非口服给药的吸收生物药剂学课件

注射给药注射给药方法：方法：l静脉注射静脉注射l肌肉注射肌肉注射l皮下注射皮下注射l鞘内注射鞘内注射l关节腔内注射关节腔内注射2020/11/31静脉注射静脉注射l无吸收无吸收，注射后，注射后4分钟内血药浓度达分钟内血药浓度达最大。最大。l最大容量小于最大容量小于50ml，需容量大时可静，需容量大时可静滴。滴。l一般水溶液或乳剂一般水溶液或乳剂。2020/11/32肌肉注射肌肉注射l容量容量2-5ml;l溶媒为溶媒为水、复合溶媒水、复合溶媒或油或油。长效注射剂用。长效注射剂用油溶液、混悬剂油溶液、混悬剂2020/11/33l过程：经过程：经结缔组织扩散结缔组织扩散，再经毛细血管和，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。淋巴进入血液循环。l吸收途径：吸收途径：扩散及滤过扩散及滤过两种方式转运，通两种方式转运，通过速度比其它生物膜快。过速度比其它生物膜快。2020/11/34皮下与皮内注射皮下与皮内注射l皮下与皮内注射：量小于皮下与皮内注射：量小于0.2ml，l由于皮下组织血管较少，血流速度比由于皮下组织血管较少，血流速度比肌肉组织慢，药物吸收慢（胰岛素、肌肉组织慢，药物吸收慢（胰岛素、植入剂）植入剂）2020/11/35动脉注射动脉注射l使药物使药物靶向分布于某特殊组织或器官靶向分布于某特殊组织或器官l抗癌药经动脉作区域性滴注，用于肿抗癌药经动脉作区域性滴注，用于肿瘤治疗具有瘤治疗具有提高疗效降低毒性的优点提高疗效降低毒性的优点2020/11/36鞘内注射鞘内注射：l药物经血流向中枢神经系统转运时经药物经血流向中枢神经系统转运时经过过血血-脑屏障和血脑屏障和血-脑脊液脑脊液屏障。屏障。l可用于克服血脑屏障可用于克服血脑屏障,(如治疗结核性如治疗结核性脑膜炎脑膜炎。）2020/11/37影响注射给药吸收的因素影响注射给药吸收的因素l生理因素生理因素l药物的理化性质药物的理化性质l剂型因素剂型因素2020/11/38生理因素生理因素（1）影响吸收最主要因素为影响吸收最主要因素为血液速率血液速率。l按摩注射部位增加血流速率，促进吸收。按摩注射部位增加血流速率，促进吸收。l合合并并使使用用固固醇醇类类药药，可可使使局局部部毛毛细细管管收收缩缩，血血流流速下降，从而长效。速下降，从而长效。（2）血血管管周周围围组组织织及及毛毛细细管管的的状状态态也也影影响响吸吸收，心脏病或肾病性水肿是吸收减慢。收，心脏病或肾病性水肿是吸收减慢。（3）如如果果药药物物在在注注射射部部位位可可被被非非特特异异性性水水解解酶分解酶分解，也可使吸收下降。，也可使吸收下降。2020/11/39药物的理化性质药物的理化性质 （1）脂溶性脂溶性 脂脂溶溶性性药药物物向向附附近近组组织织的的扩扩散散和和分分配配可可能能很很慢慢，相相反反亲亲水水性性药药物物也也可可能能对对血血管管上上皮皮组组织织的的透透过过较较慢慢，药药物物若若要要吸吸收收好好必必须须有有合合适适的的亲亲水水亲亲油油平平衡衡值值。但但这这种种要要求求也也并并不不十十分分严严格格，如如很很多多口口服服难难吸吸收收的的亲亲脂脂或或亲亲水水药药物物，注注射射吸吸收收很很好好。脂脂溶溶性性药物也向淋巴系统转运吸收。药物也向淋巴系统转运吸收。2020/11/310（2）分子量大小l分分子子量量大大小小影影响响也也比比较较大大，分子量越大吸收越慢，分子量越大吸收越慢，大大分分子子通通过过血血管管壁壁十十分分困困难难，这这是是淋淋巴巴系系统统成成为为主主要要的的吸吸收收途途径径。某某些些药药物物可可在在肌肌肉肉内内与与蛋蛋白白质质紧紧密密结结合合（苯苯妥妥英英钠钠）吸吸收收比口服还慢。比口服还慢。2020/11/311剂型因素剂型因素l水水溶溶液液水水混混悬悬液液 油油溶溶液液O/W乳乳剂剂W/O型乳剂型乳剂 油混悬液油混悬液l另另外外一一般般注注射射剂剂中中药药物物的的吸吸收收一一级级动动力力学学过过程程，混混悬悬剂剂中中药药物物的的吸吸收收为为零零级级过程。过程。2020/11/312溶液型注射剂溶液型注射剂l溶剂大多为溶剂大多为水水，一些难溶性药物采用，一些难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒等非水溶媒或混合溶媒l为使经物溶解或稳定，其注射液为使经物溶解或稳定，其注射液pH可偏离生理条件。肌可偏离生理条件。肌注后在组织液的注后在组织液的pH条件下析出沉淀，长效。（如苯妥英条件下析出沉淀，长效。（如苯妥英钠用此法，注射吸收过程长达钠用此法，注射吸收过程长达4-5天）天）l渗透压渗透压：低渗：低渗:溶液从低浓度区域（注射部位）向外转移，溶液从低浓度区域（注射部位）向外转移，使药物浓度提高，增加了被动扩散速率。反之，高渗：使药物浓度提高，增加了被动扩散速率。反之，高渗：扩散率降低。扩散率降低。l油为溶媒油为溶媒：溶媒与组织液不相溶，形成储库，缓释。：溶媒与组织液不相溶，形成储库，缓释。l加入高分子加入高分子：长效。：长效。2020/11/313混悬型注射液混悬型注射液l吸收过程：吸收过程：溶出、扩散、吸收溶出、扩散、吸收（溶出为限速过程）。（溶出为限速过程）。l溶出影响因素溶出影响因素：溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状：溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状态与粒径大小。态与粒径大小。l附加剂附加剂：助悬剂使粘度增加，吸收减慢。：助悬剂使粘度增加，吸收减慢。l药物微粒易药物微粒易被单核巨噬细胞吞噬被单核巨噬细胞吞噬，主要在肝脾中（喜树，主要在肝脾中（喜树碱混悬剂治疗肝癌）。碱混悬剂治疗肝癌）。l油混悬剂一般用于肌肉注射油混悬剂一般用于肌肉注射。药物吸收达数星期。药物吸收达数星期 数月。数月。2020/11/314乳浊型注射剂乳浊型注射剂l富集于单核吞噬细胞丰富的脏器，如富集于单核吞噬细胞丰富的脏器，如肝、脾、肺、肝、脾、肺、肾等。肾等。l多通过多通过淋巴系统淋巴系统转运转运l可作为可作为长效制剂长效制剂2020/11/315其它因素其它因素l（1）注注射射容容量量大大时时会会使使药药物物由由组组织织向向血血管管壁壁的的扩散速度减慢扩散速度减慢l（2）使使用用有有机机溶溶剂剂或或植植物物油油时时，张张力力变变大大，可可使使亲亲脂脂性性增增强强，使使在在真真皮皮中中扩扩散散慢慢的的药药物物吸吸收收加加快。快。l（3）使用使用甘油甘油时黏度较高，可使吸收减慢时黏度较高，可使吸收减慢l（4）注射剂如果是注射剂如果是低张或酸性低张或酸性时也会降低吸收时也会降低吸收2020/11/316吸入给药吸入给药l呼吸器官的结构呼吸器官的结构 呼呼吸吸器器官官由由口口、鼻鼻、咽咽喉喉、气气管管、支支气气管管、末末端端细细支支气气管管、呼呼吸吸细细支支气气管管、肺肺泡泡管管、肺肺泡泡组组成成，药药在在肺肺中中吸吸收收是是在在肺肺泡泡中中进进行行的。的。2020/11/317l人人体体肺肺泡泡数数目目34亿亿个个。总总面面积积达达200m2，与与小小肠肠的的有有效效吸吸收收表表面面很很接接近近。肺肺泡泡壁壁由由单单层层上上皮皮细细胞组成、并与毛细管紧密相连。胞组成、并与毛细管紧密相连。l药药物物在在肺肺中中通通透透性性大大，吸吸收收快快，吸吸收收好好又又无无肝肝脏脏首首过过作作用用。由由于于药药物物在在呼呼吸吸道道各各处处的的沉沉着着和和损损失失，达到肺泡的百分率不高。达到肺泡的百分率不高。2020/11/318影响肺部吸收的因素影响肺部吸收的因素l脂溶性脂溶性 l药物分子量的大小药物分子量的大小 l肺部给药气雾剂或吸入部肺部给药气雾剂或吸入部 2020/11/319（1 1）脂溶性脂溶性l肺肺部部吸吸收收以以被被动动扩扩散散为为主主。油油/水水分分配配系系数数大大的的药药物物通通常常吸吸收收较较快快。但但由由于于肺肺泡泡中中存存在在肺肺泡泡孔孔等等三三种种孔孔径径不不同同的的细细孔孔，故故肺肺泡泡对对水水溶溶性性药药物物的的屏屏障障比比其其他他部部位位低低的的多多。在在小小肠肠中中几几乎乎不不吸吸收收的的物物质质如如，酚酚红红和和葡葡糖在肺部都能吸收。糖在肺部都能吸收。2020/11/320（2 2）药物分子量的大小药物分子量的大小l小分子物质吸收快，大分子物质相对小分子物质吸收快，大分子物质相对难吸收。难吸收。肺泡吸收也存在饱和与抑制肺泡吸收也存在饱和与抑制现象，表明存在特殊的转运机制现象，表明存在特殊的转运机制。2020/11/321（3 3）肺部给药气雾剂或吸入部肺部给药气雾剂或吸入部l气气雾雾剂剂给给药药时时，药药物物能能否否达达到到并并保保持持在在肺肺泡泡中中，主主要要取取决决于于气气雾雾剂剂中中粒粒子子大大小小。不不能能太太大大，否否则则不不能能进进入入呼呼吸吸道道达达肺肺泡泡。不不能能太太小小，沉沉降降速速度度慢慢，很容易通过呼气呼出。很容易通过呼气呼出。l所所以以局局部部作作用用310m。全全身身作作用用145m。2020/11/322皮肤给药皮肤给药l局部作用局部作用l全身作用全身作用2020/11/323皮肤结构皮肤结构l表皮、真皮、皮下组织表皮、真皮、皮下组织l表皮最外层为角质层，具表皮最外层为角质层，具有类脂厚膜，为皮肤的屏有类脂厚膜，为皮肤的屏障障l真皮由结缔组织构成，平真皮由结缔组织构成，平均厚度为均厚度为1-2mm，毛发、，毛发、毛囊、皮脂腺等附属器于毛囊、皮脂腺等附属器于其中，具丰富的血管和神其中，具丰富的血管和神经。经。2020/11/324药物在皮肤内转运的过程药物在皮肤内转运的过程l透过透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环（表皮途径）为主要途径入血液循环（表皮途径）为主要途径。l通过通过皮肤的附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。皮肤的附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。l药物通过皮肤附属器的渗透速率比表皮途径快，药物通过皮肤附属器的渗透速率比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占面积但皮肤附属器在皮肤表面所占面积0.1，因此，因此不是药物的主要吸收途径。不是药物的主要吸收途径。2020/11/325影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素1、生理因素、生理因素2、剂型因素、剂型因素3、透皮吸收促进剂、透皮吸收促进剂2020/11/326生理因素生理因素l渗透性的大小为渗透性的大小为:阴囊阴囊耳后耳后腋窝区腋窝区头部头部手臂手臂腿部腿部胸部胸部l皮肤的水化皮肤的水化能改变皮肤的渗透性。当此肤用塑料或软膏能改变皮肤的渗透性。当此肤用塑料或软膏后，妨水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，后，妨水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，渗透性变大。渗透性变大。l微生物及代谢酶代谢微生物及代谢酶代谢作用：设计前体药物。合成渗透性作用：设计前体药物。合成渗透性大的前体药物，通过皮肤时代谢，继而进入体循环。大的前体药物，通过皮肤时代谢，继而进入体循环。l药物积蓄药物积蓄，主要在角质层。亲脂性药物在角质层形成高，主要在角质层。亲脂性药物在角质层形成高浓度，有利于药物发挥作用。浓度，有利于药物发挥作用。l皮肤病变皮肤病变渗透性发生改变。渗透性发生改变。2020/11/327剂型因素剂型因素1、药物的理化性质：、药物的理化性质：2、给药系统性质给药系统性质 3、透皮吸收促进剂、透皮吸收促进剂 2020/11/328药物的理化性质：药物的理化性质：（1）油水分配系数油水分配系数大的药物容易进入角质层，透大的药物容易进入角质层，透皮速率大。皮速率大。（2）分子大小分子大小与药物通过角质层的扩散有关，分与药物通过角质层的扩散有关，分子体积大，通过角质层的扩散系数小。子体积大，通过角质层的扩散系数小。（3）药物的熔点药物的熔点：低熔点易透过。：低熔点易透过。（4）分子型分子型较离子型易透过较离子型易透过2020/11/329给给 药系统性质药系统性质（1）药物从给药系统中越容易药物从给药系统中越容易释放释放则越有利于经则越有利于经皮吸收。皮吸收。（2）pH值、表面积值、表面积均影响药物经皮吸收。均影响药物经皮吸收。2020/11/330透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂l有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲基有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲基亚砜亚砜l有机酸和脂肪醇类：油酸、月桂醇、月桂氮卓酮有机酸和脂肪醇类：油酸、月桂醇、月桂氮卓酮及同系物及同系物l表面活性剂表面活性剂l角质保湿剂：尿素、水杨酸吡咯酮及萜烯类角质保湿剂：尿素、水杨酸吡咯酮及萜烯类2020/11/331经皮吸收的研究方法经皮吸收的研究方法l体外研究l体内研究2020/11/332体外研究体外研究2020/11/3332020/11/334体内研究体内研究l经皮给药系统用于皮肤后，隔一这定时间抽取血样，测定血药浓度，得血药浓度曲线。2020/11/335口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收l用于口腔吸收的剂型（达全身作用）用于口腔吸收的剂型（达全身作用）l口口腔腔片片由由颊颊部部齿齿间间粘粘膜膜 颈颈内内静静脉脉全全身身循环循环l舌下片舌下片舌下粘膜舌下粘膜 避免肝脏的首过作用。避免肝脏的首过作用。l 这这两两部部分分粘粘膜膜未未角角质质化化，吸吸收收速速度度快快，没没有有肝肝脏首过作用。脏首过作用。l 硝酸甘油舌下给药硝酸甘油舌下给药12min起效。起效。2020/11/336影响口腔舌下吸收因素影响口腔舌下吸收因素 l生理因素生理因素l剂型因素剂型因素2020/11/337生理因素生理因素l口腔粘膜角质化上皮相对较薄，但其表面由口腔粘膜角质化上皮相对较薄，但其表面由20多层充满角蛋白结晶的鳞状上皮构成，细胞间通多层充满角蛋白结晶的鳞状上皮构成，细胞间通过纤维连接，形成了药物过纤维连接，形成了药物穿透屏障穿透屏障。l口腔粘膜中渗透能力口腔粘膜中渗透能力舌下舌下颊粘膜颊粘膜牙齿粘膜和牙齿粘膜和腭粘膜腭粘膜l唾液分泌唾液分泌l唾液唾液pHl唾液中的酶唾液中的酶2020/11/338剂型因素剂型因素l油油/水水分分配配系系数数402000范范围围内内药药物物适适于于舌舌下下给给药药。油油/水水分分配配系系数数2000亲亲脂脂性性强强，药药在在唾唾液液中中很很难难达达到到足足够够高高的浓度，而油的浓度，而油/水分配系数小于水分配系数小于40的药物则不被吸收。的药物则不被吸收。l分子型分子型较离子型易透过较离子型易透过l水水溶溶性性离离子子型型药药物物也也能能通通过过细细胞胞间间途途径径吸吸收收，吸吸收收速速度度取取决决于于分分子子量量大大小小，小小于于75-100的的小小分分子子能能迅迅速速透透过过口口腔粘膜。腔粘膜。l穿穿透透促促进进剂剂：金金属属离离子子螯螯合合剂剂，脂脂肪肪酸酸、胆胆酸酸盐盐、表表面面活性剂。活性剂。2020/11/339口腔粘膜给药的研究方法口腔粘膜给药的研究方法l体外法：扩散池体外法：扩散池l体内法：已报导设计出几种口腔灌流给药体内法：已报导设计出几种口腔灌流给药装置。装置。2020/11/340直肠药物吸收直肠药物吸收l直直肠肠区区ph7.27.4。肠肠缓缓冲冲容容量量较较小小，不不是是药药主主要吸收器官。直肠吸收有特点。要吸收器官。直肠吸收有特点。l 根据栓剂插入深浅不同，两种吸收途径根据栓剂插入深浅不同，两种吸收途径l距距肛肛门门2cm。药药物物吸吸入入直直肠肠下下腔腔静静脉脉体体循循环环（无首过作用）（无首过作用）l距距肛肛门门6cm。药药主主要要有有直直肠肠上上腔腔静静脉脉门门静静脉脉肝肝体循环（有首过作用）。体循环（有首过作用）。2020/11/341直肠部位的血液循环直肠部位的血液循环2020/11/342栓剂的吸收栓剂的吸收2020/11/343栓剂吸收影响因素栓剂吸收影响因素 l栓栓剂剂插插入入后后，几几分分钟钟内内液液化化，但但药药物物并并不不溶溶解解释释放放，不不能能被被吸吸收收。只只有有药药从从基基质质中中分分离离才才被被吸吸收收。所以药从基质中分离是药物吸收的限速过程。所以药从基质中分离是药物吸收的限速过程。l油脂型基质中水溶性药易吸收。油脂型基质中水溶性药易吸收。l水溶性基质中油溶性药易吸收水溶性基质中油溶性药易吸收。2020/11/344眼部吸收眼部吸收l眼部吸收：指药物在眼内各部位的透过性。眼部吸收：指药物在眼内各部位的透过性。l眼睛有两层屏障：眼睛有两层屏障：血液血液-水性屏障：水性屏障：由睫状上皮、虹膜后表面上皮和由睫状上皮、虹膜后表面上皮和虹膜内血管组成。虹膜内血管组成。血液血液-玻璃体屏障玻璃体屏障：由睫状上皮、被视网膜染色的：由睫状上皮、被视网膜染色的上皮和含有视网膜血管的内皮层组成。上皮和含有视网膜血管的内皮层组成。2020/11/345眼睛的解剖与生理眼睛的解剖与生理2020/11/346药物吸收的途径药物吸收的途径l眼部给药，可有两条吸收途径。眼部给药，可有两条吸收途径。l一一条条途途径径是是借借助助毛毛细细管管力力，扩扩散散力力，眨眨眼眼反反射射等等，使使药药物物与与角角膜膜表表面面接接触触并并渗渗入入角角膜膜，经经前前房房到到达达虹膜和睫状肌。虹膜和睫状肌。l另另一一条条途途径径是是从从结结膜膜吸吸收收。药药物物经经结结膜膜转转运运至至眼眼球后部角膜。球后部角膜。2020/11/347生物碱透过角膜生物碱透过角膜2020/11/348影响吸收因素影响吸收因素l1.药药物物从从眼眼睑睑缝缝隙隙的的损损失失，正正常常溶溶液液量量为为7l.不不眨眨眼眼为为30l。药药一一般般5075l。所所以以70%损损失失，眨眨眼眼90%损损失。失。l2.药物外周血管消除。结膜内含淋巴管吸收药物入血。药物外周血管消除。结膜内含淋巴管吸收药物入血。l3.ph,pka.角膜上皮层内皮层均有丰富的类脂物。角膜上皮层内皮层均有丰富的类脂物。l 脂溶性药物较易渗入。脂溶性药物较易渗入。l 部分解离药物一渗入（具一定亲水亲油平衡值）部分解离药物一渗入（具一定亲水亲油平衡值）l4刺激性大药，泪液多，流失多，增加外围血管消除。刺激性大药，泪液多，流失多，增加外围血管消除。l5表面张力下降易吸收。表面张力下降易吸收。l 6 粘度大，接触时间长，吸收多。粘度大，接触时间长，吸收多。2020/11/349水溶性药物毛果芸香碱与亲脂性药物氟水溶性药物毛果芸香碱与亲脂性药物氟甲羟孕松加入甲羟孕松加入W/O软膏软膏-缓释缓释2020/11/350不同剂型及生理条件不同剂型及生理条件2020/11/351耳部吸收耳部吸收l耳部给药只起局部治疗作用，药吸收量很少，故局部上痛药效果不好。2020/11/352耳部的结构耳部的结构2020/11/353鼻腔吸收鼻腔吸收l鼻内给药鼻内给药l减轻鼻内疾病症状。减轻鼻内疾病症状。l口腔给药后胃肠道不被激活的药物。口腔给药后胃肠道不被激活的药物。l以鼻内给药取代注射途径的药物或疫苗以鼻内给药取代注射途径的药物或疫苗l鼻鼻内内给给药药吸吸收收以以被被动动扩扩散散为为主主，脂脂溶溶性性药药吸吸收收好好。鼻鼻中中血血管管丰丰富富，吸吸收收速速度度快快，鼻鼻中中分分解解酸酸少少，对对蛋蛋白白质质多多呔呔生物制品分解作用比胃肠道粘摸低，有利于药物吸收生物制品分解作用比胃肠道粘摸低，有利于药物吸收 l 胰岛素胰岛素1030%2020/11/354影响鼻粘膜吸收的因素影响鼻粘膜吸收的因素l生理因素生理因素l剂型因素剂型因素2020/11/355生理因素生理因素l吸收途径：脂质通道和细胞间的水性孔道吸收途径：脂质通道和细胞间的水性孔道l血管丰富血管丰富l避免肝脏的首过避免肝脏的首过lpH5.5-6.5l与消化道比，代谢酶种类少与消化道比，代谢酶种类少2020/11/356剂型因素剂型因素l脂溶性和解离度脂溶性和解离度l分子量和粒子大小分子量和粒子大小l吸收促进剂吸收促进剂2020/11/357脂溶性和解离度l脂溶性药物易吸收l分子型药物较离子型药物易吸收l提示：鼻粘膜吸收主要途径为渗透通过细胞脂质膜。2020/11/358分子量和粒子大小l分子量小于分子量小于1000的药物较易吸收。分子量大于的药物较易吸收。分子量大于1000的药的药物，鼻粘膜吸收明显降低。分子量为物，鼻粘膜吸收明显降低。分子量为5200的胰岛素吸收的胰岛素吸收量约为量约为15，分子量为，分子量为70000的葡聚糖吸收量为的葡聚糖吸收量为3。l可溶性药物以溶液剂或气雾剂给药吸收良好可溶性药物以溶液剂或气雾剂给药吸收良好。l不溶性药物的粒子大小与其成鼻中分布位置有关。大于不溶性药物的粒子大小与其成鼻中分布位置有关。大于50um一进入鼻腔即沉积，不能达吸收部位，小于一进入鼻腔即沉积，不能达吸收部位，小于2um的粒子又可能被气流带入肺中。粒径应为的粒子又可能被气流带入肺中。粒径应为2-20um。l局部作用药为避免肺吸收，粒径应大于局部作用药为避免肺吸收，粒径应大于10um.2020/11/359