药物分析第十章课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十章 药物分析与新药开发,第一节 概述,新药：根据,药品管理法,以及2007年10月1日开始执,行的新药品注册管理办法，新药系指未曾在,中国,境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变,给药途径、增加新适应症的药品注册按照,新药申请,的,程序申报。,但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症,的注册申请获得批准后不发给新药证书，新药经申,请、检验、审评、生产现场检查合格后，由,国家食品,药品监督管理局,审核发给新药证书，申请人已持有,药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药,品,批准文号,。,第十章 药物分析与新药开发,1,根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药,分为中药、化学药品和生物制品三大类。,新药研究的一般过程概括为：目标化合物的寻找,和获得、药效学筛选、药学研究、安全性研究及临,床研究。,药物分析从研发工作开始介入，从化学结构的确,认、物理化学性质的描述到鉴别、检查和含量测定,方法的研究及稳定性的考察，都离不开药物分析提,供的科学准确数据。,根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药,2,第二节 新药研制开发的主要过程,一、新药研制开发的基本程序,按照工作内容的不同可将新药研发分为四个阶段：,发现和,甄别,、临床前研究、,临床研究,、新药申,报及后续工作。这四个阶段构成了新药研发的整个,生命周期。,发现和甄别包括基础研究和应用研究，发现和,筛选药物来源。,临床前研究包括为了确定药物安全性和有效性,所作的实验和动物试验及其准备工作，并进行临床,申报。,第二节 新药研制开发的主要过程,3,临床研究包括I、II,、期,临床试验,及其,准备工作。,新药申报及后续工作包括新药申报，以,及由于SFDA（国家,食品药品监督管理局,）,对新药申报进行复查所要求做的额外工作。,临床研究包括I、II 、期临床试验及其,4,基本程序：,（一）选题与论证（市场、功能和效益）,（二）立题,（三）设计方案,（四）临床前研究（安全性有效性评价、工艺、质量）,（五）临床试验的申报和审批,（六）临床试验,（七）生产的申报与审批,（八）转让或保护,（九）投产与销售,基本程序：,5,中国,无论是新药研究开发的资金投入、研究水,平、研究条件，还是研究人员数量，我国与,西方国家都存在很大差距。,就整体而言，我国新药创制尚未进入以技,术领先性创新为主的创新阶段，必须经历模,仿性创新阶段，先易后难，逐步过渡到技术,领先性创新阶段。,中国,6,二、药物分析在新药研制开发过程中的任务和作用,药物分析的任务：,1.提供与分析有关的数据并制定质量标准；,2.提出定性鉴别方法；,3.提出检查方法；,4.制订定量分析方法；,5.稳定性考察。,二、药物分析在新药研制开发过程中的任务和作用,7,（一）结构研究,药物的结构都需要确认，这是新药研究的基础资,料。通过药物分析方法来确认新药（单体）的化学,结构。,（二）理化性质,理化常数：性状（外观、臭、味）、溶解度、,熔点、比旋度、紫外吸收系数等，都是通过药物分,析来得到的，研究药物的理化性质是药效学研究的,基础工作。,（一）结构研究,8,（三）鉴别,鉴别：化学法、色谱法、光谱法,，,在选择上遵,循专属性强、重现性好、灵敏度高、操作简便、快,速的原则,（四）检查一般包括检查：酸碱度、溶液澄清度与颜色、干,燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无,菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留 、有关物质,是控制药物质量的重要手段之一，也是新药研制,开发的制药内容。,（三）鉴别,9,（五）含量测定,含量测定：容量法、光谱法、色谱法,是控制药物有效成分保证药物疗效的重要环节，通过建立,对有效成分进行定量分析的方法，最终达到确保药物疗效的,目的。,（六）稳定性考察,按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研究,包括三大部分影响因素试验、加速试验和长期留样试验。,考察项目：,样品性状、有关物质和含量,这三项必须考察，,另外诸如：熔点、溶液颜色与澄清度（若为供注射用原料，,稳定性研究中必须对其检查）、pH值（若为供注射用原料，,稳定性研究中必须对其检查）等项目则根据各药物的性质而,具体制定。,（五）含量测定,10,第三节 新药研发和申报的内容及要求,一、新药研发和申报的内容及要求,根据国家药监局于今年10月30日发布的,药品注册管理办法(试行)规定,，申请药,品注册，申请人应当向所在地省、自治区、,直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资,料和药物实样。,第三节 新药研发和申报的内容及要求,11,（一）对新药报送资料的要求,1.资料应完整、规范、数据真实、可靠,2.引用文献应注明著作名称、刊物名称及,卷、期、页等,3.未公开发表的文献资料应提供资料所有者,的许可使用证明文件,4.外文资料应按要求提供中文译本。,（一）对新药报送资料的要求,12,内容大致归纳为：,新药的结构或组分,工艺路线（质量标准）,体外药效学试验,安全性试验,稳定性试验,药代动力学及生物利用度试验,内容大致归纳为：,13,（二）新药申报与审批程序,（1）新药的申报与审批分为临床研究和生产,上市两个阶段。,（2）省级药品监督管理部门负责初审，国家,药品监督管理局复审。,按照新药审批办法第五章的规定：“新,药的申报与审批分为临床研究和生产上市两,个阶段。初审由省级药品监督管理部门负责,，复审由国家药品监督管理局负责。”,（二）新药申报与审批程序,14,一种新药的申报程序,，归纳起来就是：药,品非临床安全性试验研究国务院药品监,督管理部门审核批准新药临床研究,药品审评中心审核及药审专家审评技术,复核(中国药品生物制品检定所)国务院,药品监督管理部门审核批准核发新药证,书。,以上程序亦称药品注册程序。,一种新药的申报程序，归纳起来就是：药,15,二、实例,乙 酰 唑 胺,Yixian Zuoan,Acetazolamide,C,4,H,6,N,4,O,3,S,2,222.25,名称,分子量,结构式,分子式,二、实例 乙 酰 唑 胺名称分子量结构式分子式,16,本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-,噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品计算，含,C,4,H,6,N,4,O,3,S,2,应为98.0%,102.0%。,【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末,无臭，味微苦。,本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶,解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中,易溶。,熔点 本品的熔点为256 261，熔融时,同时分解,。,本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-,17,【鉴别】（1） （2） （3）,【检查】,【含量测定】,【类别】碳酰酐酶抑制剂,【贮藏】遮光，密封保存。,【制剂】乙酰唑胺片,【鉴别】（1） （2） （3）,18,一、名称,我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定： 1. 药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的国际非专有药名（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。 2. 药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。,一、名称,19,3. 仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：,音译 如：Morphine 吗啡,音意合译 如：Chloroquine 氯喹,4. 对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。,如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西,呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮,3. 仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：,20,5.对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。,如： 罂粟中提取的罂粟碱。,6.复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。,如：氨酚待因片,7.制剂名称的命名应与原料药名称一致。,如：乙酰水杨酸阿司匹林,乙酰水杨酸片阿司匹林片,5.对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药,21,8.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。,如：风湿灵、抗癌灵,9.某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚,通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺,10.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。,8.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗,22,以其制剂为例,1.制剂质量研究的一般内容药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的,处方工艺研究进行。质量研究的内容应结合,不同剂型的质量要求确定，制剂的研究项目,一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等,几个方面。,以其制剂为例,23,2.药物稳定性研究的试验资料：根据研究目,的和条件的不同，稳定性研究内容可分为,影,响因素试验、加速试验、长期试验等。,药品稳定性试验的条件与要求,影响因素试验：,影响因素试验是在剧烈条件下进,行的，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解,途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容,器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加,速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供,依据，还可为分析方法的选择提供依据。,2.药物稳定性研究的试验资料：根据研究目,24,2 加速试验是在超常条件下进行的，目的是,通过加快市售包装中药品的化学或物理变化,速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保,存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的,稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规,定的贮存条件下长时间内的稳定性。,一般可选择402、RH755条,件下，进行6个月试验。,2 加速试验是在超常条件下进行的，目的是,25,3 长期试验是在上市药品规定的贮存条件下,进行，目的是考察药品在运输、保存、使用,过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定,性特征，,是确定有效期和贮存条件的最终依,据。,取三批样品在252、RH6010,条件进行试验。,3 长期试验是在上市药品规定的贮存条件下,26,4.药品上市后的稳定性研究,药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能,够完全代表实际生产产品的稳定性，具有一定的局,限性。采用实际条件下生产的产品进行的稳定性考,察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。 在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的,药品继续进行长期试验，必要时还应进行加速试验,和影响因素试验。根据继续进行的稳定性研究的结,果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认,。,4.药品上市后的稳定性研究,27,药品在获得上市批准后，可能会因各种原因,而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装,材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性,研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并,与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评,价变更的合理性。,药品在获得上市批准后，可能会因各种原因,28,介绍我国新药审批办法中规定的新药申报资料项目。,(一)项目内容,(1)新药名称(包括正式品名、化学名、拉丁名、外文名，,汉语拼音等，凡新制定的名称，应说明命名的依据)，选题,的目的与依据，国内有关该研究现状生产、使用情况的综,述。,（2）确证其化学结构或给份的试验数据、图谱、对图谙的,解析及有关文献资料。,（3）该品的试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的,规格标准，支、植物原料的来源、学名，药用或提取部位，,抗生素的菌种、培养基、制剂的处方、工艺及处方依据，辅,料的来源及质量标准，有关文献资料等，凡处方、制备工,艺、原料、菌种与主要参考资料不同者，要提供修改的依,据。,介绍我国新药审批办法中规定的新药申报资料项目。,29,（4）理化常数、纯度检验、含量（效价）测定等,研究工作的试验资料及文献资料。,（5）与治疗作用有关的主要药效学的试验资料及,文献资料。,（6）一般药理研究的试验及文献资料。,（7）动物急性毒性试验资料及文献资料。,（8）动物长期毒性试验资料及文献资料。,（9）局部用药毒性研究的试验资料及文献资料。,（10）复方制多种组分对药效或毒性影响的试验资,料及文献资料。,（4）理化常数、纯度检验、含量（效价）测定等,30,（11）致突变试验资料及文献资料。,（12）生殖毒性资料及文献资料。,（13）致癌试验资料及文献资料。,（14）依赖性试验资料及文献资料。,（15）动物药代动力学的试验资料及文献资,料。,（16）原料药及其制剂或复方制剂的初步稳,定性试验资料及文献资料。,（11）致突变试验资料及文献资料。,31,（17）临床研究用药品质量标准草案及起草说明，,并提供标准品或对照品。,（18）临床研究用的样品及其检验报告(样品数量,至少应为全检需要的量的三倍)。,（19）拟进行研究（试验或验证）的计划及供临床,医师参阅的临床前药理、毒理研究结论综述。,（20）临床药代动力学的试验资料及文献资料。,（21）生物利用度或溶出度的试验资料及文献资,料。,（22）原料药及其制剂或复方制剂的稳定性试验资,料，结论（包括自然和化学动力学测试结果），并,提供标准品或对照品。,（17）临床研究用药品质量标准草案及起草说明，,32,（23）生产用药品质量标准草案及起草说明（要包括主药,定性试验经结果及定量回收试验结果），并提供标准品或对,照品。,（24）连续生产的样品3,5批及检验报告书（样品每批数,量至少应为全检需要量的三倍）。,（25）临床研究负责单位整理的临床研究总资料，并附各,临床研究单位的报告等资料。,（26）产品包装材料、标签、由临床研究单位起草的产品,试用或使用说明书样稿，包括新药品名、结构式及分子式,（制剂应当附主药成分）作用与用途、用法与用量（毒剧药,品应有极量）、毒副作用，禁忌证注意事项、包装（规格、,含量）、贮藏、有效期等项内容。,（23）生产用药品质量标准草案及起草说明（要包括主药,33,