GMP培训教材之验证管理

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,GMP培训教材-验证,第一节 概述,一、法规和要求,保健食品GMP中，没有出现“查证”的字眼，只有“验证”。,在“保健食品良好生产规范审查表”（140条）中出现“查证”、“验证”字眼。,一、法规和要求,保健食品GMP 的7.5.2款：,应对杀菌或灭菌装置内温度的均一性、可重复性等定期做可靠性,验证,，对温度、压力等检测仪器定期校验。在杀菌或灭菌操作中应准确记录温度、压力及时间等指标。,-这是对设备进行验证。,一、法规和要求,保健食品GMP 的9.7.3款：,应定期对生产和质量进行全面检查，对生产和管理中的各项操作规程、岗位责任制进行,验证,。对检查或验证中发现的问题进行调整，定期向卫生行政部门汇报产品的生产质量情况。,-这是对管理标准进行验证。,一、法规和要求,在“保健食品良好生产规范审查表”（140条）中的品质管理部分：,审查条款：生产工艺操作核查制度；,审查项目：工艺,查证,制度,。,一、法规和要求,审查和评价方法：,1.检查是否有工艺,查证,制度，版本是否有效。,2.检查工艺,查证,记录，看是否有不符合情况，如果有，抽取13份不符合记录，检查是否采取了切实有效的纠偏措施。,一、法规和要求,除上述要求外，在药品生产中要求的验证还包括：厂房设施验证、设备清洁验证、工艺用水验证、工艺介质验证、工艺验证、产品验证等等。,在药品和保健食品研究过程中的验证还包括检验方法的验证。,一、法规和要求,因此，验证是企业的一项经常性的活动，除了一些验证所需仪器、设备昂贵、难得的项目可以委托外界进行外，企业应该具有常规项目验证的能力。,二、验证的定义和目的,验证的由来-,美国重大的药物灾难：,1971年3月一个月间，美国共发生有输液导致的败血症病例405个。,二、验证的定义和目的,19651975年，美国从市场撤回输液产品事件600起，410名病人受到伤害，54人死亡。,19721986年，从市场撤回输液产品700多起。,二、验证的定义和目的,对事件调查的结果：,1.企业做了无菌检查证明产品合格才出厂；,2.企业没有把不合格的产品投放市场。,二、验证的定义和目的,3.事故的产生与生产过程失控有关，如：,安装在灭菌柜上部的压力表和温度显示仪不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；,二、验证的定义和目的,产品密封的完好性存在缺陷，导致已经灭菌的产品在冷却阶段再次受到污染；,管理不善，已经灭菌的和待灭菌的产品发生混淆；,操作人员的操作不规范；,二、验证的定义和目的,厂房、空气净化系统、水系统、工艺等都存在问题。,上述问题全都可以归结为：过程失控,二、验证的定义和目的,因此1976年6月1日，美国发布了“大容量注射剂GMP规范（草案），旨在“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已经验证的状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量。”,二、验证的定义和目的,这一规范首次将验证以文件的形式载入GMP史册，是GMP发展史上的新的里程碑。,二、验证的定义和目的,推而广之，我们可以看到在其他产品中也普遍存在的一些基本事实,1.任何检验方法都具有局限性,抽样方法的局限性,检验方法的局限性,二、验证的定义和目的,2.设备或系统设计、建造会有缺陷,3.生产过程会出现偏差,二、验证的定义和目的,这些基本事实导致的结果是：,经检验合格的产品未必就是安全的产品。,二、验证的定义和目的,解决的方法是-对过程进行控制,-只有检验合格、同时生产过程也合格的产品才是真正合格的产品。,二、验证的定义和目的,过程控制的步骤：,1.建立一个生产运行的标准,2.确定这个运行标准是有效的，能够达到预期的目的,3.将这个确定的过程以文件的形势记录下来,4.按照这个运行标准监控整个生产过程,二、验证的定义和目的,上述1.2.3个步骤，就是验证所要做的工作；,上述第4个步骤，就是验证的目的；,二、验证的定义和目的,因此，验证的定义就是：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能够达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,这是药品GMP（1998年版）对验证的定义,二、验证的定义和目的,验证的目的就是：,通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保产品质量。,二、验证的定义和目的,查证和验证的区别：,查证：检查 证明,验证：假设 求证,查证和验证的关系：,查证的结果配合其他必要的信息，可用于回顾性验证（不可用回顾性验证作为再验证的项目或设备除外）,三、验证的方式,1.前验证,2.同步验证,3.回顾验证,4.再验证,三、验证的方式,1.,前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 适用于：新产品、新处方、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。,三、验证的方式,2.同步验证定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证，同实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。,三、验证的方式,适用于：对所验证的产品工艺由一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等比较成熟。,如：纯化水系统、净化空调系统、特殊监控条件下的试生产（产品验证）。,三、验证的方式,3.回顾性验证：,指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常的生产工艺条件适用性的验证。,常用于非无菌产品的生产工艺验证，以积累的生产、检验数据和其他有关的历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。,三、验证的方式,回顾性验证应具备的条件：,足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；,有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；,三、验证的方式,有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关偏差的说明；,有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。,三、验证的方式,4.再验证：指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段后进行的重复验证，检验其：“验证状态”有没有发生漂移。,三、验证的方式,以下情况要进行再验证：,关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后，,如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。,三、验证的方式,影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、生产介质发生改变时；,批次量有数量级的变更时；,趋势分析中发现有系统性的偏差时；,三、验证的方式,政府法规要求：,计量器具的强制性检定-法规要求的；,无菌操作的培养基灌装试验-药监部门对药品生产企业的要求。,四、前验证的步骤,1.预确认（设计确认）：指对设计的厂房、待购的设备的技术适用性进行审查，对供应商进行选定。,如：新厂房在设计后、施工前企业自行或组织专家对图纸进行审查，叫做设计确认。,设备选型也是预确认的一种。,四、前验证的步骤,2.安装确认：指对供应商技术资料的审核、对设备、配件的检查验收、对设备安装结果的检查，以证实其符合GMP的要求、厂商的标准及企业的技术要求。,四、前验证的步骤,安装确认包括以下内容：,1.核对资料与实物验收,核对供应商提供的技术资料是否齐全。,根据上述资料核对设备、备件等与采购合同是否相符，对设备、备件进行验收。,将上述技术资料的归档。,四、前验证的步骤,2.安装的检查和验收,安装环境、场地是否符合供应商的安装要求，是否符合GMP的要求。,安装的位置是否适宜：要便于维修，便于生产操作的安全运行。,配备的仪表精度是否符合规定的要求。,四、前验证的步骤,电气：检查电压、电流、频率、接地。,材质：核对材质的合格证书。,光洁度、焊接：对实物进行目测，查管路焊接是否光洁，设备表面有无刮花等、损坏等。,过滤器：检查完好性，查有无合格证书。,四、前验证的步骤,公用工程连接：查水电气的连接位置、尺寸、所供应介质的质量情况。,设备及管道标识：齐备、正确。,竣工图：安装完成后，所有的要归档。,四、前验证的步骤,3. 运行确认：又称试机或试车，是指对经过安装确认的设备、系统进行运行试验，以证明设备或系统的各项参数能达到设定要求。,四、前验证的步骤,运行确认前要做好以下工作：,草拟出各项标准操作规程包括操作规程、清洁规程、维护保养规程，并培训员工。,完成计量器具检定、校准。,四、前验证的步骤,功能测试：按照设备的说明书，检查每一单一功能的有效性及其安全性，如紧急制动键、内部锁定键是否有效等。,四、前验证的步骤,性能确认：指通过模拟生产，对验证的对象（如设备、系统等）是否达到设计标准和GMP要求而进行的系统性检查和试验。,四、前验证的步骤,性能确认要注意的几个问题：,模拟生产至少应重复三次。,原辅料可以用代用品替代；但同时做清洁验证的，不能用代用品。,试验前先草拟好所有的标准操作规程、批生产记录、取样规程和取样计划、检验方法等，并完成相关培训。,四、前验证的步骤,5.工艺验证：在完成了厂房、设备、实施的验证和质量、计量的验证后，对生产线所在的生产环境及设备的局部和整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实设定的工艺路线和控制参数能够确保产品的质量。,四、前验证的步骤,如灭菌工艺验证，就是考察不同装载方式下，灭菌柜的热分布和热穿透试验的效果，这实际上也是灭菌柜性能验证的内容。,又如，在胶囊填充机性能验证中，填充效果的验证也就是填充工艺的验证。,四、前验证的步骤,所以，在许多设备的性能验证中都同时完成了工艺验证，这些工艺验证就不需要重复进行了。,那么，为什么又提出工艺验证的概念？工艺验证用在什么地方呢？,四、前验证的步骤,如上述的灭菌柜性能验证，确定了某一种条件下的灭菌效果符合要求，当另一种产品或工艺的灭菌条件发生变化，如装载方式、温度、压力发生变化时，应该进行新的工艺条件的验证。,四、前验证的步骤,6.产品验证：在生产各工序验证合格的基础上进行的全过程工艺验证，以证明全过程的生产工艺获得的产品符合规定的质量标准。,四、前验证的步骤,产品验证注意事项：,产品验证按每个单一产品进行。,至少应该进行连续三批地试生产，以确认工艺的重现性。,产品验证的批量应尽可能与实际生产的批量相同,四、前验证的步骤,与产品生产相关的工艺，应该是已经在相关的设备或系统的性能验证中通过了验证的。,验证前先完成工艺规程、操作规程、批生产记录、取样记录、检验记录、中间品、成品的质量标准和检验方法、产品稳定性考察方案等的草案。,四、前验证的步骤,需要做设备清洁验证的，应事先完成清洁验证方法的研究，起草好清洁验证计划，包括取样点、取样方式、检验方法、清洁终点等等。,五、保健食品GMP认证前验证范围要求,产品验证,灭菌设备验证,计量检定,检验仪器验证,空气净化系统验证,六、验证的组织机构及实施,1. 企业应建立验证的专职机构，如验证委员会，由企业主管副总经理、验证经理及来自质管、工程、研究开发、生产等部门的人员组成，负责验证的总体策划、协调、验证文件的审批，为验证提供一切资源。,六、验证的组织机构及实施,2. 企业如果不设验证专职机构，应该明确日常工作由哪个部门主管，哪个部门协助，应有适当的程序保障验证工作的实施和落实。,七、验证文件,验证总计划,验证计划,验证方案,验证原始记录,验证报告和小结,验证总结报告,七、验证文件,验证总计划:是指导一个项目或一个新建厂进行验证的纲领性文件。内容：,简介,验证目标及合格标准,七、验证文件,组织机构及职责,验证的原则要求,验证范围,验证工作进度计划,七、验证文件,2.验证计划：根据验证总计划，制定单个系统的验证计划。内容：,简介,背景,目的,七、验证文件,验证人员及职责,验证内容,验证进度计划,附录：如相关文件、表格等,七、验证文件,3.验证方案,内容：,简介,背景,验证范围,七、验证文件,实施人员,实验项目,试验实施步骤,合格标准,偏差表、漏项,验证原始记录表,七、验证文件,4.验证报告,内容：,简介,系统描述,相关验证文件,七、验证文件,人员职责,验证合格标准,验证实施情况,验证实施结果,偏差及措施,验证结论,八、验证合格标准,1.验证合格标准包括技术标准和管理标准两类；,2.验证合格标准远大于产品质量标准的范围；,八、验证合格标准,3.管理标准的验证合格指标由企业根据自身情况确定，如无菌检查人员的岗位培训是否合格，可以通过文字考核结合实际操作来判定，将已知无菌的样品让被考核人员进行实际操作，只有100批样品均为阴性时，配考核人员才可以从事无菌操作。,八、验证合格标准,4.技术标准的验证合格指标制定时，遵循以下原则：,凡是有法定标准的，验证合格标准不低于法定标准,如：厂房验证中洁净度标准，应符合现行GMP的要求；,八、验证合格标准,又如：灭菌设备的合格标准遵循GB20001-2003的要求：,热分布试验要求冷点温度与腔室平均温度之差小于或等于,1；,微生物标的试验结果，微生物存活概率小于或等于10,-6,；,八、验证合格标准,热穿透试验，要求各测定点的F,0,值8，冷点F,0,值与腔室平均F,0,之差小于等于2min。,八、验证合格标准,国内尚无标准，但世界卫生组织GMP已有标准或者国际医药界已由公用惯例的，可作为参考，制定本企业的合格标准。,九、职责,验证总计划编写：由验证委员会或质量管理部承担,验证计划编写：由待验证项目所属的部门承担,验证方案编写：由待验证项目所属的部门承担,九、职责,验证实施：由待验证项目所属的部门和提供支持的相关部门承担,验证报告编写、审核：由待验证项目所属的部门承担,验证报告的批准：由验证委员会或质量管理负责人批准,第二节 湿热灭菌设备验证,（见灭菌器验证方案）,