抗菌药物的临床药理学优质课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,临床药理,*,抗菌药物的临床药理学,抗菌药物的临床药理学,1,患者病原菌抗菌药物相互关系,1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.,2.,Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al.,J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739.,3.,默克诊疗手册,17,版：,1269,药代动力,学（,PK,）,抗菌药物,敏感性,(PD),病原菌,患者防御,系统,患 者,治疗作用,/,不良反应,耐 药,感 染,患者病原菌抗菌药物相互关系1.Nicolau DP. A,2,人群,(,研究对象,),：,一般人群：健康受试者,(,男女各半，,18-45,岁,),；,特殊生理：,老年人,(65,岁,),、儿童,(,新生儿,),、孕妇、肥胖人群等；,病理： 适应症患者,肝功能 减退、肾功能 减退、危重感染,原因：,不同生理或病理状态会影响抗菌药物的,PK,特征,抗菌药物药代动力学研究,人群(研究对象)：抗菌药物药代动力学研究,3,PD:,关注蛋白结合率,蛋白结合率,(PB),：,药物与血浆蛋白结合的比率，具饱和、可逆和竞争性,C,B,C,UB,Plasma or Serum,C,UB,C,B,Infection Site,Effect,肺、脑、骨、皮肤软组织,Barrier,PD:关注蛋白结合率蛋白结合率(PB)：药物与血浆蛋白结合的,4,PD:,关注蛋白结合率,与药物结合的蛋白：,白蛋白为主,少量,和,球蛋白,游离药物：,未与血浆蛋白结合的药物,感染部位游离药物浓度的影响因素：,体内蛋白的变化,屏障的变化，炎症,药物的分子大小,药物的亲水亲脂性,药物的离子化,PD:关注蛋白结合率与药物结合的蛋白：,5,吸收、分布、代谢、排泄,（,ADME,过程）,孕妇,新生儿,乳妇,老年人,肾功能减退,肝功能损害,特殊生理及病理状态下的抗菌药物应用,药物,细菌,人体,6,吸收、分布、代谢、排泄特殊生理及病理状态下的抗菌药物应用药物,6,临床药理,7,吸收、分布、代谢、排泄,（,ADME,过程）,孕妇,新生儿,乳妇,老年人,肾功能减退,肝功能损害,特殊生理状态下的抗菌药物应用,药物,细菌,人体,临床药理7吸收、分布、代谢、排泄特殊生理状态下的抗菌药物应用,7,临床药理,8,脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白蛋白、肾功能等均见减低或减退。,组织器官萎缩，生理机能减退,易患细菌性感染，常较严重,不良反应发生率高于年轻人,抗菌药物给药方案不同于一般治疗量,抗菌药物在老年人中应用,剂量,间隔,临床药理8脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑等）,8,临床药理,9,老年人的药动学特点,对吸收的影响,胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液,pH,药物离子化、溶解度发生改变，胃酸 氨苄西林酯，头孢呋辛酯等吸收,胃肠血流量 粘膜表面具功能细胞数 口服药物吸收,肌肉萎缩，体力活动 局部血流量 肌注药物吸收,临床药理9老年人的药动学特点对吸收的影响胃粘膜萎缩、胃酸分泌,9,临床药理,10,对分布的影响,体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量,（61,%,53%,）,，去脂肪组织,（lean,body mass,如,肌肉,）,（19,%12%,）,，脂肪,（20,%,38%,）,，使水溶性药物,Vd,脂溶性药物,Vd,心输出量以每年,1,递减，局部血流量,分布,血浆蛋白逐渐减少,（,20%,）,，药物游离浓度,易分布至组织体液中,老年人的药动学特点,临床药理10对分布的影响体内组成部分发生改变：全身及细胞内含,10,临床药理,11,对代谢的影响,老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、清除减少，,65,岁较,25,岁者减少,40,45,肝微粒体酶活性,老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多,个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研究,老年人的药动学特点,临床药理11对代谢的影响老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、,11,临床药理,12,对排泄的影响,经肾排泄者多：氨基糖苷类,aminoglycoside,、,内酰胺类,-Lactams,等,正常人肾小球滤过率（,glomerular filtration rate GFR,）随年龄而，,20,50,岁间每年降低,0.4ml/min,，,50,岁,1.0ml/min,，,90,岁较,20,岁,50%,以上,GFR,同时肾小管分泌功能及再吸收功能,肾功能改变应以,GFR,为准，老年人肌肉减少，,Cr,生成,Cr,测定可为假象，应测,Ccr,老年人自肝胆系统排泄功能,老年人的药动学特点,临床药理12对排泄的影响经肾排泄者多：氨基糖苷类aminog,12,临床药理,13,老年对抗菌药物总清除率的影响,总清除率降低者,无明显影响者,氨苄西林 阿洛西林 头孢噻吩,头孢唑林 头孢呋辛 头孢噻肟,头孢甲肟 头孢他啶 拉氧头孢,庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星,万古霉素 甲硝唑,氨曲南,异烟肼,利福平,注：,头孢曲松的总清除率为降低和无明显影响者均有,临床药理13老年对抗菌药物总清除率的影响总清除率降低者无明显,13,14,14,14,15,15,15,临床药理,16,临床表现,常见感染,常见病原菌,肺、支气管感染、尿感,、胆系感染、败血症、心内膜炎前列腺炎、伪膜性肠炎、术后各种感染,大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、产气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌,，其次葡萄球菌、肠球菌肺炎球菌、草绿色链球菌等；真菌、厌氧菌,不典型,，常出现非特异性症状，有报道,30%,40%,伴严重感染时无发热,，早期诊断困难，致易贻误诊治,老年人感染特点,临床药理16临床表现常见感染常见病原菌肺、支气管感染、尿感、,16,临床药理,17,尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给药方案；氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素：,TDM (Therapeutic Drug Monitoring,，,TDM),毒性低的,内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等，主要自肾排出，肾清除老年患者减少，需根据,Ccr,减量。头孢唑林,t,1/2,64y 189min,，年轻人,94min,，青霉素,G,延长,2,倍以上，尤其高龄患者可按轻度肾功能减退患者减量,宜用,杀菌剂,，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂,老年人抗菌药物应用原则,临床药理17尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调,17,临床药理,18,吸收、分布、代谢、排泄,（,ADME,过程）,孕妇,新生儿,乳妇,老年人,肾功能减退,肝功能损害,抗菌药物在孕妇中的应用,药物,细菌,人体,临床药理18吸收、分布、代谢、排泄抗菌药物在孕妇中的应用药物,18,临床药理,19,T,淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和特异性抗体,；黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等有潜在免疫抑制的激素水平,孕妇感染机会增多 有报道,62.5%,孕妇使用各种药物，平均每人用药,3,种，抗菌药物为常用药之一,妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药物在孕妇和胎儿的药理学特点用药,抗菌药物在妊娠期患者中的应用,临床药理19T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和,19,临床药理,20,吸收,早孕反应,口服药吸收减少,中期子宫对胃肠道的压迫,口服药吸收减慢，,Cmax,延迟到达，生物利用度改变不大,分布,血浆容量增加,50%,，体重,10,20%,，,血浆蛋白减少，,常用剂量下，血药浓度较正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓度,胎儿体内药物浓度,毒性反应,妊娠期药动学改变,临床药理20吸收早孕反应口服药吸收减少分布血浆容量增加50,20,临床药理,21,代谢,肝脏负荷,，高雌激素水平,胆汁淤积,排泄减缓,肝损害。如静滴四环素,2g/,日时，严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化物），肝损害发生率增高（孕妇服,3,周以上血清转氨酶,者,10,，亚临床型肝毒性,10,15,），,避免应用具肝毒性药物,。,妊娠期药动学改变,临床药理21代谢肝脏负荷，高雌激素水平胆汁淤积排泄减缓,21,临床药理,22,消除,血流,25,30%,，肾小球滤过率,25,50,、肌酐清除率均,主要通过肾排出药物清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血症、肾病变者,t1/2Ke,使药物在体内积聚。,由于分布和消除的特点，妊娠期间用药剂量略高于一般常用量。,妊娠期药动学改变,临床药理22消除血流 2530%，肾小球滤过率255,22,临床药理,23,TMP,甲硝唑,乙胺嘧啶,利福平,金刚烷胺,后期避免用,磺胺药,氯霉素,四环素类,喹诺酮类,氨基糖苷类,红酯化物,万古霉素,（异烟肼）,磺胺,TMP,呋喃妥因,碘苷,阿糖腺苷,早期避免用,全期避免用,权衡利弊慎用,全过程可用,青霉素类,头孢菌素类,其他,内酰胺类,大环内酯类,（除酯化物外）,林可霉素,磷霉素,氨基糖苷类,异烟肼,氟胞嘧啶,酮康唑,妊娠期抗菌药物的选用,临床药理23TMP后期避免用磺胺药四环素类早期避免用全期避免,23,临床药理,24,A,级：,在孕妇中研究证实无危险性,安全使用,B,级：,在动物生殖性研究未见到对胎儿的影响，人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性,慎用,C,级：,动物研究有毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能受益大于风险的,权衡利弊,D,级：,有对胎儿造成伤害的明显证据，但仍可能受益多,权衡风险，严密观察,X,级：,对人类致畸，危险性大于受益,禁用,FDA,对药物的妊娠危险性分级,临床药理24A级：在孕妇中研究证实无危险性安全使用FDA对,24,临床药理,25,常见抗菌药物的分级,分级,抗菌药物,A,级,B,级,青霉素类，头孢菌素类,红霉素,两性霉素,B,甲硝唑,青霉素类,+,霉抑制剂,阿奇霉素,特比奈芬,呋喃妥因,氨曲南,克林霉素,利福喷丁,美罗培南，厄他培南,磷霉素,乙胺丁醇,C,级,亚胺培南,/,西司他丁,氟康唑,磺胺药,/,甲氧苄啶,乙胺嘧啶,氯霉素,伊曲康唑,氟喹诺酮类,利福平,万古霉素,酮康唑,利奈唑胺,异烟肼,克拉霉素,氟胞嘧啶,吡嗪酰胺,D,级,氨基糖苷类,四环素类,X,级,奎宁,利巴韦林,乙硫乙烟胺,临床药理25常见抗菌药物的分级分级抗菌药物A级B级青霉素类，,25,临床药理,26,吸收、分布、代谢、排泄,（,ADME,过程）,孕妇,新生儿,乳妇,老年人,肾功能减退,肝功能损害,抗菌药物在新生儿中的应用,药物,细菌,人体,临床药理26吸收、分布、代谢、排泄抗菌药物在新生儿中的应用药,26,临床药理,27,新生儿与年长儿有不同的生理、代谢过程，影响抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等,随日龄的增长变化迅速,需按日龄变化调整给药方案,抗菌药物在新生儿的应用,临床药理27新生儿与年长儿有不同的生理、代谢过程，影响抗菌药,27,临床药理,28,酶系统不足或缺乏：抗菌药物体内代谢重大改变,如氯霉素肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛酸结合而灭活；红细胞中葡萄糖,6,磷酸脱氢酶缺乏溶血（磺胺、呋喃）,细胞外液容积较成人为大：占体重,35,，排泄缓慢，半减期增长 早产儿容积成熟儿,Cmax,不同,新生儿期生理和药理特点,临床药理28酶系统不足或缺乏：抗菌药物体内代谢重大改变,如氯,28,临床药理,29,血浆蛋白与药物结合能力弱：血中游离药物浓度高于成年人或年长儿，磺胺与胆红素竞争血浆蛋白结合位置，游离胆红素沉积至某些组织，脑性核黄疸,肾功能发育不全 主要肾排出抗菌药物减少，易致毒性反应（氨基糖苷类、青霉素类剂量过高, CNS,反应）,新生儿期生理和药理特点,临床药理29血浆蛋白与药物结合能力弱：血中游离药物浓度高于成,29,临床药理,30,其他 网状内皮系统未发育完全，免疫功能低，白细胞吞噬能力低，淋巴结局限细菌能力差，易感染。新生儿组织对化学性刺激耐受性较差，不宜肌注。哺乳对乳儿的影响 氟喹诺酮类对骨发育的影响,新生儿期生理和药理特点,临床药理30其他 网状内皮系统未发育完全，免疫功能低，白细,30,临床药理,31,新生儿,应用抗菌药物后可能发生的,不良反应,抗菌药物,不良反应,发生机制,氯霉素,灰婴综合征,肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高,磺胺药,脑性核黄疸,磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置,喹诺酮类,软骨损害,(动物),不明,四环素类,齿及骨骼发育不良，牙齿黄染,药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中,氨基糖苷类,肾、耳毒性,肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高,万古霉素,肾、耳毒性,同氨基糖苷类,磺胺药及呋喃类,溶血性贫血,新生儿红细胞中缺乏葡萄糖,-6-磷酸脱氢酶,临床药理31新生儿应用抗菌药物后可能发生的抗菌药物不良反应发,31,临床药理,32,药物剂量较按,Kg,体重计算者略高（,Vd,及体表面积大，血浓度相对低），给药间期较成人及年长儿长（肾排出，,t1/2,） 上述情况主要适用于青霉素类，头孢菌素类等,内酰胺来等毒性低者，较年长儿减量,避免应用毒性大的抗菌药物：氯霉素、磺胺、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类确有指征在血药浓度监测下应用,抗菌药物在新生儿应用时需注意,临床药理32药物剂量较按Kg体重计算者略高（Vd及体表面积大,32,临床药理,33,新生儿不宜用喹诺酮类,不宜肌注给药,体重和组织器官的成熟与日俱增，随日龄增长调整给药剂量和方法,抗菌药物在新生儿应用时需注意,临床药理33新生儿不宜用喹诺酮类抗菌药物在新生儿应用时需注意,33,临床药理,34,吸收、分布、代谢、排泄,（,ADME,过程）,孕妇,新生儿,乳妇,老年人,肾功能减退,肝功能损害,抗菌药物在乳妇中的应用,药物,细菌,人体,临床药理34吸收、分布、代谢、排泄抗菌药物在乳妇中的应用药物,34,临床药理,35,乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于：,药物分泌至乳汁中量的多少,乳儿可自乳汁中摄入的药量,大多数情况下母乳中药物含量,1,给药量,哺乳期抗菌药物的应用,临床药理35乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于：哺乳期抗菌,35,临床药理,36,乳汁药物浓度母体血清药物浓度,25%,100%,者,抗菌药物在乳汁中的浓度,磺 胺,异烟肼,甲氧苄啶,乙胺丁醇,甲硝唑,氯霉素,红霉素,克拉霉素,阿奇霉素,克林霉素,氟喹酮类,四环素类,氨苄西林,头孢噻吩,氟康唑,脂溶性及弱碱性药物在乳汁中浓度较高,分子量小易进入乳汁,临床药理36乳汁药物浓度母体血清药物浓度25%100%者,36,临床药理,37,乳汁药物浓度母体血清药物浓度,25,者,阿洛西林,氨曲南,头孢唑林,头孢甲肟,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢西丁,头孢曲松,头孢呋辛,萘啶酸,呋喃妥因,美洛西林,苯唑西林,青霉素,抗菌药物在乳汁中的浓度,临床药理37乳汁药物浓度母体血清药物浓度25者阿洛西林头,37,临床药理,38,抗菌药物对乳儿的潜在不良反应,潜在不良反应,抗菌药物,过敏反应,内酰胺类、磺胺药,肠道菌群改变（腹泻）,全部抗菌药物，尤其在乳儿中生物利用度低者,骨髓抑制,氯霉素,影响牙齿和骨骼发育,四环素类,肠蠕动增加,大环内酯类,假膜性结肠炎,克林霉素,临床药理38抗菌药物对乳儿的潜在不良反应潜在不良反应抗菌药物,38,临床药理,39,治疗哺乳期患者时应避免使用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药,哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳,哺乳期抗菌药物的应用原则,临床药理39治疗哺乳期患者时应避免使用氨基糖苷类、喹诺酮类、,39,临床药理,40,吸收、分布、代谢、排泄,（,ADME,过程）,肾功能损害,肝功能损害,孕妇,新生儿,乳妇,老年人,不同生理状态,肾功能减退时抗感染药物的应用,药物,细菌,人体,临床药理40吸收、分布、代谢、排泄孕妇不同生理状态肾功能减退,40,临床药理,41,对清除过程影响最大,分布过程相应变化,吸收过程在严重肾功能减退者受影响,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理41对清除过程影响最大肾功能减退时抗菌药物的药动学,41,临床药理,42,对吸收的影响,肾功能衰竭时吸收速率及程度均,一般情况差口服或肌注者均减少,宜静脉给药,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理42对吸收的影响肾功能衰竭时吸收速率及程度均肾功能,42,临床药理,43,对分布的影响,水肿等因素可使细胞外液,，,Vd,小肠对氨基酸的吸收障碍,血浆蛋白,药物流离部分, Vd,致血药浓度较正常肾功能者略低,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理43对分布的影响水肿等因素可使细胞外液，Vd肾功,43,临床药理,44,对代谢的影响,肾功能减退时经肾排出代谢物减少,大多代谢物抗菌活性降低，可具毒性，致毒性反应发生机会增多,多数药物的代谢过程肾功能,时的影响尚不清,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理44对代谢的影响肾功能减退时经肾排出代谢物减少肾功能,44,临床药理,45,对消除的影响,总清除率常数,Ke=Kr+Knr,Kr,远,Knr,者，,Kr,时,Ke,明显,Knr,远,Kr,者，,Kr,时,Ke,不明显,Ke t,1/2,（,t,1/2,=0.693/Ke),血药浓度，毒性，自肾主要排出的药物，,t,1/2,明显，毒性反应增加,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理45对消除的影响总清除率常数 Ke=Kr+Knr肾功,45,临床药理,46,肾功能损害程度,抗菌药物对肾毒性的大小,药物体内过程，即药动学特点,抗菌药物经血透或腹透的清除情况,血药浓度监测结果,肾功能减退时剂量调整根据,临床药理46肾功能损害程度肾功能减退时剂量调整根据,46,临床药理,47,肾功能减退时抗菌药物的应用原则,维持原量或略减量,主要由肝胆系统排泄或经肾脏和肝胆系统同时排出,剂量需适当调整者,药物无肾毒性或轻度肾毒性，但主要排泄途径为肾脏，肾功能减退，根据肾功程度调整,避免使用,(TDM+,肾功能监测,),明显肾毒性，主要经肾排泄,不宜应用者,肾功者应用可发生其他系统严重毒性反应,临床药理47肾功能减退时抗菌药物的应用原则维持原量或略减量主,47,临床药理,48,按原治疗剂量,肾功能减退时抗菌药物的应用,阿奇霉素,头孢哌酮,利福喷丁,卡泊芬净,替硝唑,多西环素,头孢曲松,利福布汀,米卡芬净,乙胺嘧啶,米诺环素,莫西沙星,利福昔明,伏立康唑口服制剂,克林霉素,利奈唑胺,伊曲康唑口服液,氯霉素,替加环素,酮康唑,萘夫西林,临床药理48按原治疗剂量肾功能减退时抗菌药物的应用阿奇霉素头,48,临床药理,49,重度肾功能减退时减量,肾功能减退时抗菌药物的应用,红霉素,美洛西林,氨苄西林,/舒巴坦,环丙沙星,利福平,克拉霉素,哌拉西林,阿莫西林,/克拉维酸,甲硝唑,乙胺丁醇,苯唑西林,哌拉西林,/他唑巴坦,达托霉素,吡嗪酰胺,氨苄西林,头孢哌酮,/舒巴坦,氟康唑,氟胞嘧啶,阿莫西林,临床药理49重度肾功能减退时减量肾功能减退时抗菌药物的应用红,49,临床药理,50,剂量适当减少者,肾功能减退时抗菌药物的应用,青霉素,头孢氨苄,头孢唑肟,亚胺培南,磺胺甲噁唑,羧苄西林,头孢拉定,头孢噻肟,美罗培南,甲氧苄啶,替卡西林,头孢呋辛,头孢吡肟,厄他培南,阿洛西林,头孢孟多,拉氧头孢,氧氟沙星,头孢噻吩,头孢西丁,替卡西林,/克拉维酸,左氧氟沙星,头孢唑啉,头孢他啶,氨曲南,加替沙星,临床药理50剂量适当减少者肾功能减退时抗菌药物的应用青霉素头,50,临床药理,51,剂量需显著减者,肾功能减退时抗菌药物的应用,庆大霉素,妥布霉素,奈替米星,阿米卡星,卡那霉素,链霉素,万古霉素,替考拉宁,氟胞嘧啶,膦甲酸钠,更昔洛韦,利巴韦林,主要经肾排泄且具肾毒性者,临床药理51剂量需显著减者肾功能减退时抗菌药物的应用庆大霉素,51,临床药理,52,不宜应用者,肾功能减退时抗菌药物的应用,四环素类,呋喃妥因,萘啶酸,特比奈芬,金刚烷胺,金刚乙胺,其他毒性：,四环素类可加重氮质血症,呋喃类和萘啶酸可在体内明显积聚，产生神经系统毒性,临床药理52不宜应用者肾功能减退时抗菌药物的应用四环素类呋喃,52,临床药理,53,根据肾功能损害程度调整,内生肌酐清除率最具参考价值，与肾小球滤过率呈平行关系,血肌酐值有一定的参考价值,176.8mol/L,，肾小球滤过率为正常,50,肾损早期：,Cr,正常，肾小球滤过,率为正常,50,75,肾损后期：滤过率低于正常,25,时，其略降低，可致,Ccr,仍呈比,例下降,肾功能减退时给药方案的调整,临床药理53根据肾功能损害程度调整内生肌酐清除率最具参考价值,53,临床药理,54,主要用于氨基糖苷类抗生素；剂量按表推算,缺少,Clcr,时，可按下式计算（可靠性差于直接,Clcr,者）,Ccr(,男,),(ml/min),=,140-,年龄,血肌酐值,(mg/dl,),x,标准体重,(kg),72,Ccr,(,女,),ml/min,=,Ccr(,男,) x 0.85,根据内生肌酐清除率调整剂量,临床药理54主要用于氨基糖苷类抗生素；剂量按表推算缺少Clc,54,临床药理,55,对毒性大的氨基糖苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等为理想调整给药方案的方法,可按峰谷浓度法调整，简便易行，仅,作粗略估计,按药动学方法计算给药剂量及间隔，较,为准确，但较复杂,根据血药浓度监测结果制订个体化给药方案,临床药理55 对毒性大的氨基糖苷类抗生素、万古霉素、去甲万古,55,临床药理,56,按峰谷浓度调整给药方案,测定血药浓度结果与期望达到血药浓度比较,建议调整方案,峰浓度,谷浓度,剂量,间期,预期,预期,不变,不变,高,高,减少或不变,增加,低,高,增加,增加,低,低,增加或不变,减少,高,低,减少,减少,高,预期,减少,不变,低,预期,增加,不变,预期,高,不变或增加,增加,预期,低,不变或减少,减少,临床药理56按峰谷浓度调整给药方案测定血药浓度结果与期望达,56,临床药理,57,吸收、分布、代谢、排泄,（,ADME,过程）,肾功能减退,肝功能减退,孕妇,新生儿,乳妇,老年人,不同生理状态,抗感染药物在肝功能减退时的应用,57,药物,细菌,人体,临床药理57吸收、分布、代谢、排泄孕妇不同生理状态抗感染药物,57,临床药理,58,肝小叶累及 代谢影响明显,门脉区累及 影响不明显（胆汁性肝硬化）,药物对肝酶的影响： 肝功受损时，对酶诱导减少，血浓度较正常人为高,肝损害部位不同对代谢程度不同,临床药理58肝小叶累及 代谢影响明显肝损害部位不同对代,58,临床药理,59,肝自身清除能力,如急肝，肝实质损害时,肝硬化门脉高压,侧枝循环，药物经肝代谢、解毒,肝病时药物与蛋白质亲和力,蛋白合成,药物流离者,大量腹水时细胞外液,，水溶性药物,Vd,门脉高压胃肠道粘膜瘀血、水肿伴慢性炎症增厚，服吸收药物量,肝功能严重失代偿时始产生药动学改变,临床药理59肝自身清除能力如急肝，肝实质损害时肝功能严重失,59,某注射液在肝功能减退受试者中的药代动力学研究,60,某注射液在肝功能减退受试者中的药代动力学研究60,60,Child-Pugh,肝功能异常程度积分与分级,A,级,56,分，,B,级,79,分，,C,级为,1015,分,Child-Pugh肝功能异常程度积分与分级A级56分，B,61,人口统计学资料,（,n=12,）,年龄,(,岁,),体重,(Kg),BMI,(Kg/m,2,),ALT,(U/L),AST,(U/L),血肌酐值,(mol/L),CLcr (mL/min),肝功评分,组别,A,B,A,B,A,B,A,B,A,B,A,B,A,B,A,Mean,50,50,69,68,24,24,47,21,7,1,2,1,65,64,110,106,8,SD,11,9,12,10,3.1,2.4,2,5,1,1,4,1,4,17,13,37,2,9,1,Max,66,67,92,79,28,28,8,9,5,3,1,75,2,8,101,85,196,152,9,Median,53,48,67,61,24,24,4,0,1,6,6,0,2,1,62,62,113,94,8,Min,37,35,45,47,1.8,19,2,2,1,1,2,4,1,2,36,45,59,6,7,P值,0,.933,0,.606,0,.936,0,.005,0,.002,0,.870,0,.744,结果,人口统计学资料（n=12）年龄体重BMIALTAST血肌酐值,62,原药药时曲线,注：左图为常数坐标图，,右图为半对数坐标图；,A,：,肝功能减退者, B,：健康受试者,中度肝功能减退者,(A,组,),和健康受试者,(B,组,),单剂静脉滴注,500mg,后原药的平均血药浓度,-,时间曲线,63,原药药时曲线注：左图为常数坐标图， 右图为半对数坐标,63,代谢物,M2,药时曲线,注：,左图为常数坐标图，右图为半对数坐标图,中度肝功能减退者,(A,组,),和健康受试者,(B,组,),单剂静脉滴注,500mg,后代谢物,M2,的平均血药浓度,-,时间曲线,代谢物M2 药时曲线注：左图为常数坐标图，右图为半对数坐标图,64,原药,尿排出,Time,组别,02 h,24 h,48 h,812 h,1224 h,2448 h,048 h,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,A组,尿浓度,133,81,136,76,85,32,46,33,29,15,5.5,3.0,排出量,24,13,14,9,20,10,14,6,17,6.7,9.4,5.2,排出率,5,2.6,3,2,4,2,3,1,.1,3.4,1.3,1.9,1.0,1,9.4,6,.9,B组,尿浓度,137,92,146,88,77,34,60,37,21,91,2.7,1.4,排出量,35,11,18,6,26,7,17,6.3,14.6,5.3,4.1,1.8,排出率,7,2,4,1,5,1,2.8,1.3,2.9,1.1,0.8,0.4,2,2.9,4,.4,注,:,尿浓度、尿排出量和尿排出率的单位分别为,: g/mL,、,mg,和,%,原药尿排出Time组别02 h24 h48 h812,65,代谢物,M2,尿排出,Time,组别,02 h,24 h,48 h,812 h,1224 h,2448 h,048 h,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,Mean,SD,A组,尿浓度,9.3,7.1,13,10,8.2,4.7,5.2,4.9,2.7,2.2,0.4,0.2,排出量,1.4,0,.8,1.1,0.6,1.7,0.8,1.4,0.5,1.4,0.8,0.6,0.4,排出率,0,.3,0,.1,0.2,0.1,0.3,0.2,0.3,0.1,0.3,0.2,0.1,0.1,1,.52,0,.65,B组,尿浓度,7,.0,3,.6,11,6.5,5.8,2.6,4.4,2.7,1.9,1.3,0.2,0.1,排出量,1,.9,0,.8,1.3,0.4,2.0,0.5,1.3,0.6,1.2,0.4,0.3,0.2,排出率,0,.4,0,.1,0.3,0.1,0.4,0.1,0.3,0.1,0.3,0.1,0.1,0.0,2,.96,1,.53,注,:,尿浓度、尿排出量和尿排出率的单位分别为,: g/mL,、,mg,和,%,代谢物 M2尿排出Time组别02 h24 h48 h,66,组,别,C,max,AUC,0-48h,AUC,0-,T,1/2,MRT,CL,V,d,CL,r,X,0-48h,g/mL,hg/mL,hg/mL,h,h,L/h,L,L/h,%,A,组,Mean,14.17,110.8,116.3,9.50,12.11,4.75,59.4,0.976,19.4,SD,2.93,33.6,41.8,4.69,5.60,1.45,13.8,0.471,6.9,Max,20.11,174.3,212.4,23.51,28.44,79.9,67.2,1.769,30.0,Median,13.86,107.4,109,8.24,11.5,61.4,54,1.018,19.9,Min,9.24,67.7,68.1,6.01,6.88,34.1,32.5,0.260,6.0,B,组,Mean,12.82,77.0,77.2,5.83,7.18,7.23,61.4,1.684,22.9,SD,4.85,25.3,25.3,0.54,0.86,2.67,24.9,0.783,4.4,Max,21.28,116.6,117,6.57,8.31,110.6,94.4,3.325,29.3,Median,13.44,74.2,74.3,5.86,7.29,53,46.5,1.538,23.1,Min,6.82,37.2,37.3,5.04,5.92,36.9,28.8,0.889,14.1,P,值,0.26,0.009,0.007,0.013,0.006,0.01,0.808,0.014,0.147,原药,药动学参数,（非房室模型）,67,组CmaxAUC0-48hAUC0-T1/2MRTCLVd,67,参数,算术均数比值,几何均数比值,平均,SD,95%CI,平均值,95%CI,T,1/2,1.620.69,(1.23,2.00),1.52,(1.26,1.84),C,max,1.270.59,(0.93,1.60),1.16,(0.92,1.47),AUC,0-48.75h,1.590.78,(1.15,2.03),1.46,(1.16,1.84),AUC,0-,1.680.99,(1.12,2.25),1.51,(1.16,1.95),V,d,1.040.24,(0.90,1.17),1.01,(0.88,1.16),CL,0.720.27,(0.57,0.87),0.66,(0.51,0.86),MRT,0-,1.680.69,(1.29,2.07),1.58,(1.31,1.91),V,ss,1.080.28,(0.93,1.24),1.05,(0.90,1.22),肝功能不全对原药药动学参数的影响,68,参数算术均数比值几何均数比值平均SD95%CI平均值95%,68,中度肝功能减退及肾功能减退对原药非房室药动学参数的影响,在中度肝功能减退的基础上，伴随肾功能减退使得,AUC,0-t,和,AUC,0-,分别为健康受试者的,2.24,和,2.54,，,Cmax,为健康受试者的,1.55,，,T,1/2,和,CL,分别为,2.27,和,0.49,中度肝功能减退及肾功能减退对原药非房室药动学参数的影响在中度,69,临床药理,70,肝病者仍可慎用，必要时减量,：,药物主要由肝脏清除 肝功,时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物，如红霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等,肝病时宜避免应用,：,主要经肝或相当量经肝清除或代谢 肝功,时清除或代谢物形成减少，可致毒性反应者，如氯霉素、利福平、红霉素酯、氨苄酯、异烟肼、两性,B,、四环素、磺胺、酮康唑、咪康唑,肝病时抗菌药物应用原则,临床药理70肝病者仍可慎用，必要时减量：药物主要由肝脏清除,70,临床药理,71,严重肝病时减量应用,：,药物经肝、肾两途径清除，肝功,时血浓度,，同时有肾病时血药浓度,明显，脲基青霉素（美洛西林,阿洛西林、哌拉西林等）；头孢类：头孢哌酮、头孢曲松等,肝功减退时不需调整剂量,：,药物主要由肾排泄,氨基糖苷类、青霉素,G,、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类、达托霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、米卡芬净,肝病时抗菌药物应用原则,临床药理71严重肝病时减量应用： 药物经肝、肾两途径清除，肝,71,临床药理,72,肝功能试验不能作为调整给药方案的依据,参考：,肝功能时对药物动力学的影响,肝病时应用该类药物发生毒性反应的可能性,肝病时抗菌药物应用原则,临床药理72肝功能试验不能作为调整给药方案的依据肝病时抗菌药,72,临床药理,73,当时分离菌的敏感性,感染的部位,感染的严重程度,患者的生理和病理状况,吸收、分布、代谢、排泄,安全性（不良反应、药物过敏史、发生继发感染的可能性等）,药物的费用,药物的供应,抗菌药物选用的一般根据,临床药理73当时分离菌的敏感性抗菌药物选用的一般根据,73,临床药理,74,不要忘记掌握内容！,抗菌药物病原菌人体三者间的相互关系,抗菌药物的,ADME,过程特点，尤其是分布和消除特点,抗菌药物在不同生理状态人群中，尤其是老年人中的,ADME,过程特点,抗菌药物在不同病理状态人群中，尤其是肾功能减退患者中,ADME,过程特点,抗菌药物,TDM,指证,临床药理74不要忘记掌握内容！抗菌药物病原菌人体三者间的,74,临床药理,75,谢 谢,!,Thank you for your attention,临床药理75谢 谢!,75,