临床试验统计学要求课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,临床试验方案设计的,统计学要求,临床试验方案设计的 统计学要求,内容概要,n,n,n,n,n,n,n,n,n,一、,临床试验的目的与类型,二、对照组的选择,三、随机化与盲法,四、样本含量估计,五、多中心临床试验,六、统计分析的数据集,七、有效性评价,八、安全性评价,九、临床试验的数据管理,内容概要 n n n n n n n n n,n,通过显示试验药物优于对照药（安慰剂、,低剂量、阳性药）证明试验药物的作用。,n,阳性对照试验可通过显示新药与已知的有,效药物作用相似而证明其有效。,1,、目的,证明试验药物具有某种临床作用（或有,规定大小的作用）,n 通过显示试验药物优于对照药（安慰剂、 低剂量、阳性药）证,2,、统计设计的类型,n,n,显示优效性的设计：,优效性检验（,superiority,trial,）,的目的是显示试验药优于对照药，包括优于安慰剂，,优于阳性对照药，剂量间的优于比较。,显示等效或非劣性的设计：,等效性检验（,equivalence,trial,）的目的是确,认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要,意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。,非劣效性检验（,non-inferiority,trial,）的目的是,显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药,.,2 、统计设计的类型 n n 显示优效性的,内容概要,n,n,n,n,n,n,n,n,n,一、,临床试验的目的与类型,二、,对照组的选择,三、随机化与盲法,四、样本含量估计,五、多中心临床试验,六、统计分析的数据集,七、有效性评价,八、安全性评价,九、临床试验的数据管理,内容概要 n n n n n n n n n,1,、设立对照组的目的,主要目的：区分试验药物结果（症状、体,征或其它病情的改变）与其它因素，如疾病的,自然进展、观察者或患者的期望、其它治疗措,施等。,对照组的结果可以显示：,假如没有接受试,验药物（或者接受另外一种已知有效药物），,患者会发生什么情况。,1 、设立对照组的目的 主要目的：区分试验药物结果（症,2,、临床试验设立对照的意义,n,n,可排除或控制疾病的自然变化,可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响,在新药临床试验中，,非处理因素,是除药物因素以外的,其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包,括试验条件、受试者本身、环境因素等，只有通过设立对,照才能鉴别药物的作用。,试验组：,T,+,NT,=,T,e,+,NT,a,对照组：,NT,=,NT,a,式中，,T,为处理因素；,NT,为非处理因素；,T,e,为处理效应；,NT,a,为非处理因素的影响,2 、临床试验设立对照的意义 n n 可排除或控制疾病,3,、对照组类型,n,n,n,n,安慰剂对照,受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组,剂量平行对照,受试者被随机分配入若干剂量组中的一组，可设或不设安慰剂对照组,阳性药物对照,试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，通常是随机和双盲设计,外部对照（历史对照）,对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，即非平行随机对照组,3 、对照组类型 n n n,（,1,）安慰剂对照试验,n,n,n,n,最大限度减少受试者和研究者偏倚，,能可靠证明,药物的有效性。,所需样本量较小，试验效率高。,采用安慰剂对照可能会出现伦理学、可接受性以,及可行性问题。,修正的安慰剂对照,设计可以解决伦理学问题（如,有限的安慰剂阶段、,“,早期脱离,”,设计、随机撒药,设计、不平衡的随机设计等）,（1 ）安慰剂对照试验 n n n,安慰剂或,“,无治疗,”,在以下场合伦理上可接受：,目前还没有确定的有效的干预,风险很小,阳性对照没有可信的结果，无严重（不可逆）的风险,确定有效的干预方法无法使用,安慰剂或“ 无治疗” 在以下场合伦理上可接受： 目前还没有,（,2,）量效对照试验,n,n,n,量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之,间的关系，和,/,或证明药物疗效。,量效关系研究中,设立安慰剂组,(,零剂量组,),优点：,可以避免由于各种剂量产生相似作用，不能评价是,否所有剂量都有同样有效或同样无效。,可以估计药物作用的绝对大小,采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚,（2 ）量效对照试验 n n,（,3,）阳性药物对照,n,n,n,n,试验设计最关健问题：,该试验是用于证明两药之间的,差异，还是证明非劣效性或等效性。,在非劣效或等效试验中，,阳性对照药,需是正广泛使用,的，对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以有,把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果（,评估阳,性对照有效性历史证据,），,阳性对照药原有的用法和用量,不得任意改动,。,在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治,疗，不公正的主观评价，倾向于将效果处于临界状态的,病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚。,大样本量问题。,（3 ）阳性药物对照 n n,（,4,）外部对照（历史对照）,n,n,n,“,基线对照试验,”,属于外部对照试验，将观察到的相对于基,线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可,能发生的状况相比较。,存在无法控制偏倚使外部对照试验,限于,在治疗作用十分显,著、疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用（如抗,休克治疗、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。,另外，疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗,对终点的影响可准确描述的试验。,由于不能采用盲法设计，因此，外部对照存在由患者、研,究人员引起的偏倚，往往,过高地估计试验治疗的有效性,。,（4）外部对照（历史对照） n n,v,交叉设计,(crossover,design),v,析因设计,(factorial,design),4,、对照试验设计的常用类型,v,平行组设计,(parallel,group,design),v 交叉设计 (crossover design) v,（,1,）平行组设计,为试验药设置一个或多个对照药，试,验药也可按若干种剂量设组。,受试者随机地分入各个组别，他们在,试验前处于相同的条件，,在试验中除了试,验药物不同外，其余条件相同,。,（1）平行组设计 为试验药设置一个或多个对照药，试 验药也可,平行组对照设计分析思路,组间比较,试验组：疗前,同质性比较,对照组：疗前,疗后,=,差值,疗后,=,差值,平行组对照设计分析思路 组间比较 试验组：疗前,内容概要,n,n,n,n,n,n,n,n,n,一、,临床试验的目的与类型,二、对照组的选择,三、,随机化与盲法,四、样本含量估计,五、多中心临床试验,六、统计分析的数据集,七、有效性评价,八、安全性评价,九、临床试验的数据管理,内容概要 n n n n n n n n n,1,、随机化,n,含义：,(1),抽样的随机,(,代表性,),：,每一个符合条,件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总,体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。,(2),分组的随机,(,均衡性,),：每个研究对象,被分配到不同处理组的机会相同。,(3),实验顺序的随机,(,客观性,),：每个研究,对象先后接受处理的机会相同。,1、随机化 n 含义： (1) 抽样的随机(代表性)：,方法：,n,n,n,n,临床试验中可采用,分层、分段,随机化方法。,分层随机化：,有助于保持层内的均衡性，特别在多,中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当,某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时，也应按,主要影响因素分层。,分段随机化：,有助于减少季节、气温及疾病流行波,动等因素对疗效的影响。,每段的长度,(block,size),不宜太长或太短，视临床,试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的,目的。,方法： n n n,n,n,申办者应根据生物统计学专业人员产生的随,机表对试验用药品进行编码，经过编码后的,药品已达到了处理的随机分配要求，研究者,应严格按照试验用药品编号的先后顺序入,组，,不得随意变动,，否则会破坏随机化效果。,随机化的方法和过程应在,试验方案中阐明,，,但使人容易预测的（如分段长度等）随机化,的细节不应包含在试验方案中。,n n 申办者应根据生物统,内容概要,n,n,n,n,n,n,n,n,n,一、,临床试验的目的与类型,二、对照组的选择,三、随机化与盲法,四、,样本含量估计,五、多中心临床试验,六、统计分析的数据集,七、有效性评价,八、安全性评价,九、临床试验的数据管理,内容概要 n n n n n n n n n,?,试验设计的类型；,?,主要变量的性质,(,数值变量或分类变量,),；,?,临床上认为有意义的差值；,?,检验统计量、检验假设、型和型错误等。,每个临床试验的样本量应符合统计学要求。,1,、确定样本含量的因素,? 试验设计的类型； ? 主要变量的性质(数值变量或,2,、假设检验与两类错误,无效假设,H,o,:,m,t,-,m,c,=,D,=,0,试验药与对照药不存在差异,备择假设,H,1,:,m,t,-,m,c,=,D,1,0,试验药与对照药存在差异,2 、假设检验与两类错误 无效假设 H o : mt,：,第,I,类错误（假阳性）,当,H,0,是真实时，拒绝,H,0,的概率。,（例：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有,差异）,：,第,II,类错误（假阴性）,当,H,0,是不真实时，不拒绝,H,0,的概率。,（例：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论,其有差异）,1,-,：,功效,当试验药与对照药总体确有差异时，推论其有差异,的概率，,一般要求在,0.8,以上,。,：第 I 类错误（假阳性） 当H 0 是真实时，,3,、确定样本例数的参数,-,n,n,n,a,(,有统计学意义,),水平一般规定为,0.05,b,一般规定为,0.20,?,或检验功效,=,1,b,3,0.80,p,0.05,?,有统计学意义,?,即犯第,I,类错误,(,a,),的可能性,3 、确定样本例数的参数 -n n,等效性和非劣效性检验时，,需预先确定一,个,，,等效界值,（上限和下限）或,非劣效界值,（下限），这个界值应不超过临床上能接受,的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的,优效性试验所观察到的差异。,等效或非劣效界值的,确定由主要研究者,从临床上认可,，而不依赖于生物统计学家。,等效性和非劣效性检验时，需预先确定一 个，等效界值（上限,界值,的建议标准：,两个率比较,：,一般取,10%,或取阳性对照组率,的,10%,，,两个均数比较,：,可取,1/5-1/2,个标准差，或对,照组均数的,1/10-1/5.,也可根据,既往经验,，血压：,2-3mmHg,，,胆固醇：,20mg/dl,。,（,结合临床实际确定,）,界值的建议标准： 两个率比较： 一般取10%或取阳性对照,1,1,-,-,0.80134,0.83464,0.86201,0.88608,0.90630,0.19866,0.16536,0.13799,0.11392,0.09370,0.05,0.05,0.05,0.05,0.05,对照组,n,2,60,65,70,75,80,试验组,n,1,120,130,140,150,160,例：,根据已有资料得知试验组有效率为,71.6%,对照组为,49.1%,取,=0.05,0.20,试验组与对照组按,2:1,设计，,H,0,:P,1,=P,2,最后选择,n,1,=160,n,2,=80,可使得,=0.05,=0.09370.05,不等于,非劣效或等效，,差异性检验结果,P0.05,不等于疗效相,当，得不出结论，试验失败,注意： 阳性对照优效性检验结果P0.05 不等于 非劣效,内容概要,n,n,n,n,n,n,n,n,n,一、,临床试验的目的与类型,二、对照组的选择,三、随机化与盲法,四、样本含量估计,五、多中心临床试验,六、统计分析的数据集,七、有效性评价,八、,安全性评价,九、临床试验的数据管理,内容概要 n n n n n n n n n,不良事件,(Adverse,Event),v,凡临床试验中出现的,与治疗目的无关,的各种,反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊,检查异常，以上异常反应均应作为不良事件,（,AE,）准确记录及随访。,不良事件(Adverse Event) v 凡临床试验中出,不良事件与药物因果关系判断有关指标：,n,n,n,n,n,1.1,开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关,系。,1.2,可疑的不良反应是否符合该药物已知的不良反应类型。,1.3,所可疑的不良反应是否可以用相关的病理状况、合并用药、,现用疗法、曾用疗法来解释。,1.4,停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻或消失。,1.5,再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。,因果关系的判断：,依据上述五个指标，分析因果关系为肯定、,很可能、,可能、可疑和不可能五级。,不良事件与药物因果关系判断有关指标：n n n,SFDA,推荐的不良反应分析方法,肯定,很可能,可能,可疑,不可能,与用药有合理的时间顺序,+,+,+,+,-,已知的药物反应类型,停药后反应减轻或消失,+,+,+,+,+,+,-,-,再次给药后反应反复出现,+,无法用疾病、合用药等解释,+,？,+,？,-,？,-,-,SFDA 推荐的不良反应分析方法 肯定 很可能 可能,安全性评价,列举不良事件发生频率（分别列举全部，相,关，严重不良事件），用,Fisher,精确概率法,比较组间差异；,列举各种不良事件发生例数和人次数；,列举不良事件严重程度发生频率；,列举不良事件清单。,安全性评价 列举不良事件发生频率（分别列举全部，相 关,实验室指标,比较试验前后组间各指标临床意义变化，计算,变化率,：实验结束后临床意义频数,/,实验前临,床意义频数。,列出各指标实验结束后异常且有临床意义的病,例资料。,实验室指标 比较试验前后组间各指标临床意义变化，计算 变,内容概要,n,n,n,n,n,n,n,n,n,一、,临床试验的目的与类型,二、对照组的选择,三、随机化与盲法,四、样本含量估计,五、多中心临床试验,六、统计分析的数据集,七、有效性评价,八、安全性评价,九、,临床试验的数据管理,内容概要 n n n n n n n n n,3.8,数据管理,目的,:,把试验数据,迅速、完整、无误,地纳入报,表，所有设计数据管理的各种步骤,均需记录在,案,，以便对,数据质量及试验实施,进行检查。,原始数据,CRF,数据库,统计结果,保持一致,78,3.8 数据管理 目的: 把试验数,数据管理要求,n,及时、正确填写病例报告表,(CRF),n,核对原始记录,(,临床试验监查,),n,数据双份录入、比对,n,数据逻辑检查和疑问修正,n,数据锁定,n,揭盲,数据管理要求 n 及时、正确填写病例报告表(CRF) n,n,n,n,n,n,n,n,盲态审核考虑,是否需剔除某些受试者或某些数据,变量是否需作变量变换,(transformation),是否需定义离群值,(outlier),是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量,参数统计方法,(parametric,statistics)/,非参数统计方法,(non,-,parametric,statistics),盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改,n n n n n n,Medical,&,Statistic,Report,进入,CRF/,疑问管理系统,CRF,审核,离开疑问管理系统,/,定点通知,产生疑问,/,定点通知,第,1,录入员输入,第,2,录入员输入,双份数据的比对,医学标准术语编码,数据确认考核,数据库稽查,清单和列表,医学审核,解决所有疑问,研究数据库锁定,揭盲,统计分析,研究中心,Medical & Statistic Report 进入,临床试验统计学要求课件,