第十三章--免疫分子-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十三章 免疫分子(2) ppt课件,第十三章 免疫分子(2) ppt课件,1,Discoverer of Complement,1894 ,Bordet,发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热,56C 30 min,阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。,Ehrlich,在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（,Complement,）,Jules Bodet (1870-1961),2,Discoverer of ComplementJules,2,第十三章-免疫分子-课件,3,第十三章-免疫分子-课件,4,补体成分的基本特性,（,1,）是存在于正常人体或动物血清中具酶活性的球蛋白，未活化前多以酶原形式存在。,（,2,）正常人体血清中补体含量相对稳定（其中,C3,含量最高、,D,因子含量最低）与抗原刺激无关，不随机体免疫应答增加，但在某些病理条件下可引起改变。,（,3,）补体性能极不稳定，加热,56,度、,30,分钟即灭活，,010,度活性只能维持,34,天，因对许多理化因素敏感而失活。保存温度在,-20,度以下为宜。,（,4,）补体通常不与单独的抗体结合。,* 豚鼠血液中补体含量非常丰富。,5,补体成分的基本特性（1）是存在于正常人体或动物血清中具酶活性,5,二、补体系统的组成与命名,1,、补体系统的组成（根据功能）,1,）,固有成分,：,C1q,、,C1r,、,C1s,、,C2,C9,、,B,因子、,D,因子、,P,因子、,MBL,和丝氨酸蛋白酶。,2,）,补体调节蛋白,：,C1,抑制物、,I,因子、,H,因子、促衰变因子（,decay accelerating factor,，,DAF,）等。,3,）,补体受体,（,CR,，,complement receptor,）：,CR1,5,，,C3aR,，,C2aR,，,C4aR,等。,6,二、补体系统的组成与命名 1、补体系统的组成（根据功能）,6,2,、补体系统的命名,经典途径的固有成分,C1q,、,C1r,、,C1s,、,C2,C9,替代途径的补体成分,B,因子、,P,因子、,D,因子,补体调节蛋白,C1,抑制物,补体受体,CR1,5,，,C3aR,，,C2aR,，,C4aR,补体活化后的裂解片断,C3a,、,C3b,具酶活性的补体成分或复合物,C1,、,C3bBb,已失活的补体成分,iC3b,7,2、补体系统的命名7,7,三、补体系统的激活途径,（一）经典途径,（,classical pathway,）,1,、参与成分,C1q,、,C1r,、,C1s,、,C2,C9,2,、激活物质, IC,（免疫复合物）,Ig,类别为,IgG1,、,IgG2,、,IgG3,、,IgM,8,三、补体系统的激活途径（一）经典途径（classical p,8,3,、激活过程：,识别阶段：,IC,、,C1,、,Ca,2+, C1,酯酶 （,C1,）,活化阶段,C1,酯酶、,C4,、,C2,、,C3,、,Mg,2+, C5,转化酶、,C3,转化酶、,C4a,、,C2a,、,C3a,攻膜阶段,C5,转化酶、,C5,、,C6,、,C7,、,C8,、,C9MAC,、,C5b67,9,3、激活过程：9,9,10,10,10,(1),识别阶段,抗原抗体结合,抗体发生构型改变,使,Fc,段补体结合部位暴露, C1,与之结合并被激活,C1q,为六聚体,呈球形，每一亚单位头部乃,C1q,与,Ig,结合部位。,C1r,和,C1s,与,C1q,相连,11,(1) 识别阶段 C1q为六聚体,呈球形，每一亚单,11,12,12,12,IgG,亚类(,IgG1、IgG2、IgG3) C,H,2,区,IgM C,H,3,区,13,IgG亚类(IgG1、IgG2、IgG3) CH2区Ig,13,两个以上,C1q,头部被,IC,中,IgM,或,IgG Fc,段结合后,C1q 6,个亚单位的构象即发生改变,导致,C1s,由酶原转变为蛋白酶,最终形成,C1,酯酶 （,C1,）,14,两个以上C1q头部被IC中IgM或IgG Fc段结合后,14,(2),活化阶段,活化的,C1,依次酶解,C4,、,C2,，形成具有酶活性的,C3,转化酶,酶解,C3,并形成,C5,转化酶,15,(2) 活化阶段 15,15,16,16,16,C5 convertase,17,C5 convertase 17,17,裂 解,C5,(3),膜攻击阶段,完整蛋白成分的结合和聚合。若补体激活发生在脂质双层上,则可形成,C5b-9（MAC）,18,裂 解 C5(3) 膜攻击阶段18,18,19,19,19,C5b8,复合物,与,12,15,个,C9,分子联结成,C5b9,（,MAC),电镜下,C9,多聚体为中空的多聚,C9(poly-C9),插入靶细胞的脂质双层膜,形成内径为,10,nm,小孔,免疫溶血、免疫溶菌等,20,C5b8复合物,与1215个C9分子联结成C5b9,20,21,21,21,22,22,22,23,23,23,（二）旁路途径,（,alternative pathway,）,1,、参与成分,C3,、,Bf,、,Df,、,Pf,、（,Hf,、,If,）,C5 C9,2,、激活物质 细菌细胞壁成分、酵母多糖、,葡聚糖、凝聚的,IgA,和,IgG4,等。,3,、激活过程：,(Mg,2+,存在情况下,),*,C3b,正反馈途径（放大机制）,24,（二）旁路途径（alternative pathway）24,24,25,25,25,26,26,26,经典和旁路途径的主要区别,比较项目,经典途径,旁路途径,激活物,补体固有成份,所需离子,C3,转化酶,C5,转化酶,生物学作用,IgM/IgG13,与抗原形成的免疫复合物,细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的,IgG4/IgA,等,C1C9,C3,、,B,、,D,、,P,因子和,C5C9,Ca,+,、,Mg,+,Mg,+,C4b2b,C3bBb(P),C4b2b3b,C3bnBb(P),在特异性体液免疫的效应阶段起作用,参与非特异性免疫，在感染早期起作用,27,经典和旁路途径的主要区别比较项目经典途径旁路途径激活物补体固,27,（三）,MBL,途径,28,（三）MBL途径28,28,29,29,29,三、补体的生物学作用,一、补体介导的溶菌、溶细胞作用。,抗体仅能使细胞膜发生改变，而不发生破坏，只有加入补体，细菌才被破坏，溶解（如沙门氏菌）,补体依赖的细胞毒作用（,CDC,）,机体抗,G,-,菌的能力常与血清中,C3,含量有关。,C3,破坏了，则被大大增高。临床上见到原发性或继发性,C3,缺乏的个体，易患肺炎，脑膜炎与败血症,30,三、补体的生物学作用,30,二、补体活性片段介导的生物学效应：,1,、调理作用：,C3b,、,C4b,、,iC3b,等，与相应受体结合。,2,、介导炎症反应：,C3a,、,C4a,、,C5a,具有过敏毒素和趋化因子特性，,C2a,具有激肽样作用。,3,、清除免疫复合物：抑制中等大小,IC,形成，促进,IC,溶解、免疫粘附作用。,4,、免疫调节作用,5,、中和及溶解病毒作用,31,二、补体活性片段介导的生物学效应：1、调理作用：C3b、,31,32,32,32,Opsonization and phagocytosis,33,Opsonization and phagocytosis3,33,循环,IC,可激活补体,产生,C3b,与,IC,共价结合,C3b,与表达,CR1,的血细胞结合,通过血流将,IC,运送到肝脏而被吞噬细胞清除,.,由于表达,CR1,的红细胞数量巨大,因此是清除,IC,的主要参与者,34,34,34,四、补体活化的调节,自身衰变的调节,调节因子的作用,防止或限制补体在液相中自发激活,抑制或增强补体对底物正常作用,保护机体组织细胞免遭补体破坏,35,四、补体活化的调节自身衰变的调节35,35,36,36,36,37,37,37,五、补体受体,38,五、补体受体 38,38,六、补体系统的异常与疾病,39,六、补体系统的异常与疾病39,39,补体缺陷的临床表现,临床表现,主要相关的缺陷补体成分,次要相关的缺陷补体成分,遗传性血管神经性水肿,C1INH,严重顽固性皮肤损害,C1q,反复发作性细菌感染,C3,，,I,因子,C1r,，,C1q,免疫复合物性血管炎（包括肾炎）,C1q,，,C1r,，,C4,，,C2,C3,，,C5,反复发作性革兰氏阳性球菌感染,C5,，,C6,，,C7,，,C8,系统性红斑狼疮,CR1,40,补体缺陷的临床表现主要相关的缺陷补体成分次要相关的缺陷补体成,40,第三节 细胞因子（,cytokines, CKs,）,41,第三节 细胞因子（cytokines, CKs）41,41,一、概念：,一类主要由免疫细胞和相关细胞,活化后,产生和分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白质。,（不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。）,42,一、概念：42,42,二、细胞因子特点：,1,、理化特点,低分子量多肽或糖蛋白，多以单体形式存在，少数为二聚体。,2,、产生特点,产生细胞广泛，细胞活化后产生，为自限性分泌。分泌具有多源性。以自分泌、旁分泌形式为主，有时也可内分泌方式作用于远端靶细胞。,3,、作用特点,需要与相应受体结合发挥功能，具高效性（,pmol/L,）、多效性、网络性、双重性，无特异性和,MHC,限制性。,43,二、细胞因子特点：43,43,细胞因子的来源,活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是,T,细胞、单核细胞,/,巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。,基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。,某些肿瘤细胞。,44,细胞因子的来源活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞,44,自分泌,autocrine,内分泌,endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌,paracrine,作用于毗邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的产生及分泌特点,45,自分泌 autocrine内分泌 endocrine血液,45,多相性,网络性效应,46,多相性46,46,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,47,肥大细胞胸腺细胞BIL-4 多效性活化、增殖、分化增殖增殖,47,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,IL-4,+ IL-5,B,细胞,IL-4,IFN-,g,拮抗,重叠,协同,均有刺激,B,细胞增殖的功能,更有效地诱导,IgE,类别转换,IFN-,g,阻断,IL-4,诱导,类别转化的作用，,IL-4,抑制,IFN-,g,B,B,B,48,IL-2、 IL-4、 IL-5 IL-4 B细胞I,48,三、主要的细胞因子种类：,白细胞介素（,IL,）、,干扰素（,IFN,）、,集落刺激因子（,CSF,）、,肿瘤坏死因子（,TNF,）、,生长因子（,GF,）、,趋化性细胞因子（,chemokine,）,49,三、主要的细胞因子种类：49,49,50,50,50,51,51,51,四、细胞因子受体（,CKR,）：,膜结合型和可溶型。,52,四、细胞因子受体（CKR）：52,52,1,53,153,53,54,54,54,五、细胞因子的主要生物学作用,1,抗感染和抗肿瘤,2,免疫调节作用,3,刺激造血细胞增殖分化,4,参与和调节炎症反应,5,其它,55,五、细胞因子的主要生物学作用1 抗感染和抗肿瘤55,55,六、细胞因子（及受体）的临床意义,1,细胞因子的存在与疾病发生,2,细胞因子临床检测的意义,3,细胞因子用于临床治疗,56,56,56,细胞因子的存在与疾病发生,细胞因子及其受体的缺陷,IL-2,受体,链缺陷,先天性性联重症联合免疫缺陷病人（,XSCID,），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷,细胞因子表达过高,风湿关节炎的滑膜液,中,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重,。,可溶性细胞因受体的水平增加,（封闭了细胞因子的功能 ）,。,57,细胞因子的存在与疾病发生 细胞因子及其受体的缺陷 57,57,58,58,58,细胞因子引起的病理反应,59,细胞因子引起的病理反应59,59,细胞因子及其受体相关的生物制品,可溶性,TNF,:,治疗类风湿关节炎,IL-2:,免疫毒素治疗,T,细胞淋巴瘤,抗,TNF,抗体,:,治疗肠道自身免疫炎症,抗,IL-4,抗体,:,治疗变态反应性哮喘,60,细胞因子及其受体相关的生物制品可溶性TNF: 治疗类风,60,61,61,61,细胞因子临床应用,优点：不易引起免疫应答，活性高，不良反应停用后即消失。,缺点：治疗效果体内外相差往往较大，半衰期较短（以分钟计），大剂量使用有较严重的不良反应。）,62,细胞因子临床应用优点：不易引起免疫应答，活性高，不良反应停用,62,细胞因子疗法可从以下几个方面加以改进,细胞因子的局部应用,诱导机体持续产生内源性细胞因子,细胞因子导向疗法,改进细胞因子在体内的应用方案，联合应用优于单独用,细胞因子基因疗法,63,细胞因子疗法可从以下几个方面加以改进细胞因子的局部应用63,63,细胞因子疗法新方向,（传统的添加、阻断或拮抗疗法）,细胞因子的基因疗法,细胞因子的导向疗法,细胞因子的衍生物研究,64,细胞因子疗法新方向（传统的添加、阻断或拮抗疗法）64,64,4,。重组细胞因子 作为佐剂与疫苗共用，预防感染,65,65,65,网络上的细胞因子站点,http:/www.copewithcytokines.de/cope.cgi,http:/cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/,http:/bioinformatics.weizmann.ac.il/cytokine/,