第17章抗帕金森病药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,第,17,章,抗帕金森病药,第17 章,1,概述,第,17,章 抗帕金森病药,17.2,抗胆碱药,17.1,影响多巴胺能神经类药, 概述第17 章 抗帕金森病药 17.2 抗胆碱药,2,帕金森病（,Parkinsons disease,，,PD,）,.,There is no cure for PD,There is no cure for PD,3,锥体外系调节运动功能的神经通路,多巴胺能抑制性通路：,胆碱能兴奋通路：,-,氨基丁酸能抑制性神经通路：,锥体外系调节运动功能的神经通路多巴胺能抑制性通路：胆碱能兴奋,4,DA,黑质,尾状核,壳核,DA,ACh,脊,髓,前,角,运,动,神,经,ACh,DA,兴奋,抑制,ACh,DA,DA,ACh,DA黑质尾状核壳核DAACh脊AChDA兴奋抑制AChDAD,5,概 述,帕金森病,（,Pakinsons disease,PD,）,也称震颤麻痹,是,锥体外系功能紊乱,引起的一种慢性中枢神经系统,退行性疾病 。,震颤：,静止性震颤,“搓丸样”动作；,肌强直：,肌张力增高,“面具脸” 、“齿轮状强直” ；,运动障碍：,姿势反射丧失,“写字过小症”， “慌张步态”；,临床症状,严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起,。,概 述帕金森病（ Pakinsons disease,6,帕金森病人的特殊姿势,帕金森病人的特殊姿势,7,第17章抗帕金森病药课件,8,原发性：,帕金森病,继发性：,动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起,帕金森综合征（,Parkinsonism）,分类, 原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及,9,基底节黑质多巴胺神经元变性，造成黑质,-,纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的症状。,病变部位,:,基底节黑质多巴胺神经元变性，造成黑质-纹状体通路多,10,提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。,耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。,帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。,实验证明：, 提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。 耗竭脑内神,11,ACh,DA,ACh,normal,Parkinsons disease,therapy,（,+,）,相对,DA,DA,ACh,Supply DA,Anti ACh,PD,发,病机制,AChDAAChnormalParkinsons di,12,治疗思路,根据以上发病机制，提出,PD,治疗思路,治疗帕金森病,增强中枢,DA,神经功能,阻断中枢胆碱受体,拟多巴胺药,中枢抗胆碱药,药物分类,治疗思路根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗帕金森病增强中,13,17.1,影响多巴胺能神经的药物,17.1 影响多巴胺能神经的药物,14,目的,：,增加脑内多巴胺含量，增强黑质纹状体通路多巴胺能神经的作用。,多巴胺前体药物（左旋多巴）,多巴胺受体激动剂（溴隐亭）,左旋多巴的增效剂（司来吉兰）,目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质纹状体通路多巴胺能神经的,15,左旋多巴,（,levodopa,L,DOPA,）,【,体内过程,】,吸收,：,口服,小肠迅速,吸收,0,.5,2h,达峰值，,T,1/2,1,3h,。,影响因素：,胃排空速度,、,胃,pH,值,、,高蛋白食物,由酪氨酸,合成儿茶酚胺的,中间物,，,即,DA,的,前体。,左旋多巴（ levodopa LDOPA ）【体内过程】,16,左旋多巴,（,levodopa,L,DOPA,）,分布,左旋多巴（ levodopa LDOPA ）,17,多巴胺,芳香族氨基,酸脱羧酶,L-DOPA,排泄：,肾脏,COMT,中枢,MAO-B,高香草酸,COMT,NA,代谢,：,3-,氧甲基多巴,外周,多巴胺芳香族氨基L-DOPA排泄：肾脏COMT中枢MAO-B,18,左旋多巴 （,L-dopa,）,体内过程,特点,与,药理作用,的关系,99%,在,外周,DA,不良反应,1%,进入,中枢,DA,抗,PD,作用,左旋多巴,左旋多巴 （L-dopa）体内过程特点与药理作用的关系 9,19,【,药理作用与临床应用,】,1.,治疗帕金森,病,：,L-dopa,通过血脑屏障，在脑内转变为,DA,，补充了纹状体,DA,的不足，使纹状体,ACh,和,DA,趋于平衡，产生抗帕金森病作用。,【药理作用与临床应用】 1. 治疗帕金森病 ：,20, 起效慢,（,23周,）,，最大疗效16个月,；,疗效逐渐下降，,6,年约半数患者失效,。,肌肉僵直、运动困难好，震颤差,。,轻症较好，重症较差,（,重症患者多巴胺神经严重变性，残存功能无几）。,。,但,对氯丙嗪引起的锥体外系反应,无效,原因：氯丙嗪阻断,DA,受体。,左旋多巴作用,特点,：, 起效慢 （23周） ，最大疗效16个月；左旋多巴作用,21,2.,治疗肝昏迷,正常蛋白质代谢产物,苯乙胺,和,酪胺,在肝内代谢解毒,肝功能障碍时血中,苯乙胺,和,酪胺,，在神经细胞内,-,羟化酶,分别生成伪神经递质,苯乙醇胺,和,羟苯乙胺,， 取代,NA,，妨碍正常神经功能。,左旋多巴在中枢可转化为,NA,，恢复中枢神经功能，使,肝昏迷患者苏醒，但不能改善肝功能,2. 治疗肝昏迷正常蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内代谢解毒,22,【,不良反应,】,胃肠道反应,1,2,3,4,心血管反应,非自主异常运动 ，“开-关” 现象,精神障碍,【不良反应】胃肠道反应1234心血管反应非自主异常运动 ，“,23,1.,胃肠道反应,厌食、恶心、呕吐、腹部不适。,原因：,DA,直接刺激胃肠道,和兴奋延脑催吐化学感,受区的,D,2,受体,。,2.,心血管反应,体位性低血压，偶见晕厥，原因不清。,心动过速、心律失常 （,DA,兴奋心脏,1,受体所致）,大多是由于,左旋多巴,在体内生成,DA,所致,1.胃肠道反应 2.心血管反应 大多是由于左旋多巴在体内,24,3.,非自主异常运动和开关现象,非自主异常运动,表现：面、舌抽搐、怪相、摇头、四肢和躯干做出 各种各样摆动,原因,:,服用大量,L,DOPA,后,DA,受体,过度兴奋。,3.非自主异常运动和开关现象,25,3.,非自主异常运动和开关现象,开关现象：,表现：病人突然多动不安（开），而后肌强直运动不能（关），两种现象交替出现，严重妨碍患者的日常活动。,原因,:,与,PD,的发展导致,DA,的贮存能力下降有关。,3.非自主异常运动和开关现象,26,4.,精神障碍,：,失眠、焦虑、噩梦、幻觉、妄想等,。,原因：,与,DA,过度兴奋中枢其他,DA,受体（如中脑,-,边缘系统）有关。,治疗：非经典安定剂,氯氮平,。,4.精神障碍 ：失眠、焦虑、噩梦、幻觉、妄想等。,27,1.,VitB,6,：,维生素,B6,是,多巴脱羧酶,的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性,使,DA,生成增多,产生外周不良反应。,2.,非选择性,单胺氧化酶抑制剂,如,苯乙脱肼,和,异羧肼,由于阻碍,NA,的失活,可加重,NA,的外周作用，引起高血压危象,故禁止与左旋多巴合用。,药物相互作用,1. VitB6：维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组,28,3.,外周多巴胺受体阻断剂多,潘立酮,不能进入中枢，可减少左旋多巴的外周不良反应。,4.,抗精神病药和利血平,可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断,DA,受体，后者耗竭中枢,DA,，能使左旋多巴失效，因此不宜合用。,药物相互作用,3.外周多巴胺受体阻断剂多潘立酮不能进入中枢，可减少左旋多巴,29,是较强的,L-,芳香,族,氨基酸脱羧酶抑制剂。,不能,通过血脑屏障,抑制,左旋多巴在外周转化为多巴胺。,单独应用,无,抗,PD,的作用。,左旋多巴的增效药,与,左旋多巴,合用意义：,1.,减少左旋多巴的用量,，减少,75%,；,2.,提高脑内多巴胺的浓度,；,3.,增强,L-,多巴的治疗作用；,4.,减轻外周不良反应。,卡比多巴,(carbidopa),-,甲基多巴肼,是较强的L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂。左旋多巴的增效药与左旋,30,L-dopa,用量减少,75%,L-dopa用量减少75%,31,信尼麦（,sinemet,）,左旋多巴：卡比多巴,=10,：,1,（,100mg,：,10mg,）,（,250mg,：,25mg,）,（,100mg,：,25mg,）,美多巴（,Madopar,）,左旋多巴：苄丝肼,=41,（,100mg25mg,）,(200mg:50mg),复方制剂,信尼麦（sinemet ）复方制剂,32,1.PD,：,直接激动,黑质,-,纹状体,的,D,2,受体,，与,L-,多巴合用减少后者用量，减少症状波动。,2.,治疗泌乳闭经综合征：,激动,垂体,D,2,受体,抑制,催,乳素分泌,。,3.,治疗肢端肥大症：,激动,垂体,D,2,受体,抑制生长,激,素分泌,。,多巴胺受体激动,药,【,药理作用及应用,】,溴隐亭 (bromocriptine),为半合成的麦角生物碱,1.PD：直接激动黑质-纹状体的D2受体，与L-多巴合用减少,33,作用,特点：,作用强度,弱于,左旋多巴,强于,中枢抗胆,碱,药。,起效,快,、维持时间短,用药数天即可获最大疗效。,与左旋多巴合用可增强疗效,降低不良反应。,促多巴胺释放,药,-,金刚烷胺(amantadine),作用,机,制,：,促使多巴胺能神经元释放多巴胺,。,抑制多巴胺的再摄取,。,直接激动多巴胺受体,。,作用特点：促多巴胺释放药-金刚烷胺(amantadin,34,近年研究发现：,MAO-B,在,PD,的发病机制中起重要作用。,单胺氧化酶,-B,抑制药（,MAOBI,）,长期应用,左旋多巴,，脑内,DA,含量,增高,，在,MAO-B,氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和,PD,病情发展的危险因素之一。,司来吉兰（,Selegiline,）,为特异性,MAOBI,1-,甲基,-4,苯基,-4,氨基吡啶,MPTP MPP+,（神经毒性）,引起神经元变性坏死；,MAO-B,近年研究发现：MAO-B在PD的发病机制中起重要作用。单胺氧,35,结束语,当,你尽了自己的最大努力,时,，,失败,也是伟大,的，所以不要放弃，坚持就是正确的。,When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The,End,结束语,36,谢谢,大家,荣幸,这,一路，与你同行,ItS An Honor To Walk With You All The,Way,演讲人：,XXXXXX,时 间：,XX,年,XX,月,XX,日,谢谢大家演讲人：XXXXXX,37,