抗恶性肿瘤药antineoplasticdrugppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,*,第四十七章,抗恶性肿瘤药,antineoplastic drugs,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,1,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug1,目的要求：,了解抗恶性肿瘤药的作用机制与分类、联合用药原则。,掌握抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响（周期特异性及周期非特异性药物）；常用抗恶性肿瘤药的主要作用特点及临床用途。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,2,目的要求：抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug2,一.抗肿瘤药物的概论,【抗肿瘤药物的基本作用】,肿瘤细胞特点:,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。,诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,3,一.抗肿瘤药物的概论抗恶性肿瘤药antineoplastic,【,细胞增殖动力学,】,细胞增殖动力学的基本概念,细胞增殖动力学研究细胞群体的生长、繁殖、分化和死亡等动态变化规律。,1增殖细胞群 系肿瘤细胞中能不断按指数分裂增殖的细胞。,生长比率(,growthfraction，GF)。,分裂增殖的细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,4,【细胞增殖动力学】抗恶性肿瘤药antineoplas,增长迅速的肿瘤，,GF,较大(接近10)，对药物较敏感；增长缓慢的肿瘤、,CF,值较小 (0510)，对药物较不敏感。,早期肿瘤,GF,值大；晚期肿瘤,GF,值小。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,5,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug5,细胞增殖周期,肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。,（1）,M,期 又称有丝分裂期，,此期细胞的生物合成功能极低， 此期完结时，增殖细胞分裂成两个子细胞；进入增殖周期，,则暂时静止。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,6,细胞增殖周期抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,（2）,G,1,期 又称,DNA,合成前期，,自上次细胞分裂终结到开始合成,DNA,。,G,1,期为,S,期准备条件。此期长短各异；增殖活动快者，,G,1,期较短，增殖过快者则几乎无,G,1,期。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,7,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug7,（3）,S,期 又称,DNA,合成期， 此期主要合成新的,DNA，,在此期内染色体的数目倍增，形成新的染色体。,此期约占细胞增殖周期的1413。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,8,（3）S期 又称DNA合成期， 此期主要合成新的DNA,（4） ,G,2,期 又称,DNA,合成后期， 此期,DNA,合成停止，为细胞进行丝状分裂(,M,期)做准备， 时间较短，约占增殖周期的15。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,9,（4） G2期 又称DNA合成后期， 此期DNA合成停,2静止期(,Go,期)细胞 此期细胞有增殖力，但暂不增殖，是肿瘤复发的根源。,3.无增殖力细胞(已分化细胞) 有生理功能，但无增殖力。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,10,2静止期(Go期)细胞 此期细胞有增殖力，但暂不增殖，是,抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化过程或调控机制而发挥抗肿瘤作用。,根据药物对肿瘤细胞增殖周期的影响分类：,周期特异性药物与,周期非特异性药物,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,11,抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化过程或调控机制而发挥抗肿瘤作,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,12,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug12,(1)周期特异性药物：,主要杀灭增殖周期中某一类细胞群， 如甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等作用于,S,期，长春新碱作用于,M,期，紫杉醇作用于,M,和,G,2,期。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,13,(1)周期特异性药物：抗恶性肿瘤药antineop,(2)周期非特异性药物,可杀灭增殖周期中的各期细胞，如烷化剂,抗肿瘤抗生素。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,14,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug14,二,【,抗肿瘤药物的作用机制,】,干扰核酸生物合成,干扰蛋白质合成与功能,嵌入,DNA,干扰转录过程,影响,DNA,结构与功能,影响激素平衡,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,15,二【抗肿瘤药物的作用机制】抗恶性肿瘤药antineoplas,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,16,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug16,(一)影响核酸(,RNA,和,DNA),合成的药物：,这类药物能特异性地影响体内相关重要代谢物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等的作用，干扰核酸尤其是,DNA,的生物功能，使肿瘤细胞不能进行分裂，最后导致细胞死亡。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,17,(一)影响核酸(RNA和DNA)合成的药物： 抗恶性肿瘤药a,二氢叶酸还原酶抑制药(抗叶酸制剂)。,如甲氨蝶呤等,；,阻止嘧啶类核苷酸生成药(抗嘧啶药)，,如氟尿嘧啶等,；,阻止嘌呤类核苷酸生成药(抗嘌呤药)，,如巯嘌呤等,；,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,18,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug18,抑制核苷酸还原酶药，,如羟基脲,；,抑制,DNA,多聚酶药，,如阿糖胞苷等,。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,19,抑制核苷酸还原酶药，如羟基脲；抗恶性肿瘤药antineop,(二)直接破坏,DNA,的药物,烷化剂（环磷酰胺、塞替派 、白消安、卡莫司汀 等）,抗肿瘤抗生素（博来霉素、丝裂霉素）,金属化合物类（顺铂、卡铂）,喜树碱类,本类药物能破坏,DNA,，对各期细胞均有杀伤作用，属周期非特异性药物。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,20,(二)直接破坏DNA的药物抗恶性肿瘤药antineo,(三) 嵌入,DNA,干扰转录,RNA,的药物,如放线菌素,D、,柔红霉素、多柔比星等。,能嵌入到,DNA,双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(,G-C),碱基对之间，阻碍,RNA,多聚酶(转录酶)的功能，抑制,RNA,的合成，特别是,mRNA,的合成，从而妨碍蛋白质合成。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,21,(三) 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 抗恶性肿瘤,(四) 干扰蛋白质合成的药物,这类药物作用于蛋白质合成的不同环节：,影响纺锤丝的形成；,干扰核蛋白体功能；,干扰氨基酸供应抑制肿瘤细胞的生长繁殖。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,22,(四) 干扰蛋白质合成的药物抗恶性肿瘤药antineop,影响纺锤丝形成和功能的药物，如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇等；,干扰核蛋白体功能的药物，如三尖杉酯碱；,影响氨基酸供应的药物，如,L-,门冬酰胺酶。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,23,影响纺锤丝形成和功能的药物，如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇,(五) 激素类,HormonesandRelatedAgents,内分泌腺体及生殖器官的肿瘤与体内相应的激素平衡失调有关（如乳腺癌、前列腺癌等），若能改变体内环境，解除失调，可达到抑制肿瘤生长的目的。,激素类药物的抗肿瘤作用一般具有一定的选择性。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,24,(五) 激素类抗恶性肿瘤药antineoplasticdru,强的松、强的松龙,对急性淋巴细胞性白血病疗效好，缓解快，常与长春新碱等合用。,对恶性淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性淋巴细胞性白血病等也有较好疗效。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,25,强的松、强的松龙抗恶性肿瘤药antineoplastic,雄激素：,类常用的有甲睾酮、丙酸皋酮等。,适用于绝经前后的晚期乳腺癌，对其他恶性肿瘤无效。,雌激素类：,常用药物有己烯雌酚、炔雌醇等。,主要用于女性绝经十年以上的晚期乳腺癌，和前列腺癌的治疗。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,26,雄激素：抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug26,三 常用的抗肿瘤药,甲氨蝶呤,Methotrexate,【药理作用与机制】,竞争性抑制二氢叶酸还原酶,（,dihydrofolate reductase，DHFR）,，,阻断二氢叶酸,（,dihydrofolate, FH2）,还原成四氢叶酸,（,tetrahydrofolate, FH4）,，,从而使,N,5,，N,10,-,甲烯四氢叶酸,（,N,5,，N,10,-Methylene-FH4）,减少。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,27,三 常用的抗肿瘤药抗恶性肿瘤药antineoplastic,【体内过程】,小剂量口服吸收较好；,分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等；,不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭,CNS,内的肿瘤细胞；,主要以原形经肾排泄。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,28,【体内过程】小剂量口服吸收较好；抗恶性肿瘤药antineop,【临床应用】,急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于,CNS,白血病；,小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等；,同种骨髓移植和器官移植。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,29,【临床应用】急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌,【不良反应】,常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑等；,肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度；,肝毒性 ：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升高；,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,30,【不良反应】常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红,肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀；,CNS,毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等；,禁忌证：孕妇禁用。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,31,肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀；抗恶性肿瘤药,氟尿嘧啶,Fluorouracil,【药理作用与机制】,在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核,苷（,FdUMP），FdUMP,与胸苷酸合成酶（,thymidylate synthase）,及,N,5,，N,10,-,甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（,dUMP）,不能生成脱氧胸苷酸（,dTMP）,因而,DNA,合成减少。,FdUMP,可以伪代谢物掺入,RNA,分子中,影响,RNA,及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,32,氟尿嘧啶 Fluorouracil【药理作用与机制】抗恶,【体内过程】,口服吸收差，多采用静脉注射给药；,能较好穿透入各种组织，包括,CNS；,经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为,CO,2,从肺中呼出；,可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,33,【体内过程】口服吸收差，多采用静脉注射给药；抗恶性肿瘤药an,【临床应用】,主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等；,局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,34,【临床应用】主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌,【不良反应】,常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制；,长期全身给药可见“手足综合征”；,肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,35,【不良反应】常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口,阿糖胞苷,Cytarabine,【药理作用与机制】,在细胞内脱氧胞苷激酶（,deoxycytidine kinase）,作用下转化为三磷酸胞苷（,ara-CTP）。Ara-CTP,可以抑制,DNA,多聚酶（,DNA polymerase），,也可直接以伪代谢物形式掺入,DNA,分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,36,阿糖胞苷 Cytarabine 【药理作用与机制】抗恶性,【体内过程】,不作口服，需静脉给药；,治疗,CNS,白血病时需要进行鞘内注射；,Ara-C,可在各组织中进一步氧化脱氨形成,ara-U，,两者都经肾脏排泄；,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,37,【体内过程】不作口服，需静脉给药；抗恶性肿瘤药antineo,【临床应用】,主要与硫鸟嘌呤（,tioguanine，6-TG）,及,DNR,联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,38,【临床应用】主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）,【不良反应】,主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制；,偶见肝功能障碍；,大剂量应用或鞘内注射可引起癫或精神状态改变；,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,39,【不良反应】主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制；,长春碱类药物,长春碱和长春新碱,Vinblastine and Vincristine,【药理作用与机制】,与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,40,长春碱类药物长春碱和长春新碱 Vinblastine,【体内过程】,静脉注射给药后，快速分布于各组织；,经肝脏,P450,酶系统代谢，从粪便排出；,肝药酶抑制药与长春碱类一同使用可增加它们的毒性。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,41,【体内过程】静脉注射给药后，快速分布于各组织；抗恶性肿瘤药a,【临床应用】,VLB,用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；,VCR,用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,42,【临床应用】VLB用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金,【不良反应】,VLB,的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少；,VCR,的主要不良反应是神经毒性；,两药共有的不良反应有胃肠道反应、脱发及注射外渗时的局部毒性。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,43,【不良反应】VLB的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少,紫杉碱类药物,紫杉醇,Paclitaxel,【药理作用与机制】,与,-,微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于,G,M,期。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,44,紫杉碱类药物抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,【体内过程】,静脉注射给药；,大多数药物与血浆蛋白结合，主要经肝,P450,酶系统代谢，由胆道排泄；,少数药物以原形由尿液排出。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,45,【体内过程】静脉注射给药；抗恶性肿瘤药antineoplas,【临床应用】,用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌。,非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等。,上皮性肿瘤。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,46,【临床应用】 用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌。抗恶性,【不良反应】,急性超敏反应；,中性粒细胞减少；,心脏毒性；,其他：外周神经感觉障碍、脱发等。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,47,【不良反应】急性超敏反应；抗恶性肿瘤药antineoplas,三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱,Harringtonine and Homoharringtonine,抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。,主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。,不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例有心肌损害。,应作静脉缓慢滴注，不作静脉推注和肌内注射。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,48,三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 抗恶性肿瘤,放线菌素,D,Dactinomycin D,通过分子中的一个苯氧环结构连接两个等位的环状肽链，此肽链可与,DNA,分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使,dactinomycin D,嵌入,DNA,双螺旋的小沟中，与,DNA,形成复合体，阻碍,RNA,多聚酶的功能，抑制,RNA,的合成，特别是,mRNA,的合成。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,49,放线菌素D Dactinomycin D 通过分,抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。,常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,50,抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母,蒽环类药,Anthracyclines,柔红比星（,daunorubicin,柔红霉素,daunomycin, DNR）,多柔比星（,doxorubicin, DOX,阿霉素,adriamycin, ADM）,表柔比星（,epirubicin, EPI）,伊达柔比星（,idarubicin,去甲氧柔红霉素,demethoxydaunorubicin, IDA）,人工合成的米托蒽醌（,mitoxatrone）,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,51,蒽环类药 Anthracyclines柔红比星（daun,氮芥,Mechlorethamine,化学性质非常不稳定，必须在静脉注射前配置成水溶液。给药后迅速离开血液，分布无选择性，首先接触的组织摄取药物最多。,在体内经胆碱的摄取过程进入细胞，形成活性中间产物而发挥烷化作用。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,52,氮芥 Mechlorethamine化学性质非常不稳定，,常见不良反应有严重的恶心和呕吐、骨髓抑制及脱发。静脉注射时外渗会引起严重的组织损伤。,主要用于,MOPP,方案（,mechlorethamine、vincristine、procarbacine,和,prednisone）,治疗霍奇金病，对一些实体瘤也有效。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,53,常见不良反应有严重的恶心和呕吐、骨髓抑制及脱发。静脉注射时外,环磷酰胺和异环磷酰胺,Cyclophosphamide and Ifosfamide,在肝细胞色素,P450,酶系统的作用下分别转化为活性代谢产物磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥才能发挥细胞毒性作用。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,54,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug54,具有较广的抗瘤谱，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小细胞肺癌等。,对,CTX,耐药的患者，,IFO,仍有效。,CTX,可作为免疫抑制药用于自身免疫性疾病。,不良反应除恶心、呕吐、腹泻和脱发外，最主要的毒性反应为骨髓抑制和出血性膀胱炎。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,55,具有较广的抗瘤谱，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小,拓扑异构酶抑制药：,喜树碱和羟喜树碱,Camptothecine and Hydroxycamptothecine,能特异性地与拓扑异构酶结合，形成药物-酶-,DNA,复合物，使,DNA,双链合成中断，产生细胞毒性作用。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,56,拓扑异构酶抑制药：抗恶性肿瘤药antineoplastic,Camptothecine,用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。,Hydroxycamptothecine,用于原发性肝癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、膀胱癌和白血病等。,不良反应有泌尿系统刺激、胃肠道反应、骨髓抑制，少数出现脱发。,Hydroxycamptothecine,不良反应较轻，泌尿系统的副作用明显轻于,camptothecine。,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,57,Camptothecine用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、,E N D,!,前一章,下一章,抗恶性肿瘤药antineoplasticdrug,58,E N D !前一章下一章抗恶性肿瘤药antineoplas,