酶高表达者S-1 疗效较5-Fu好；,S-1在其它肿瘤包括肺癌、肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌中均有一定疗效。,总结在胃癌一线治疗中单药S-1和S-1联合DDP或者CPT-,70,Thank You !,Thank You !,71,