静脉血栓栓塞症的抗凝治疗课件

静脉血栓栓塞症的抗凝治疗静脉血栓栓塞症的抗凝治疗 现状与进展现状与进展 北京协和医院呼吸内科北京协和医院呼吸内科 陆慰萱陆慰萱静脉血栓栓塞症的抗凝治疗 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 （VTE）VTEDVTPELeg ischemiaPost-thrombotic syndromeRecurrent thromboembolismshockrecurrenceNon-resolutionmortalityPulmonaryhypertension 静脉血栓栓塞症 VTEDVTPELeg Post-t抗凝治疗是VTE的基础治疗抗凝治疗目的：抗凝治疗目的：防止血栓增大、预防致死性肺栓塞及血栓复发防止血栓增大、预防致死性肺栓塞及血栓复发早期快速抗凝期：防止血栓增大和致死性早期快速抗凝期：防止血栓增大和致死性PE 药物：药物：肝素类肝素类 后期延长抗凝期：预防后期延长抗凝期：预防VTE发生及其并发症发生及其并发症 药物：药物：VKA抗凝治疗是VTE的基础治疗抗凝治疗目的：确诊确诊DVT、PE疑诊疑诊DVT、PEUFH、LMWH、磺达肝葵钠与、磺达肝葵钠与VKA一起用一起用确诊确诊VTE用用VKA者调节者调节INR达达2.5疑诊疑诊VTE用用VKA者调节者调节INR达达1.5-1.9VTE在抗凝同时反对常规放置在抗凝同时反对常规放置IVC，也不推荐，也不推荐在抗凝出血风险可纠正时使用在抗凝出血风险可纠正时使用IVC抗凝治疗的适应证和方法抗凝治疗的适应证和方法确诊DVT、PE抗凝治疗的适应证和方法肝素相关血小板减少（肝素相关血小板减少（HIT）死亡率可高达）死亡率可高达820%发生发生HIT时，停用时，停用UFH和和LMWH，可应用磺达，可应用磺达肝葵钠或直接凝血酶抑制剂如阿加曲班肝葵钠或直接凝血酶抑制剂如阿加曲班静脉血栓栓塞症的抗凝治疗课件UFHOthers similar LMWHUFH急性大面积急性大面积PEPE依据依据APTT调节剂量调节剂量APTT 监测监测HIT？高出血风险高出血风险过度肥胖过度肥胖严重肾衰竭严重肾衰竭UFHOthers similarUFH急性大面积PE依据ALMWH门诊治疗门诊治疗HITLMWH 疗效监测？疗效监测？依据体重调节剂量依据体重调节剂量抗抗FXaFXa水水平平急性非大面积急性非大面积PE妊娠期妊娠期恶性肿瘤恶性肿瘤门诊治疗门诊治疗VTELMWH门诊治疗LMWH依据体重调节剂量抗FXa水平急性非大抗凝疗程VTE是慢性疾病，存在复发危险抗凝治疗至少3月长期抗凝需要个体化权衡获益和出血风险抗凝疗程VTE是慢性疾病，存在复发危险VTE复发的高危因素进展期肿瘤制动的慢性疾病患者抗磷脂抗体综合征原发性或特发性VTE易栓症家族史肥胖（BMI30）血浆D-dimer持续阳性腔静脉滤器置入者VTE复发的高危因素进展期肿瘤特殊情况下的抗凝治疗特殊情况下的抗凝治疗特殊情况下的抗凝治疗10妊娠期妊娠期孕妇合并孕妇合并DVTDVT需用需用UFHUFH、LMWHLMWH至少至少6 6个月个月长期长期LMWHLMWH可采用可采用75%75%剂量剂量推荐推荐VKAVKA改为改为UFHUFH、LMWHLMWH急性急性DVTDVT推荐整个怀孕期间应用抗凝治疗，推荐整个怀孕期间应用抗凝治疗，产后产后6 6周也需抗凝周也需抗凝妊娠期孕妇合并DVT需用UFH、LMWH至少6个月恶性肿瘤合并合并VTEVTE者的病死率高于无者的病死率高于无VTEVTE恶性肿瘤者（恶性肿瘤者（14.8514.85比比7.987.98），故必须积极治疗），故必须积极治疗VTEVTE。LMWHLMWH优于优于VKAVKA，6 6月内月内VTEVTE的发生率分别为的发生率分别为9%9%和和17%17%，二者的出血发生率近似，二者的出血发生率近似推荐初始治疗应用推荐初始治疗应用LMWHLMWH（优于泵入（优于泵入UFHUFH和华法林），和华法林），疗程疗程3 36 6个月，序贯用个月，序贯用VKAVKA或或LMWHLMWH治疗，必要时无治疗，必要时无限期治疗，直到癌症治愈。限期治疗，直到癌症治愈。恶性肿瘤合并VTE者的病死率高于无VTE恶性肿瘤者（14.8围手术期 大手术后1224h进行，一旦发生出血可用鱼精蛋白进行有效中和。首选UFH抗凝。围手术期 抗凝药物FXa抑制剂抑制剂UFHLMWHVKA凝血酶凝血酶抑制剂抑制剂抗凝剂抗凝剂 抗凝药物FXaUFHLMWHVKA凝血酶抗凝剂临床常用抗凝药临床常用抗凝药 传统抗凝药物：传统抗凝药物：普通肝素普通肝素（UFH)低分子肝素低分子肝素（LMWH)华法林（华法林（Warfarin）新型抗凝药物：新型抗凝药物：Xa因子抑制剂，因子抑制剂，如如Fondaparinux （磺达肝葵钠）、（磺达肝葵钠）、Rivaroxaban （利伐沙班）、（利伐沙班）、apixaban等等 IIa因子抑制剂，如因子抑制剂，如Ximelagatran、argatroban（阿加曲班）等（阿加曲班）等临床常用抗凝药 传统抗凝药物：传统的抗凝剂：作用多向性、传统的抗凝剂：作用多向性、无明确的量效反应关系无明确的量效反应关系低分子肝素低分子肝素(注射给药注射给药)动物来源抗Xa大于IIa活性皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险不适于CCr30ml/min患者;CCr3050ml/min患者需监测Xa因子活性肝素肝素 (注射给药注射给药)动物来源有相似的抗Xa与IIa活性注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险需要监测血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险传统的抗凝剂：作用多向性、无明确的量效反应关系低分子肝素(注维生素维生素K拮抗剂华法林拮抗剂华法林不可预测的药理学性质治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）大出血和微小出血风险增加华法林华法林 血栓血栓华法林华法林 出血出血剂量治疗窗窄治疗窗窄维生素K拮抗剂华法林不可预测的药理学性质华法林 血栓华法林将进入临床的新型抗凝药物 口服制剂口服制剂 静脉制剂静脉制剂利伐沙班利伐沙班艾吡沙班艾吡沙班DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenAT阿加曲班阿加曲班磺达肝癸钠磺达肝癸钠艾卓肝素艾卓肝素将进入临床的新型抗凝药物 口服制剂 Xa因子抑制剂因子抑制剂uXa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点u抑制抑制Xa因子可以减少凝血瀑布的放大因子可以减少凝血瀑布的放大组织因子VIIaXa因子抑制剂 纤维蛋白原IIa因子因子(凝血酶凝血酶)纤维蛋白II因子因子(凝血酶原凝血酶原)XIaXaIXaXIIaXa因子抑制剂Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点组织因在体外，在体外，Xa因子比凝血酶具有更平因子比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线缓的量效反应曲线凝血酶在一个狭窄的浓度范围内激活凝血；而Xa因子在8倍跨度的浓度范围内起作用这些结果表明，相比于直接凝血酶抑制剂，Xa因子抑制剂可能更容易保持在一个合适的剂量范围内120 酶稀释酶稀释0 20 40 60 80 100 050100150200250凝血时间凝血时间(s)凝血凝血酶Xa因子因子在体外，Xa因子比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线凝血酶在一Xa 因子抑制剂因子抑制剂Fondaparinus 磺达肝素磺达肝素Idraparinux 艾卓肝素艾卓肝素Rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班Apixaban 艾吡沙班艾吡沙班Xa 因子抑制剂Fondaparinus 磺达肝素Riva直接直接 Xa 抑制剂抑制剂 (口服口服)Features利伐沙班利伐沙班艾吡沙班艾吡沙班Molecular weight436460TargetFactor XaFactor XaProdrugNoNoCYP450 metabolismMinimalMinimalTime to peak drug level(h)33Half-life(h)99-14Biliary excretion(%)3575Renal excretion(%)6525直接 Xa 抑制剂(口服)Features利伐沙班艾吡沙利伐沙班利伐沙班:强效、选择性、直强效、选择性、直接接Xa因子抑制剂因子抑制剂无需辅助因子 抑制:游离的 Xa因子凝血酶原酶的活性血凝块中的 Xa因子从而抑制凝血酶生成利伐沙班:强效、选择性、直接Xa因子抑制剂无需辅助因子 利伐沙班：新型抗凝药物利伐沙班：新型抗凝药物 Xa因子直接抑制剂因子直接抑制剂一天一次口服给药，一天一次口服给药，生物利用度高生物利用度高起效迅速起效迅速 多次用多次用药后无后无药物蓄物蓄积健康年轻受试者体内半衰期健康年轻受试者体内半衰期9小时，老年受小时，老年受试者试者12小时小时剂量固定剂量固定治疗窗宽治疗窗宽无需常规进行凝血功能监测无需常规进行凝血功能监测与食物、药物相互作用的风险低与食物、药物相互作用的风险低利伐沙班：新型抗凝药物 间接间接 Xa 因子抑制剂因子抑制剂FeaturesLMWH 磺达肝素磺达肝素 艾卓肝素艾卓肝素Route of administrationSubcutaneous or intravenousSubcutaneousSubcutaneousTargetFactor Xa and IIaFactor XaFactor XaBioavailability(%)90100100Half-life(h)41780Plasma protein-bindingLowNoneNoneRenal excretionYesYesYesRisk of heparin-induced thrombocytopeniaYesNoNoSafe in pregnancyYesUnknownUnknownNeutralized by protamine sulfatePartialNoNo间接 Xa 因子抑制剂FeaturesLMWH 磺新型抗凝药物研发的目标新型抗凝药物研发的目标使用方便使用方便有效抗栓，作用于单一凝血因子、具有可有效抗栓，作用于单一凝血因子、具有可预测的量效反应关系预测的量效反应关系出血风险低、治疗窗宽出血风险低、治疗窗宽无需常规凝血功能监测无需常规凝血功能监测新型抗凝药物研发的目标使用方便Thanks for your kind attention!Thanks