非无菌制药工艺验证--课件

非无菌制剂工艺验证1ppt课件验证的定义 建立文件证明，证实一个特定的工艺能始终如一的生产一种符合预定规格及质量特性的产品提供高度保证 第一部分第一部分 概述概述2ppt课件为什么要验证u 大多数工艺过程不能100被核实u 大多数产品不能100被检验u 确保系统、物料、方法及产品能按照预期的要求实施和运行，具有可靠性、重现性、一致性u 确保产品质量，降低不合格率，有利于在工艺过程中出现故障时及时处理3ppt课件验证是因为u 产品质量 高质量的产品确保客户的满意度 将召回的风险减到最少u 了解设备，系统，过程 简单化：故障处理故障处理，工艺改进工艺改进，产产品转移品转移，后续相关产品启动后续相关产品启动u 法规及GMP要求 4ppt课件验证好的商业理念 我们从不同程度都已经证实，如果用不熟悉的设备生产产品，让不能胜任工作的人去工作，不实施生产过程的监控或检查，那么要想生产出符合质量标准的产品是不可能的。5ppt课件验证好的商业理念u 文件化的证明 验证主计划，验证方案，执行的检验计划及验证报告。u 工艺一致性的高度保证 实施运行确认和工艺验证连续的成功试验。u 具有符合预先确定标准及质量特性的能力 验证主计划和验证方案可接受标准包括设计标准的信息，操作参数及产品标准。6ppt课件验证好的商业理念验证是 提供文件化的证明 .证实某一工艺过程受控7ppt课件验证好的商业理念u 验证不是研发，不是优化，不是调查研究u 验证以前期工作为基础，前期工作可以包括研发，优化或调查8ppt课件验证的关键阶段u 安装确认（IQ）u 运行确认（OQ）u 性能确认（PQ）u 工艺及产品验证（PV）9ppt课件确认/验证的生命周期u 质量管理过程u 始于最早的设计/开赴阶段u 继续在日复一日操作过程u 有计划性的在将来维持质量10ppt课件确认/验证的生命周期 生命周期由三个阶段确定 定义/设计 试验、测试 操作实施/维护 由多部门参与11ppt课件确认/验证的生命周期 已验证状态发生变化及挑战的因素 不当的维护 改着升级 革新 换生产线 上述每一项变化都意味着可能对原受控过程产生正面或负面的影响。12ppt课件设计阶段需要考虑 QA的角色 参与制图，标准，项目和工程回顾会议 提供：GMP及过程控制输入 评估：供方包装符合性/质量 提供GMP方面的协助审计 定义可行的行业标准13ppt课件设计阶段需要考虑 设计阶段的验证设计阶段的验证 工程建筑完工 人流/物流，操作入口/维修入口，循环 平面图，设备安置 HVAC设计，关于管道，分区，洁净级别，空气流向，加压（法规要求/行业趋势）公用工程，供应及质量 考虑过程的控制14ppt课件设计阶段需要考虑 验证有助于作出合理的，使用的决定验证有助于作出合理的，使用的决定仪器的摆放，可行性，检验要求.重要的/次要的取样口监测和控制系统硬件，软件及操作界面（PLC，等）消毒，清洁及钝化要求校验及维护变更控制文件15ppt课件验证方法：预先验证 新工艺、设备或系统实施的验证，产品投放市场前。3批，验证研究没完成，产品不释放主动的行为在使用前进行好处：结果失败，不代表此前生产的 批次有问题16ppt课件验证方法：同步验证 现有的工艺、设备、系统的验证在进行中实施。生产3批，每批按照常规QA/QC流程释放不如预先验证可取常用在小量或不常生产的产品可用在设备和工艺有较小变化时风险：如果失败，可能前面已生产的产品有问题17ppt课件验证方法：回顾性验证 在生产之后的验证，需要收集以生产产品的数据并进行统计分析。关注重要工艺控制参数的统计，远远多余三批最不可取，最少使用的验证方法，除非当有支 持预先验证或现行验证的数据时用于现有工艺过程工艺无变化，且符合规定风险：法规不容易接受 18ppt课件验证方法的选择验验 证证时时 间间新工艺新工艺产品转移产品转移现有产品现有产品预先验证最好最好不适用同步验证说服力不强一个数据支持没有保证或许OK，如工艺没有改变，文件证明工艺受控可接受，如有满意的历史数据回顾性验 证不适用 不能用无历史数据说服力不强19ppt课件验证方法的选择现有产品变更现有产品变更验验 证证方方 法法大变更大变更小变更小变更预先验证最好相当于新工艺最好若变更真的小，可能过了同步验证说服力不强，数据不能提供重要的保证若变更真的小，OK不影响关键特性回顾性验 证不用，不专业没有比较的基础不用，不专业没有比较的基础20ppt课件三个同义词GMP 目标是以预防为主预防为主 将生产过程中可能的差错差错、混淆、污染混淆、污染的风险降到最低限度最低限度21ppt课件三个同义词三个同义词 质量保证质量保证 质量、安全性、有效性必须在设计中确 定，并在产品中体现 产品质量不能靠最终产品检验结果确定 工艺过程的每一步都应控制，以最大限 度的使产品符合其预定的质量特性核设计 标准22ppt课件三个同义词 PQ/PV(PQ/PV(工艺过程验证工艺过程验证)证实工艺过程的可靠性可靠性与重现性重现性23ppt课件!验证验证，GMP及质量体系质量体系 形成了持续保持产品质量的基础24ppt课件第二部分工艺过程验证工艺过程验证25ppt课件 内容u 定义及法规要求u 预验证u 控制限度开发u 实施计划u 影响验证因素u 工艺过程验证流程u 再验证26ppt课件声明 注：工艺过程验证 此片中该术语是描述所要求的一件事情的进展。目的是对工艺过程建立信心：可靠性及重现性。27ppt课件定义u 建立文件证明u 提供高度保证u 确保一个特定的工艺过程能始终如一的生产出产品u 符合预定标准及质量特性的产品通过执行验证方案，主计划挑战工艺所有变化范围，重复试验，收集成倍的样品文件化、批准的可接受标准，产品/工艺规程(从R&D和预验证）28ppt课件预验证u 操作变量 已指定，必须有控制范围，有可接受限度 若超限，产品和工艺和潜在失败的风险 这些参数对产品质量很重要u 关键操作工艺参数是通过工艺研发，专项研究 预确认过程试车确定 如：加热温度，装量，粘度 29ppt课件预验证定义：关键的产品标准 根据一产品特性确定限度，这些限度的控制对产品安全性，有效性等有重要影响。如：纯度，无菌性30ppt课件确定控制限度及定义操作范围操作范围控制范围试验证实的可接受范围最差条件操作下限控制下限试验可接受范围下限失败边缘下限操作上限控制上限试验可接受范围上限失败边缘上限31ppt课件总验证计划包括验证计划工艺验证：PVIQ、OQ。PQ32ppt课件新设备和工艺验证 新设备，修改的工艺，产品预先验证及同新设备，修改的工艺，产品预先验证及同步验证可遵循以下：步验证可遵循以下：u 确定验证和法规的要求u 描述工艺总需求，工艺和产品的标准，设备和程序u 确定工艺过程（一步一步）u 确认设备的设计和标准u 开发操作程序和标准33ppt课件新设备和工艺验证（续）u 主计划u IQ/OQ/PQ方案u 厂家可接受测试u 买方可接受测试u IQ/OQ/PQ执行u IQ/OQ/PQ总结报告34ppt课件三个验证批u 准备详细的验证方案u 至少三批u 工艺批稳定性监测u 准备验证报告35ppt课件工艺过程验证影响因素 验证前必备条件，否则不能实施验证验证前必备条件，否则不能实施验证u 确定的工艺u 批准的方案：包括取样/测试u 确定标准u 确定工艺参数u 确定设备36ppt课件工艺过程验证影响因素 资源是可变的资源是可变的 外部资源 如水系统水系统，空气处理系统空气处理系统，光线光线 内部变化 冲模冲模和工具工具的机械磨损 产品参数因物料而波动 原辅料原辅料变化，人员人员操作37ppt课件工艺过程验证影响因素 下列潜在的影响下列潜在的影响 多批连续生产的影响 换班和人员更换 日常模具磨损和设备更换 原辅料变化 生产环境变化38ppt课件工艺验证主要文件u 准备的验证方案u 生产至少连续的三批，使用SOP，按照方案取样u 完成批记录及验证记录u 检验并确认符合标准要求，符合关键质量特性u 验证报告准备，批准并签字u 最初工艺批次的稳定性研究39ppt课件工艺过程验证的基础最基本、最主要的：最基本、最主要的：SOPs、相关培训记录批记录/设备历史记录任何附加的预验证记录原辅料，成分及成品标准QC取样计划验证过的检验方法、相关的方法验证及培训记录清洁验证研究及方法40ppt课件工艺过程验证流程工艺流程确认及评价工艺过程标准评价选择关键工艺参数验证试验设计决定取样计划选择分析方法确认IQ/OQ/PQ状态工艺过程仪器校验及文件化批记录评价SOP/培训记录评价取样方法及分析方法验证41ppt课件工艺过程验证流程（续）准备：方案开发评价方案最终方案方案执行及总结报告42ppt课件工艺过程验证职责u 设备设施的设备设施的IQ/OQ/PQIQ/OQ/PQ阶段阶段 工程部/生产部是重要角色，确保系统运行符合其技术规范要求。u 工艺过程验证阶段工艺过程验证阶段 生产部门仍是重要角色，操作设备，够资格的操作工 开发及技术部门多数是在过程和产品的危险性决策方面提供协助 以上尤其对新产品及新技术转移方面适用以上尤其对新产品及新技术转移方面适用43ppt课件准备：设备IQ/OQ状态确认u 在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围运行。u 确认IQ/OQ/PQ已经完成，并符合必须的可接受标准要求44ppt课件准备：设备IQ/OQ状态确认（续）u 确认运行范围最大与最小范围区 间，能确保进行始终如一的操作u 设备SOP、CLP及预防维修计划45ppt课件准备：校准仪表并记录u 检查工艺过程及设备相关的各种仪表，确保仪表均在效期范围之内u 审查以前的校准记录，确保校准过程中的所有数据判定都正确无误 46ppt课件准备：校准仪表并记录（续）如果超出允差，应审核纠正措施。检测/控制关键工艺参数的仪器，需对生产的受影响批次进行审核。47ppt课件准备：批记录评价u 收集与工艺过程相关的所有批记录u 审核批记录的下列内容：与实际工艺步骤，与操作人员实际操作相符 包含并记录了所有关键工艺步骤 对重量，计算及关键判断项进行复核及批准 的必要要求 关键工艺步骤要足够详细，确保其操作性48ppt课件准备：批记录评价典型的批记录错误典型的批记录错误 设定值是单值 原辅料/成分供应商二选一时没有明确指定正确的条件正确的条件 所有点都应包括一个范围或允许误差 供应商和允许的标准必须明确指定49ppt课件准备：SOP和培训记录复核u 收集工艺及准备的现行u 确认每一个人都培训了每一个程序u 如果操作设置点或参数包括在SOP中，而不在 批记录中，这些参数必须有同样的要求（是 范围）u 如可能，相关SOP和批记录结合在一起来确认 所有必要的生产步骤50ppt课件准备：标准复核u 识别所有关键的过程标准和成品标准u 决定取样要求及取样方法，应在过程中 每一点及结束时取样u 识别关键的产品特性，它们在过程中及 产品释放要求都很重要51ppt课件准备：标准复核u 关键产品特性 确保产品功能和疗效u 有些特性，如气味、粘度等对客户满意 来说也是必须的，但不一定会改变产品 功能及疗效52ppt课件工艺过程验证文件化u 验证过程要正规记录u 记录工艺参数，确保验证试验完全 执行u 可以使用特别的批记录，记录附加 的检查和取样，或者记录在另一份 数据表上53ppt课件工艺过程验证文件化u 批记录或附加数据表上，必须包括 所有取样点和可接受标准u 执行验证方案过程中，包括批记录 及数据表格的复印件54ppt课件文件准备：取样计划u 决定过程中及成品的取样数量及类型，在方案中明确，取样要有记录u 成品取样计划常超出常规的成品取样量u 保证足够的样品量，满足对工序能力，标准及特性符合性评价55ppt课件文件准备：取样计划u 详细描述取样操作，取样目的，明确在方案及 批记录中u 描述：合适的取样器；一般取样器，单剂量取样器 防污染保护 样品收集的容器 贴签要求 取样量，数量及位置u 确保足够的样品量：一般3倍56ppt课件文件准备：检验方法的选择u 每一样品有合适的检验方法u 有时，过程检验不充分，额外的检验必 须执行 如：提高搅拌速度达到最大允许限度，可能引起产生气泡，而导致过长的脱气泡时间，当取样检查时产品表面有气泡，样品中有过多气泡57ppt课件文件准备：检验方法的选择u 审核检验方法验证文档，确认每一个分析方 法和所选的取样方法都有方法验证报告支持u 确保实验室人员具备检验资格，经过培训及 评价u 更重要的是确认成品方法验证文档u 对过程中关键决策点的试验方法，也应确认 其方法验证58ppt课件验证方案开发u 原则与IQ/OQ/PQu 一般格式包括描述检验，可接受标准。包括用 于记录过程数据和检验数据的附件。u 如果采用的工艺参数，取样计划，可接受标准 是依据其他的科学原理，在方案中应注明u 包括检验仪器和过程中使用的仪器，并校验过59ppt课件验证方案开发SOPu 批准的SOP：生产，取样及检验u 如果有委托加工，应确认这些SOP列 入在合同加工方的培训计划中60ppt课件验证方案开发界定设备及设备确认u 界定生产设备，盛装物料的设备u 界定接触物料的设备，辅助设备及相 应的部件如泵，软管u 设备清单u 确认设备的IQ/OQ/PQ状态，记录下来61ppt课件验证方案开发：批记录u 检查准备好的批记录，核实批记录正确，记 录检查结果u 在试验批，修改了某些参数，应确认这些参 数已在验证批记录中做了相应的更改u 批记录用来证实过程已执行u 记录所有观察到的现象u 如果验证试验结果失败，记录可帮助确定失 败原因62ppt课件验证方案开发：原辅料u 记录所有使用的原辅料，列出合格供 户清单u 确认每一物料的质量标准及标准编码u 物料应从批准的供户购买63ppt课件验证方案开发：实验室检验结果u 识别所有样品，并测定u 用数据表记录实际结果，或附上另外的记录，这是原始数据的一部分64ppt课件验证执行及报告u 按照验证方案实施验证u 记录任何观察到的差异u 验证批准或产品释放前，所有差异 应进行核实，评价并予以批准u 验证报告应写明所有的差异65ppt课件再验证 因时间或工艺改变，需执行部分或全部的工艺过程再验证。基于变化的验证，应分类，如重大变化或微小变化，根据类别做相应的验证 执行变更控制系统66ppt课件再验证u 变更可以影响 设备 原辅料 操作参数 处方u 对任何变化，应考虑已确认的状态是否需要重新确认，如：公用系统，设施，IQ/OQ67ppt课件 第三部分第三部分 非无菌制剂工艺验证示例非无菌制剂工艺验证示例l片剂工艺验证片剂工艺验证68ppt课件l片剂产品生产过程验证报告片剂产品生产过程验证报告 69ppt课件l栓剂工艺验证方案示例70ppt课件