非发酵菌耐药现状及药物选择课件

福建省立医院临床药学室福建省立医院临床药学室非发酵菌的耐药现状及药物选择革兰阴性菌会对革兰阴性菌会对所有的所有的内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属这些细菌都属于：这些细菌都属于：非发酵菌非发酵菌什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述.常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞菌菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德洋葱伯克霍尔德菌菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属 为何需要高度重视非发酵菌？分布广泛分布广泛分离率增高分离率增高耐药形势严峻耐药形势严峻 关注之一：非发酵菌分布广泛非发酵菌在自然界中广泛分布：非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物水、土壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致正常菌群的一部分，属于条件致病菌病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染消毒液，从而导致医源性感染 年年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由增至上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由增至 年年 中国细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达中国细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达关注之二：非发酵菌分离率增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主主要要非非发发酵酵菌菌*,.*汪复等.中国感染与化疗杂志;():.年耐药监测革兰阴性菌菌种分布年耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌 摩根菌属摩根菌属 克雷伯菌属克雷伯菌属 产碱杆菌产碱杆菌 不动杆菌属不动杆菌属 少动鞘氨醇单胞菌少动鞘氨醇单胞菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 金杆菌属金杆菌属 肠杆菌属肠杆菌属 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 气单胞菌属气单胞菌属 变形杆菌属变形杆菌属 多源菌属多源菌属 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 普罗威登菌属普罗威登菌属 沙雷菌属沙雷菌属 志贺菌属志贺菌属 其他假单胞菌其他假单胞菌 丛毛单胞菌丛毛单胞菌 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌 奈瑟菌属奈瑟菌属 沙门菌属沙门菌属 博特菌属博特菌属 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属 其他其他 莫拉菌属莫拉菌属 合计合计非发酵菌是重要的病原体之一（占）非发酵菌是重要的病原体之一（占）关注之三：非发酵菌耐药形势严峻年耐药监测非发酵菌耐药率（株）年耐药监测非发酵菌耐药率（株）汪复等.中国感染与化疗杂志;():.聚焦两大非发酵菌聚焦两大非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽，长。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社.铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小()()的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究 年 月第卷 第期刘又宁教授课题组刘又宁教授课题组病原菌病原菌菌株数菌株数病例数病例数鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌 白色念珠菌白色念珠菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 大肠埃希菌大肠埃希菌 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 热带念珠菌热带念珠菌 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 不动杆菌和铜绿假单胞菌不动杆菌和铜绿假单胞菌在感染的致病菌分离株数分列第、位在感染的致病菌分离株数分列第、位百分比（）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（）.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻耐药状况日趋严峻非发酵菌院内感染形势严峻非发酵菌院内感染形势严峻原因何在？原因何在？MDRMDRMulti Drug Resistant（多重耐药）（多重耐药）XDRXDRExtensively Drug Resistant(广泛耐药广泛耐药)PDRPDRPan Drug Resistant(全耐药全耐药)MDR3 类抗菌药物类抗菌药物耐药耐药仅种药物敏感仅种药物敏感（一般指多粘（一般指多粘菌素和替加环菌素和替加环素）素）全耐药（包括全耐药（包括多粘菌素和替多粘菌素和替加环素）加环素）包括药物包括药物当时所能得到的药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物有潜在抗菌活性的药物.,.():哪些细菌容易发生？,.;:.非发酵菌非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属 产产ESBLs菌菌 肺炎克雷伯肺炎克雷伯 大肠埃希菌大肠埃希菌非发酵菌产生的主要诱因非发酵菌产生的主要诱因,.().抗菌药物滥用抗菌药物滥用 碳青霉烯类药物是导致碳青霉烯类药物是导致不动杆菌多重耐药的危险因素不动杆菌多重耐药的危险因素巴西的一项病例对照研究，分析多重耐药（）不动杆菌的巴西的一项病例对照研究，分析多重耐药（）不动杆菌的危险因素危险因素,结果发现结果发现:发生不动杆菌感染的患者使用过碳青霉烯类发生不动杆菌感染的患者使用过碳青霉烯类,与非不动杆与非不动杆菌感染患者具有显著性差异菌感染患者具有显著性差异()另一项病例对照研究发现另一项病例对照研究发现:.().().使用过的抗菌药物病例组()对照组()值碳青霉烯类,.().碳青霉烯类抗菌药物的过度使用碳青霉烯类抗菌药物的过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多使不动杆菌耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗菌药物年使用量(克/1000人天)碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗菌药物的过度使用碳青霉烯类抗菌药物的过度使用同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高,.;().耐药率耐药率(%)抗菌药物年使用量(日界定剂量/1000人天)氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻铜绿假单胞菌（株）年年细菌耐菌耐药监测 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻不动杆菌属（株）年年细菌耐菌耐药监测耐药率（）耐药率（）福建省立医院铜绿假单胞菌耐药率（）福建省立医院铜绿假单胞菌耐药率（）26福建省立医院年鲍曼不动杆菌的耐药率（）福建省立医院年鲍曼不动杆菌的耐药率（）非发酵菌发生的主要机制非发酵菌发生的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，年、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：酶酶 非金属碳青酶烯酶非金属碳青酶烯酶 金属酶金属酶、降低抗菌药物菌体内浓度：、降低抗菌药物菌体内浓度：主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内、靶位点改变、靶位点改变 产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿假单胞菌耐药的主要机制假单胞菌耐药的主要机制外膜孔蛋白外膜孔蛋白(*)缺失缺失产生各种水解酶产生各种水解酶(青霉素酶、酶和金属酶等青霉素酶、酶和金属酶等)外排泵外排泵过度表达过度表达*：是外膜孔蛋白中的一种。倪语星.年中国铜绿假单胞菌耐药性分析.中国感染与化疗杂志;():.膜孔蛋白（膜孔蛋白（）缺失是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类）缺失是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要机制耐药的主要机制,.;:.蛋白蛋白C 蛋白蛋白D2 铜绿假单胞菌外排泵过表达铜绿假单胞菌外排泵过表达l应用抗菌药物治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度应用抗菌药物治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：蛋白组成命名如下：l ,.().外排泵可对多种抗菌药物起作用外排泵可对多种抗菌药物起作用,.().铜绿假单胞菌是医院获得性感染的最常见致铜绿假单胞菌是医院获得性感染的最常见致病菌病菌医院感染医院感染 高危因素高危因素肺炎肺炎支气管肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维机械通气、囊性纤维变性、支扩患者变性、支扩患者败血症败血症与皮肤脓疱病灶有与皮肤脓疱病灶有关关中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症尿路感染尿路感染与留置导尿有关与留置导尿有关胃肠道感染胃肠道感染坏死性结肠炎（）坏死性结肠炎（），尤其是早产儿及粒，尤其是早产儿及粒减的癌症患者减的癌症患者皮肤软组织感染皮肤软组织感染出血坏死出血坏死烧伤及伤口感染患者烧伤及伤口感染患者抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素庆大霉素,阿米卡星阿米卡星,妥布霉素妥布霉素 环丙沙星环丙沙星,左氧氟沙星左氧氟沙星头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定舒巴坦，头孢他定,头孢吡肟头孢吡肟,头孢匹罗头孢匹罗 哌拉西林哌拉西林,替卡西林，替卡西林，哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸克拉维酸 美罗培南美罗培南,亚胺培南亚胺培南,帕尼培南、多利培南帕尼培南、多利培南 多粘菌素多粘菌素B、E 氨曲南氨曲南 舒普深应对铜绿假单胞菌机制之一：舒普深应对铜绿假单胞菌机制之一：有效灭活有效灭活内酰胺酶内酰胺酶.头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦通过细胞外膜通过细胞外膜.舒巴坦灭活舒巴坦灭活内酰胺酶内酰胺酶.头孢哌酮与头孢哌酮与青霉素结合蛋青霉素结合蛋白结合，发挥白结合，发挥抗菌作用抗菌作用头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性白，因此具有更高通透性,.;:.舒普深应对铜绿假单胞菌机制之二：舒普深应对铜绿假单胞菌机制之二：快速通过孔蛋白快速通过孔蛋白蛋白蛋白C 蛋白蛋白D2 舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵,.().舒普深应对铜绿假单胞菌机制之三：舒普深应对铜绿假单胞菌机制之三：有效抑制外排有效抑制外排鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD）外排泵激活和过外排泵激活和过度表达度表达AdeABC系统系统beta-内酰胺酶内酰胺酶OXA-23ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰氨基糖苷类修饰酶酶喹诺酮喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺内酰胺：PBP2氨基糖苷类氨基糖苷类：16S rRNA甲基化酶甲基化酶酶酶膜膜靶位点靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶 .()中国已经出现产碳青酶烯酶的鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院 王辉 年不动杆菌论坛讲稿。鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药的耐药率达或以上，经验性选用抗菌药物多数抗菌药的耐药率达或以上，经验性选用抗菌药物困难，故应根据药敏结果选用敏感药物困难，故应根据药敏结果选用敏感药物联合用药，特别是对广泛耐药鲍曼不动杆菌联合用药，特别是对广泛耐药鲍曼不动杆菌()或全耐药或全耐药鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌()感染常需联合用药感染常需联合用药混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌通常需用较大剂量通常需用较大剂量,疗程常需较长疗程常需较长年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 根据年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识，治疗根据年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识，治疗原则包括：原则包括：根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药物内酰胺类或其他抗菌药物鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择 含含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，（）：联合治疗方案联合治疗方案 两种抗菌药物联合两种抗菌药物联合 三种抗菌药物联合三种抗菌药物联合含舒巴坦合剂或舒巴坦含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素多西环素多粘菌素利福平氨基糖苷类碳青霉烯类米诺环素多西环素多粘菌素利福平氨基糖苷类碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性抑菌率抑菌率()舒巴坦浓度舒巴坦浓度().()舒巴坦对株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究舒巴坦对株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究株株舒普深是权威指南推荐的舒普深是权威指南推荐的抗铜绿假单胞菌、不动杆菌属感染的理抗铜绿假单胞菌、不动杆菌属感染的理想选择想选择嗜麦芽窄食单孢菌嗜麦芽窄食单孢菌的耐药性及其感染的抗菌治疗的耐药性及其感染的抗菌治疗44嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌也是主要的致病菌之一也是主要的致病菌之一病原菌病原菌菌株数菌株数病例数病例数鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌 白色念珠菌白色念珠菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 大肠埃希菌大肠埃希菌 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 热带念珠菌热带念珠菌 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 增加增加1.12倍倍检出率检出率(%）年年.月月用全自动细菌鉴定药敏用全自动细菌鉴定药敏 系统对株多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的实验资料进行分析，分析多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的耐药性及中系统对株多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的实验资料进行分析，分析多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的耐药性及中西医结合治疗的疗效西医结合治疗的疗效孙蕾等。实用医技杂志。孙蕾等。实用医技杂志。().多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌检出率增长迅速多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌检出率增长迅速外排泵、膜屏障、有靶位旋转酶外排泵、膜屏障、有靶位旋转酶基因基因()和拓扑异构酶和拓扑异构酶基因基因()的突变的突变产及型产及型内酰胺酶（其中型酶可被亚胺培南诱导）内酰胺酶（其中型酶可被亚胺培南诱导）、外排泵和膜屏障的作用、外排泵和膜屏障的作用嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制 膜屏障、耐药膜屏障、耐药基因基因aac(6)-Iz 外排泵、红霉素甲基化基因外排泵、红霉素甲基化基因年各医院嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（）年各医院嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（）抗菌药物抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（株）嗜麦芽窄食单胞菌（株）耐药耐药敏感敏感头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦左氧氟沙星左氧氟沙星复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑米诺环素米诺环素嗜麦芽窄食单胞菌治疗药物嗜麦芽窄食单胞菌治疗药物治疗选用药物内酰胺类内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮舒巴坦、替卡西林克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素类（替加环素）黏菌素不宜选用碳青霉烯类抗菌药物：天然耐药抗假单胞菌头孢菌素：耐药率高，且应用过程中可诱导耐药氨基糖苷类：耐药率高中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识u联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受的患者感染患者，或无法应用或不能耐受的患者u联合治疗亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞联合治疗亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗菌感染的治疗u临床应用的联合治疗方案临床应用的联合治疗方案u为基础，联合其他抗菌药物为基础，联合其他抗菌药物u不能耐受者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、不能耐受者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、内内酰胺酶抑制剂复合制剂酰胺酶抑制剂复合制剂.;.,.;.,.;,.,.;,联合治疗联合治疗由于多数治疗药物仅有抑菌作用，联合用药有助于减缓或避免治疗过由于多数治疗药物仅有抑菌作用，联合用药有助于减缓或避免治疗过程中细菌耐药性的产生程中细菌耐药性的产生总 结 非发酵菌耐药形势日趋严峻非发酵菌耐药形势日趋严峻 非发酵菌耐药机制复杂，包括了产酶、膜孔蛋白缺非发酵菌耐药机制复杂，包括了产酶、膜孔蛋白缺失、外排泵、基因突变等机制，给临床抗菌药物治疗失、外排泵、基因突变等机制，给临床抗菌药物治疗带来困难带来困难 头孢哌酮舒巴坦应对非发酵菌感染有其独特的优势头孢哌酮舒巴坦应对非发酵菌感染有其独特的优势 应对多重耐药非发酵菌感染往往需要联合治疗应对多重耐药非发酵菌感染往往需要联合治疗Thanks