静脉麻醉药物的药理学特性与输注控制(市一医院)课件

静脉麻醉静脉麻醉药药物物药药理学特性理学特性与与输输注控制注控制全军临床麻醉专科中心广州军区广州总医院 张兴安7/29/20241a 静脉麻醉的静脉麻醉的优优点点 镇镇静静催眠、催眠、镇镇痛与肌松三部分可以根据外科手痛与肌松三部分可以根据外科手 术术刺激的不同刺激的不同进进行行单单独独调节调节 不依靠肺运送麻醉不依靠肺运送麻醉药药，可吸入高，可吸入高浓浓度氧度氧 不需要不需要专专用的麻醉用的麻醉药挥发药挥发器，适用于器，适用于战伤战伤、灾、灾难难 抢抢救救 术术后后恶恶心呕吐心呕吐发发生率低、无生率低、无恶恶性高性高热热激激发发效效应应 无空气无空气污污染染7/29/20242a 静脉麻醉的缺点静脉麻醉的缺点需要有需要有专门专门的静脉通路的静脉通路需需经经肝肝脏脏代代谢谢和和肾脏肾脏的排除的排除血血药浓药浓度窗口的确定需要大量的度窗口的确定需要大量的临临床研究床研究个体差异、年个体差异、年龄龄因素与因素与联联合用合用药药等使等使药动药动学的学的计计算算复复杂杂化化专专用的用的药药物物输输注装置及相关知注装置及相关知识识尚不尚不够够普及普及7/29/20243a 易溶于水，溶液稳定 无刺激性，无注射痛及皮肤坏死 不引起动脉痉挛和栓塞 无蓄积，可重复使用 不经肝脏代谢，产物无药理活性作用快、强、短，诱导平稳，苏醒迅速毒性低，安全范围大，不良反应少轻麻醉深度易调控镇痛、肌松作用强有特异性拮抗剂理想的静脉麻醉药物7/29/20244a几乎没有一种静脉麻醉药单独应用能满足临床麻醉，如何选择药物配伍、靶浓度，预测联合用药后出现的可能结果，是麻醉药理学研究的重点随着计算机技术的发展，人们对静脉麻醉自动给药系统的兴趣增加，它以单片微机辅助输注系统按药代学参数给药、通过调节血浆或效应室浓度控制麻醉深度，能使麻醉维持和镇静更加容易调整但并非所有的药物均适用于静脉麻醉控制技术，要达到满意的临床效果，根据药理学特性选择适宜的药物和合理应用至关重要7/29/20245a 常用静脉麻醉常用静脉麻醉药药物的物的药药理学特性理学特性7/29/20246a 静脉麻醉静脉麻醉药药物的分物的分类类l 镇镇静静药药:抗焦抗焦虑虑作用作用镇镇静催眠作用静催眠作用中枢性解中枢性解痉痉作用作用顺顺行行遗遗忘作用忘作用l催眠催眠药药:产产生自大生自大脑脑皮皮层层逐步下行的抑制作用，减少逐步下行的抑制作用，减少组织组织的氧耗，的氧耗，对脑对脑组织组织与心肌缺氧都有保与心肌缺氧都有保护护作用作用大大剂剂量催眠量催眠药对药对心肌有一定的抑制作用心肌有一定的抑制作用l 镇镇痛痛药药较较强强的的镇镇痛作用痛作用使呼吸中枢使呼吸中枢对对CO2敏感性下降敏感性下降影响意影响意识识作用作用较较小小遗遗忘仍是不完全的忘仍是不完全的7/29/20247al一种起效快、短效、副作用少、一种起效快、短效、副作用少、苏苏醒迅速而完全醒迅速而完全 的静脉麻醉的静脉麻醉药药；l与硫与硫喷喷妥妥钠钠相比相比较较起效起效时间时间相差不多但相差不多但苏苏醒迅速醒迅速 而完全；而完全；50%意意识识消失的血消失的血浆浓浆浓度（度（EC50）是）是 2.3g/ml；l对对心血管有一定的抑制作用心血管有一定的抑制作用l可用于可用于ICUICU镇镇静静（一）异丙酚（一）异丙酚7/29/20248a7/29/20249a异丙酚异丙酚长时间长时间持持续给药对输续给药对输注注时间时间相关半衰期影响小，相关半衰期影响小，给药给药3h输输注注时间时间相关半衰期相关半衰期25min，长时间输长时间输注注时时血血药浓药浓度降低一半的度降低一半的时间变时间变化不大，化不大，对术对术后恢复无明后恢复无明显显影响影响影响异丙酚影响异丙酚临临床床应应用的主要因素有年用的主要因素有年龄龄、体重、机体、体重、机体状况、手状况、手术类术类型与合并用型与合并用药药等等麻醉恢复与异丙酚麻醉恢复与异丙酚Ke0、分布、清除速率、分布、清除速率、K21等有关，等有关，靶控靶控输输注注时时按手按手术进术进程程调调整血整血浆浓浆浓度，麻醉度，麻醉过过程控制程控制平平稳稳7/29/202410a国外从国外从80年代开始微机年代开始微机辅辅助助输输液液泵泵的研究工作。的研究工作。1993年年Jacobs设计设计了以效了以效应应室室为为目目标浓标浓度的数度的数学模型学模型1989年我科已故主任王若松教授从澳大利年我科已故主任王若松教授从澳大利亚亚的的学成学成归归国，在国内最早开展靶控国，在国内最早开展靶控输输注技注技术术的研的研究，他在究，他在这项领这项领域域进进行了开行了开创创性工作性工作7/29/202411a在完成硫喷妥钠、普鲁卡因和利多卡因血浆浓度靶控给药研究的基础上，王若松教授1998年在国内最早报道靶控输注异丙酚和芬太尼全静脉麻醉他采用南非Stellenbosch大学的控制软件，连接Graseby 3500输液泵靶控输注异丙酚和芬太尼7/29/202412a他观察2组成年病人以效应室浓度完成靶控输注组异丙酚、芬太尼分别选用Shafer A、Shafer SL报道，组对组结果重新选择Tackley参数，以减少靶控输注的误差，目标浓度分别为4g/ml、2ng/ml异丙酚、芬太尼血药浓度分别采用高效液相或放免法测定7/29/202413a结果显示组异丙酚、芬太尼MDAPE分别为25%、35.5%，组分别为15.5%、37.75%，即采用Tackley参数异丙酚误差明显减少认为以效应室浓度为目标浓度时静脉麻醉起效快，相对地以异丙酚以Tackley参数较好7/29/202414a我我们们比比较较瑞芬太尼和芬太尼瑞芬太尼和芬太尼对对异丙酚静脉麻醉异丙酚静脉麻醉作用的影响，作用的影响，发现发现复合瑞芬太尼、芬太尼能抑复合瑞芬太尼、芬太尼能抑制麻醉制麻醉诱导诱导后、气管插管和切皮后血后、气管插管和切皮后血压压、心率、心率变变化，异丙酚用量可分化，异丙酚用量可分别别降低降低32.8%、24.0%，以瑞芬太尼作用明，以瑞芬太尼作用明显显联联合用合用药时药时由于由于药药物相互作用异丙酚用量减少物相互作用异丙酚用量减少持持续续静脉静脉输输注可用于麻醉注可用于麻醉诱导诱导与与维维持持7/29/202415a（二）（二）氯氯胺胺酮酮(Ketamine)(Ketamine)l氯氯胺胺酮酮兴兴奋奋延延髓髓与与边边缘缘系系统统，抑抑制制丘丘脑脑阻阻止止疼疼痛痛冲冲动动传传递递产产生生外外观观似似浅浅麻麻醉醉与与深深度度镇镇痛痛作作用用不一致的分离麻醉不一致的分离麻醉l 临临床床常常用用的的氯氯胺胺酮酮制制剂剂为为外外消消旋旋合合剂剂，R（-）构构型型氯氯胺胺酮酮（左左旋旋氯氯胺胺酮酮），与与S（+）构构型型氯氯胺胺酮酮（右旋（右旋氯氯胺胺酮酮）的比例）的比例为为1：17/29/202416al 兴奋兴奋心血管中枢心血管中枢,多数研究多数研究认为对认为对心肌有抑制作用心肌有抑制作用l 对对呼吸一般影响呼吸一般影响轻轻微，微，对对1 1岁岁内内婴婴儿与儿与6060岁岁以上老以上老 人作用明人作用明显显l 主要在肝内代主要在肝内代谢产谢产生去甲生去甲氯氯氨氨酮酮和脱和脱氢氢去甲去甲氯氯胺胺酮酮l 苏苏醒期由于醒期由于氯氯胺胺酮酮使使脑脑部部兴奋兴奋而而产产生生恶恶梦，氟梦，氟哌哌 啶啶、苯二氮卓、苯二氮卓类类可使症状减可使症状减轻轻7/29/202417a氯氯胺胺酮镇酮镇痛效能痛效能强强，毒性，毒性较较低，蛋白低，蛋白结结合率低，脂合率低，脂溶性高，可迅速通溶性高，可迅速通过过血血脑脑屏障屏障在机体分布广泛，表在机体分布广泛，表观观分布溶分布溶积积100400L，中央室，中央室分布容分布容积积20100L机体消除机体消除氯氯胺胺酮酮的能力的能力强强，总总清除率清除率11.6Lmin-1，使其半率期，使其半率期较较短，短，t1/2 2.53.1h静脉注射后立即达到峰静脉注射后立即达到峰值值，静脉注射，静脉注射氯氯胺胺酮酮2.2 mgkg-1，1015min后血后血药浓药浓度降至度降至1gml-1（最低（最低有效有效浓浓度度为为0.651.3gml-1）7/29/202418a氯氯胺胺酮酮麻醉麻醉苏苏醒期会醒期会产产生一些不愉快的精神症状，生一些不愉快的精神症状，但它但它镇镇痛作用痛作用强强，安全范，安全范围围大，大，对对心血管系心血管系统统有有兴兴奋奋作用，仍有一定的适用范作用，仍有一定的适用范围围国内常用的方法有：国内常用的方法有：氯胺酮+异丙酚静脉复合麻醉氯胺酮+瑞芬太尼静脉复合麻醉氯胺酮+安定静脉复合麻醉氯胺酮+羟丁酸钠复合麻醉可用于可用于ICU内可引起疼痛如更内可引起疼痛如更换换敷料等特殊操作敷料等特殊操作7/29/202419a我们采用靶控输注异丙酚及复合不同氯胺酮血药浓度全静脉麻醉，发现与单用异丙酚相比，随着氯胺酮血药浓度的增加，复合异丙酚用量减少15%40%，但氯胺酮血药浓度0.80mg/L时停药至睁眼时间明显延长临床应用异丙酚复合氯胺酮目标靶浓度0.40 0.60mgL-1较理想，该方法也适宜在野战条件下应用7/29/202420a 麻醉麻醉诱导剂诱导剂量量0.3mg/kg 在肝内被迅速水解，清除半衰期短，在肝内被迅速水解，清除半衰期短，输输注注时间时间相关半衰期相关半衰期 随随输输注注时间时间延延长长增加增加较较少少 不自主的运不自主的运动动和肌和肌阵挛发阵挛发生率生率较较高高,偶有皮疹偶有皮疹过过敏反敏反应应 对肾对肾上腺皮上腺皮质质功能有抑制作用功能有抑制作用,慎用于麻醉慎用于麻醉维维持持 丙二醇溶液丙二醇溶液对组织对组织刺激刺激较较强强,可引起局部疼痛可引起局部疼痛 （三）依托咪（三）依托咪酯酯(Etomidate)7/29/202421a依托咪依托咪酯酯作用特点作用特点镇静催眠快速诱导（约1 min)作用时间短(35 min)循环呼吸影响轻微安全范围大（ED50/LD50 26.4，硫喷妥钠为4.6）特特别别适用于适用于血流动力学不稳呼吸功能受损颅内压增高常用于ICU短时间麻醉,不可长时间用于镇静7/29/202422a依托咪依托咪酯酯对对健康和心健康和心脏脏病人心功能影响病人心功能影响轻轻微微具有最稳定的心血管作用特性，对心血管 抑制作用轻微 对所有参数的改变微小特别适用于有心血管危险因素的病人 较轻较轻的的剂剂量依量依赖赖性呼吸抑制性呼吸抑制通气功能抑制最小窒息发生率低降低降低脑脑代代谢谢 -最适用于必最适用于必须须保保证证血流血流动动力学力学稳稳定的情况定的情况7/29/202423a （四）（四）镇镇静安定静安定药药临临床主要用于：床主要用于：作作为为麻醉前用麻醉前用药药作作为为局部麻醉或神局部麻醉或神经经阻滞的阻滞的辅辅助用助用药药作作为为全麻全麻诱导诱导或静脉麻醉的或静脉麻醉的组组成部分成部分特点特点:较较强强的的顺顺行性行性遗遗忘作用忘作用麻醉麻醉苏苏醒醒过过程的精神运程的精神运动动和和认认知功能恢复知功能恢复较较慢慢 老年人老年人对对催眠效催眠效应应的敏感性增加的敏感性增加7/29/202424a安安 定定l该该药药对对心心血血管管及及呼呼吸吸影影响响小小，有有抗抗惊惊厥厥、肌肌松作用和松作用和显显著的著的遗遗忘作用。忘作用。l最最低低有有效效血血药药浓浓度度为为400400ngng/ml,/ml,高高血血药药浓浓度度达达到到1,000ng/ml1,000ng/ml意意识识消失消失l缺点缺点为对组织为对组织血管有刺激和消除半衰期血管有刺激和消除半衰期长长l不不用用于于ICUICU常常规规用用药药.原原因因:注注射射部部位位疼疼痛痛,血栓性静脉炎血栓性静脉炎,镇镇静静过过度度7/29/202425a王若松等调查成年病人不同麻醉下行择期手术时注射安定药动学参数，选择52例病人、荧光偏振法共检测263个血药浓度标本，NONMEM程序进行群体药动学分析静注安定0.2mg/kg后约45min血药浓度降到435gL-1，为Ramsay3分水平，安定镇静水平与血药浓度正相关，同一血药浓度水平老年人镇静效能增大安定安全范围大,对血流动力学干扰小，年龄、麻醉方法、肝功能异常、术中输液量等对术中安定的药动学变化无显著意义7/29/202426a 咪咪唑唑安定安定(Midazolam)l药药理理作作用用与与安安定定相相似似，对对心心血血管管系系统统及及呼呼吸吸系系统统有有较轻较轻的抑制作用的抑制作用l主要在肝主要在肝脏脏代代谢谢，代，代谢产谢产物主要物主要为为1-羟羟基咪基咪唑唑安定安定,消除半衰期短、起效快、无蓄消除半衰期短、起效快、无蓄积积作用作用,治治疗疗指数高指数高l有抗焦有抗焦虑虑、催眠、抗惊厥、肌松和、催眠、抗惊厥、肌松和顺顺行性行性遗遗忘作用忘作用l应应用广泛，用广泛，可用于全麻可用于全麻诱导诱导、维维持和持和ICUICU镇镇静静7/29/202427a咪咪唑唑安定在血安定在血药浓药浓度度为为40ng/ml40ng/ml时时开始出开始出现镇现镇静效静效应应，80ng/ml80ng/ml时时出出现现催眠作用，麻醉状催眠作用，麻醉状态为态为400ng/ml400ng/ml副作用主要副作用主要为为呼吸、循呼吸、循环环的抑制的抑制，与血与血药浓药浓度有关。度有关。应应用用靶控靶控输输注技注技术术给药给药可更好地控制血可更好地控制血药浓药浓度，减度，减少毒副作用少毒副作用联联合其它合其它药药物用于麻醉物用于麻醉诱导较诱导较好好用于用于ICU镇镇静效果好静效果好,但价格但价格较贵较贵咪咪唑唑安定安定7/29/202428a我们先获得咪唑安定全麻手术患者的药代动力学参数,然后采用所得参数通过单片机控制输注装置实施TCI咪唑安定,评估系统的准确性,为临床应用提供参考择期手术病人23例,其中咪达唑仑药动学参数研究14例病人，TCI系统准确性评价9例病人恒速输注：20min，速度为20gkg-1min-1取血部位：桡动脉 应用DAS 2.1.1软件计算出每个人药动学参数，SPSS11.0软件计算出统计参数咪咪唑唑安定安定7/29/202429a恒速输注：20min，速度为20gkg-1min-1取血部位：桡动脉，取血3ml/次 应用DAS 2.1.1软件计算出每个人药动学参数，SPSS11.0软件计算出统计参数咪咪唑唑安定安定7/29/202430a 实测值实测值与与预测值预测值血血药浓药浓度度-时间时间关系关系 实测实测与与预测预测血血药浓药浓度相关性度相关性 咪咪唑唑安定安定TCI系系统统的准确性的准确性评评价：价：结结 果果咪咪唑唑安定安定7/29/202431a咪咪唑唑安定安定靶控靶控输输注系注系统统本研究得出国人手术患者咪唑安定药代学参数：1=0.1821Lkg-1，K10=0.0458min-1,K12=0.0863min-1，K21=0.0175min-1,K13=0.0133min-1,K31=0.0024min-1 本组参数模拟比较发现适于国人咪唑安定静脉麻醉靶控输注咪唑安定靶控输注系统的准确性评价研究证实，应用本组参数嵌入TCI系统用于临床麻醉的精度和稳定性较好 7/29/202432a氟氟马马西尼西尼(fumazenil)l是是1,4咪咪唑唑苯苯二二氮氮卓卓的的衍衍生生物物，对对苯苯二二氮氮卓卓受受体体有有高高亲亲和和力，力，对对受体的激受体的激动动作用小，是苯二氮卓作用小，是苯二氮卓类类特异拮抗特异拮抗药药l对对于于苯苯二二氮氮卓卓类类严严重重中中毒毒的的病病人人，静静脉脉注注射射氟氟马马西西尼尼mgmg即即可可使使病病人人清清醒醒。该该药药起起效效迅迅速速，静静脉脉注注射射后后minmin内内生生效效持持续续90-120min90-120minl用于用于对对苯二氮苯二氮卓卓类药类药中毒的治中毒的治疗疗与与诊诊断和拮抗其残余作用断和拮抗其残余作用7/29/202433a（五）麻醉性（五）麻醉性镇镇痛痛药药7/29/202434a 分分类类 作用部位作用部位 药药物代表物代表 阿片受体激阿片受体激动药动药 受体受体 吗吗啡、啡、哌哌替替啶啶、芬太尼、阿芬、芬太尼、阿芬 太尼、太尼、苏苏芬太尼、雷米芬太尼芬太尼、雷米芬太尼 阿片受体激阿片受体激动动拮抗拮抗药药 以激以激动为动为主主 、受体受体 喷喷他佐辛、他佐辛、纳纳布啡布啡 以拮抗以拮抗为为主主 受体受体 烯烯丙丙吗吗啡啡 阿片受体拮抗阿片受体拮抗药药 受体受体 纳纳洛洛酮酮、纳纳屈屈酮酮麻醉性麻醉性镇镇痛痛药药及拮抗及拮抗药药的分的分类类7/29/202435a CL Vd t1/2 CL Vd t1/2 输输注注4h4h半降半降时间时间 效效应应室平衡室平衡 (ml/min)(L)(h)(min)(min)吗吗啡啡 1050 224 1.7-3.3 哌哌替替啶啶 1020 305 3-5 芬太尼芬太尼 1530 335 3.1-6.6 260 6.8 苏苏芬太尼芬太尼 900 123 2.2-4.6 30 6.2 阿芬太尼阿芬太尼 238 27 1.4-1.5 60 1.4 瑞芬太尼瑞芬太尼 4000 30 0.17-0.33 4 1.1阿片激阿片激动剂动剂的的药药代代动动力学力学7/29/202436a不良反不良反应应和注意事和注意事项项有呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、体位性低血压、尿潴留、多汗、瘙痒等增加膀胱内括约肌张力，引起尿潴留有耐药和药物依赖性的可能最危险的不良反应-呼吸抑制，表现为呼吸频率、潮气量和每分钟通气量降低。与给药速度明显相关，延迟性呼吸抑制最突出的中枢神经症状-嗜睡、感觉及意识模糊。慢性疼痛病人呈嗜睡状态常提示用药过量 7/29/202437a常用的阿片类药包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼，起效较快，停药后作用消失也快，阿片类药有镇痛和减少全身麻醉药用量的作用阿片类药安全范围较大，也可采用负荷剂量加持续恒速输注的方法给药7/29/202438a我们对成年病人应用微机控制输液泵进行异丙酚和芬太尼静脉麻醉诱导与维持，芬太尼效应室目标浓度为2ng/mL。第一组8例，芬太尼应用Shafer SL报告的药动学参数。第二组 9例，芬太尼采用Glass报告的药动学参数认为临床应用Glass报告的药动学参数实测值与预计值相差小,更适合中国人芬太尼芬太尼7/29/202439a瑞芬太尼瑞芬太尼为为受体激受体激动剂动剂，镇镇痛效果好、作用痛效果好、作用时间时间短和可控性好，短和可控性好，纳纳络酮络酮可拮抗，是理想的静脉麻醉靶控可拮抗，是理想的静脉麻醉靶控输输注注药药物物N-酰酰基端含基端含酯键酯键，可被，可被组织组织和血液中的非特异性和血液中的非特异性酯酯酶酶迅速迅速进进行不行不饱饱和代和代谢谢，不受血，不受血浆浆胆碱胆碱酯酯酶酶(假性胆碱假性胆碱酯酯酶酶)及抗胆及抗胆碱碱酯酯酶酶药药物物(如新斯的明如新斯的明)的影响，在血管外分布广泛的影响，在血管外分布广泛,在在红红细细胞内代胞内代谢谢半衰期小于半衰期小于10分分钟钟，与，与输输注持注持续时间续时间无关，无关，终终末清除半衰末清除半衰期期为为11.85.1min，药药物的物的90%以代以代谢产谢产物形式物形式经经尿排出尿排出7/29/202440a临床研究发现瑞芬太尼有呼吸抑制、肌肉僵硬、血压过低、心动过缓等副作用，可停药或对症处理给药速度和方法对其麻醉效能及副作用有明显影响，不可静脉点滴，宜用注射泵微量给药副作用的发生呈剂量依赖型，并具有身体依赖性和精神依赖性的潜在力瑞芬太尼瑞芬太尼7/29/202441a瑞芬太尼在欧美国家应用较广肝、肾功能障碍、性别对瑞芬太尼药动、药效学参数无影响，体外循环期间低温可使其药物清除率减低约20%瑞芬太尼镇痛作用强，时效短，重复或持续输注无蓄积，可根据麻醉深度和手术需要及时而精确给药，对肝肾功能障碍病人无苏醒延迟和功能损害瑞芬太尼瑞芬太尼7/29/202442a剂型：粉剂1mg，2mg,5mg；配法：用生理盐水或注射用水溶液稀释为 20ug/ml，即1mg/50ml用于全麻诱导与维持，诱导用量为1ug/kg，麻醉维持为0.25-0.50 ug.kg-1.min-1，可明显降低其它麻醉用量。我我们认为们认为不宜不宜用于麻醉用于麻醉诱导诱导，麻醉，麻醉维维特以特以0.125-0.25ug.kg-1.min-1为为宜；宜；慎用于硬膜外阻滞不全时辅助或静脉静脉术术后后镇镇痛痛；禁用于硬膜外腔或珠网膜下腔给药（含甘氨酸）（含甘氨酸）；作用时间短，宜手术结束时停药。瑞芬太尼瑞芬太尼7/29/202443a瑞芬太尼瑞芬太尼的特点的特点最大的最大的最大的最大的优优优优点：点：点：点：镇镇镇镇痛作用痛作用痛作用痛作用强强强强、起效快，麻醉后恢复透、起效快，麻醉后恢复透、起效快，麻醉后恢复透、起效快，麻醉后恢复透彻彻彻彻，效价比好，效价比好，效价比好，效价比好最大的缺点：最大的缺点：最大的缺点：最大的缺点：心率减慢心率减慢心率减慢心率减慢发发发发生率高，心率慢、高生率高，心率慢、高生率高，心率慢、高生率高，心率慢、高龄龄龄龄患者宜注意；患者宜注意；患者宜注意；患者宜注意；呼吸抑制、肌肉僵直，血呼吸抑制、肌肉僵直，血呼吸抑制、肌肉僵直，血呼吸抑制、肌肉僵直，血药浓药浓药浓药浓度度度度5ng/ml5ng/ml出出出出现现现现解决的解决的解决的解决的办办办办法：法：法：法：个体差异，精确个体差异，精确个体差异，精确个体差异，精确给药给药给药给药，降低副作用，减少，降低副作用，减少，降低副作用，减少，降低副作用，减少药药药药物用量物用量物用量物用量7/29/202444a如何解决？寻寻找瑞芬太尼敏感的找瑞芬太尼敏感的药药效学效学监测监测手段，确立可靠的阿手段，确立可靠的阿片片类药药类药药效学指效学指标标及研制相及研制相应应的的监测仪监测仪，临临床医生可床医生可以根据以根据监测监测情况情况调调整整给药给药速率速率研制研制计计算机控制按算机控制按药药代、代、药药效学效学进进行行给药给药的的输输注装置注装置前者前者进进展展缓缓慢，后者已取得明慢，后者已取得明显进显进展并逐步商展并逐步商业业化，但仍化，但仍需要需要继续继续探索，我科研制的探索，我科研制的“静脉麻醉控制静脉麻醉控制仪仪”正是正是这这种工种工作的一部分作的一部分7/29/202445a为研究国人瑞芬太尼临床药动学,选择24例异丙酚复合瑞芬太尼全麻手术患者，瑞芬太尼注药速度分别为0.50、0.75和1.00gkg-1min-1，检测瑞芬太尼血药浓度并计算药动学参数证实瑞芬太尼符合二室模型，不同输注速率对瑞芬太尼药动学无明显影响，但个体差异较大，应注意个体化给药另一组报道选择神经外科择期手术病人靶控输注异丙酚（24mgL-1）复合瑞芬太尼（25gL-1）全静脉麻醉，发现麻醉恢复时病人苏醒较快,舒适，无呼吸再抑制现象,对气管导管耐受性好瑞芬太尼瑞芬太尼7/29/202446a舒芬太尼(Sufentanil)为麻醉管制药品1976年首次报道，1984年被FDA批准临床应用欧美国家广泛用于手术麻醉镇痛近20年宜昌人福药业研发生产规格：50ug，100ug，250ug7/29/202447a舒芬太尼为选择性阿片受体激动剂，脂溶性极强,其药动学变化与芬太尼相似。在肝和小肠内代谢舒芬太尼适用于心血管、神经外科手术以及产科和术后镇痛，有静脉和硬膜外等多种给药方法舒芬太尼7/29/202448a有催眠作用！小剂量使用有一定的镇静作用协同镇静催眠作用麻醉诱导更为平稳可以减少其用量v安全范围大！对循环系统、呼吸系统及应激反应均小于芬太尼有效减少术后心肌缺血，是心脏手术的理想药物舒芬太尼7/29/202449a舒芬太尼舒芬太尼给药给药途径途径l临临床麻醉床麻醉 静脉静脉 硬膜外硬膜外 蛛网膜下腔蛛网膜下腔l术术后后镇镇痛痛 静脉静脉 硬膜外硬膜外 皮下（皮下（缓释缓释微微泵泵）7/29/202450a舒芬太尼适舒芬太尼适应应症与特点症与特点l适适应应症症作作为为复合麻醉的复合麻醉的镇镇痛用痛用药药作作为为全全身身麻麻醉醉大大手手术术的的麻麻醉醉诱诱导导和和维维持持用用药药,国国外外心心胸胸外外科科的的手手术术常常规规使用使用可可长时间长时间静脉持静脉持续输续输注注.为为近年来国内麻醉研究近年来国内麻醉研究热热点之一点之一l特点特点术术后血流后血流动动力学更力学更稳稳定定,对对心率影响小心率影响小减少减少总总用用药剂药剂量量呼吸抑制减少，可用呼吸抑制减少，可用纳络酮纳络酮拮抗拮抗减少减少补补充用充用药药7/29/202451a舒芬太尼舒芬太尼药动药动学学-影响因素影响因素l年年龄龄、体重以及性、体重以及性别别 l肝、肝、肾肾功能功能l体外循体外循环环 l脱水利尿和脱水利尿和过过度通气度通气 l胎胎盘盘屏障屏障 7/29/202452a舒芬太尼已完成的工作舒芬太尼已完成的工作l舒芬太尼舒芬太尼临临床床药药代代动动力学研究力学研究进进展展l酶酶联联免疫吸附法免疫吸附法测测定人血清舒芬太尼定人血清舒芬太尼l舒芬太尼靶控舒芬太尼靶控输输注系注系统统的准确性的准确性评评价价l舒芬太尼血舒芬太尼血药浓药浓度控制系度控制系统统的研制的研制l开胸手开胸手术术后舒芬太尼自控静脉后舒芬太尼自控静脉镇镇痛痛药药效学研究效学研究l靶控靶控输输注异丙酚复合瑞芬太尼或舒芬太尼全静脉麻醉注异丙酚复合瑞芬太尼或舒芬太尼全静脉麻醉l异丙酚全麻下舒芬太尼在手异丙酚全麻下舒芬太尼在手术术患者的患者的药药代代动动力学与力学与临临床床评评估估l靶控靶控输输注异丙酚舒芬太尼或瑞芬太尼在神注异丙酚舒芬太尼或瑞芬太尼在神经经外科手外科手术术中的比中的比较较7/29/202453a 二、静脉麻醉静脉麻醉药药物物输输注控制注控制7/29/202454a近几年静脉麻醉研究发展迅速，与单片机的开发、短而强效静脉麻醉药物以及技术推广应用有关。由于药物半衰期长短不一，血药浓度难以控制以往常用的静脉麻醉给药方法存在一定的缺点如恒速静脉滴注需4个以上半衰期方接近稳态，对于半衰期短的药物尚可采用，但许多静脉麻醉药半衰期长达数小时，短时间内不能达到稳态，血药浓度很难控制注射泵因本身机械传动、注射器与输液管的精度问题造成误差。为了提高静脉麻醉的控制水平，除研制新药外，不断改进给药方法也是非常重要的7/29/202455a静脉麻醉静脉麻醉给药给药方法方法l单次静脉注射l重复静脉注射l持续静脉输注按一定量和速度以微量泵静脉持续输入靶浓度控制静脉输注（TCI）7/29/202456a（一）（一）单单次或分次静脉注射次或分次静脉注射l不能不能维维持麻醉持麻醉药药的有效的有效浓浓度，重复度，重复给药给药血血药浓药浓度波度波动动大，大，药药物的血物的血浆浓浆浓度与效度与效应应室室浓浓度不能达到平衡状度不能达到平衡状态态 单单次静脉注射次静脉注射:起效快无躁起效快无躁动动,主要用于麻醉主要用于麻醉诱导诱导，如异，如异丙酚丙酚(1.5-2.5(1.5-2.5mg/kg)mg/kg)、依托咪依托咪酯酯(0.15-0.3mg/kg)(0.15-0.3mg/kg)、咪、咪唑唑安安定定(0.15-0.2mg/kg)(0.15-0.2mg/kg)、氯氯胺胺酮酮(1-3mg/kg)(1-3mg/kg)等等 分次静脉注射：分次静脉注射：适用于短小手适用于短小手术术，如异丙酚、，如异丙酚、氯氯胺胺酮酮等等7/29/202457a分次给药的血药浓度-时间曲线分次静注分次静注t（天）血血药浓药浓度度 1 2 3 47/29/202458a（二）静脉恒速滴注（二）静脉恒速滴注l静静脉脉恒恒速速滴滴注注需需4 45 5个个半半衰衰期期才才接接近近血血药药浓浓度度的的稳稳态态，如如芬太尼需芬太尼需芬太尼需芬太尼需15 h15 h以上才达以上才达以上才达以上才达稳态浓稳态浓稳态浓稳态浓度度度度l给给药药后后一一段段时时间间麻麻醉醉深深度度不不够够，随随随随输输输输注注注注时时时时间间间间延延延延长长长长，清清清清除除除除速速速速率率率率减减减减慢慢慢慢，血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度逐逐逐逐渐渐渐渐升升升升高高高高产产产产生生生生蓄蓄蓄蓄积积积积作作作作用用用用，引引起起麻麻醉醉深度深度过过深，深，不能不能不能不能满满满满足足足足临临临临床麻醉床麻醉床麻醉床麻醉诱导诱导诱导诱导和和和和维维维维持持持持l仅仅适用于半衰期短的适用于半衰期短的药药物，以免物，以免药药物蓄物蓄积积7/29/202459a7/29/202460a 半衰期个数半衰期个数(n)(n)达达稳稳分数分数fss fss 药药物物 t1/2(hr)t1/2(hr)1 50 1 50 硫硫喷喷妥妥纳纳 12.0 12.0 2 75 2 75 依托咪依托咪酯酯 2.9 2.9 3 87 3 87 异丙酚异丙酚 0.9 0.9 4 93.7 4 93.7 氯氯胺胺酮酮 3.1 3.1 5 96.8 5 96.8 安定安定 46.6 46.6 6 98.4 6 98.4 咪咪唑唑安定安定 2.7 2.7 7 99.2 7 99.2 普普鲁鲁卡因卡因 0.13 0.13 静脉恒速滴注静脉恒速滴注7/29/202461a(三三)靶控靶控输输注（注（target controlled infusion,TCITCI）l是以药代动力学与药效动力学为基础，通过调节目标药物浓度控制麻醉深度的给药方法l与以往静脉麻醉给药习惯不同，它以血浆或效应室的目标浓度为调控指标而不是以给药速率为调控指标，给药的同时屏幕可以显示目标血药浓度、效应室浓度、给药时间和累积剂量等l麻醉医师可以像转动挥发器那样方便地控制静脉麻醉，提高静脉麻醉控制水平7/29/202462aTCI是智能化连续控制输注系统，使血液或血浆药物浓度快速达到所设定的目标浓度，并可根据需要随时调整的给药技术TCI不是按mg/kg/h设定输注速度，而是输入病人的体重、年龄和所需的药物血浓度（即以g/ml为单位的靶浓度）7/29/202463a维持恒定的血浆浓度随意调节保持血浆浓度和效应室浓度的平衡靶控靶控靶控靶控输输输输注（注（注（注（TCITCI）7/29/202464al1983年Schuttler和Schwidens等首先应用微机辅助输液泵全 静 脉 麻 醉 系 统(computer assisted total intravenous anaesthesia,CATIA)获得成功l1985年Alvis等研制成功以芬太尼靶控目标的微机控制输液 泵 系 统(computer-assisted continous infusion system,CACI)l用于TCI研究的微机输液泵系统多由微机通过电缆与输液泵R232串行接口连结，由专用软件进行控制。例如Stelpump、Stanpump等l我科已故王若松教授1989在国内率先开展这项工作7/29/202465a时-量相关半衰期又称持续输注半衰期，指持续输注某药物一定时间后停止输注，血浆药物浓度下降 50%所需的时间，反映了药物输注时间与停药后病人苏醒时间的关系，可预测停药后的苏醒时间与消除半衰期不同，不是一定值，它随药物输注剂量和时间的不同而不同 7/29/202466aCONTEXT-SENSITIVE HALF TIMESCONTEXT-SENSITIVE HALF TIMESfentanylfentanylthiopentonethiopentonealfentanilalfentanilpropofolpropofolremifentanilremifentanil7/29/202467aTCI分分类类 根据靶控目根据靶控目标标的不同的不同血血浆浆靶控靶控输输注：注：t1/2kt1/2ke0e0小的小的药药物宜物宜选择选择血血浆浓浆浓度度为为靶靶浓浓度度效效应应室靶控室靶控输输注：注：t1/2kt1/2ke0e0大的大的药药物宜物宜选择选择效效应应室室浓浓度度为为靶靶浓浓度度根据靶控根据靶控环环路的不同路的不同 开放开放环环路：无反路：无反馈馈装置，由麻醉装置，由麻醉师师根据根据临临床需要床需要设设定定目目标浓标浓度度闭闭合合环环路路CL-TCICL-TCI：通通过过反反馈馈信号（如信号（如BPBP、HRHR、BISBIS）自自动调节给药动调节给药系系统统7/29/202468aTCI药药物的物的选择选择起效起效时间时间和消退和消退时间时间均很短的均很短的药药物最适合用物最适合用目前目前临临床所用床所用药药物以异丙酚和瑞芬太尼最佳物以异丙酚和瑞芬太尼最佳 咪咪唑唑安定、依托咪安定、依托咪酯酯、舒芬太尼、芬太尼和、舒芬太尼、芬太尼和氯氯胺胺酮酮等等也可以用于靶控也可以用于靶控输输注，但是其效果不如以上两种注，但是其效果不如以上两种药药物物 肌肉松弛肌肉松弛药药物物药药效与血效与血浆浓浆浓度关系并不密切，度关系并不密切，药药代代动动力学并非典型的三室模型，不主力学并非典型的三室模型，不主张张等等应应用用TCITCI，以肌松，以肌松监测监测反反馈调馈调控控输输注模式最佳注模式最佳7/29/202469a（四）列表法分步（四）列表法分步给药给药7/29/202470a由于国内经济发展的不平衡，应用普通输液泵分步给药也可大致达到按药动学曲线给药的目的开始给药速率变化快，可以每 5min 设置一次给药速率，以后可以逐渐延长至每1/2h或更长时间重新设置一次。计算方法是求出每一时间段内给药总量以恒速输注，计算公式和举例如下：TD=LD(K10t+K12/K21(1-e-K21t)+K13/K31(1-e-K31t)Rate=TD/t 其中TD为自给负荷剂量后至欲计算的时间段结束时的总剂量，根据以上两式求出分步给药每一段时间的剂量,除以给药时间段即转换成输液泵给药速率 7/29/202471a目目标浓标浓度度负负荷荷剂剂量量 0-50-55-10 5-10 10-2010-2020-3020-3030-4530-4545-6045-6060-9060-9090-12090-120120-120-2g/ml0.70mg/kg0.1010.0980.0940.0890.0840.0800.0740.0690.0633g/ml1.05mg/kg0.1510.1460.1410.1340.1260.1190.1110.1040.0954g/ml1.40mg/kg0.2010.1950.1880.1780.1680.1590.1480.1380.1275g/ml1.75mg/kg0.2510.2440.2350.2230.2100.1990.1850.1730.159 注：输注速率为mgkgmin，药动学参数选自Safer，Anesthesiology，1988，69：345-356不同不同时间时间段（段（min）异丙酚）异丙酚给药给药速率速率表表7/29/202472a两步两步给药给药法法 负荷剂量(gkg-1)恒速滴注(gkg-1.min-1)药 物 麻 醉 负荷剂量 恒速滴注 镇静/镇痛 负荷剂量 恒速滴注异丙酚1000-200080-150250-100010-50咪唑安定50-1500.25-1.020-1000.25-1.0氯氨酮1000-200010-50500-100010-20芬太尼5-150.03-0.101.5-30.01-0.03阿芬太尼50-1500.5-3.010-250.25-1.0舒芬太尼1-2.00.006-0.020.15-0.300.002-0.0077/29/202473al根据国外根据国外报报告，有人主告，有人主张维张维持催眠持催眠药为药为恒定血恒定血药浓药浓度而度而调节调节阿片阿片类药输类药输注速率，因注速率，因为为手手术术刺激刺激强强度度经经常改常改变变，而，而维维持意持意识识消失消失药药物的血物的血药浓药浓度很少需要度很少需要改改变变l但芬太尼与异丙酚伍用但芬太尼与异丙酚伍用时时，输输注注30min30min以后芬太尼以后芬太尼的的输输注注时间时间相关半衰期相关半衰期迅速延迅速延长长，应应尽量使芬太尼尽量使芬太尼维维持在减少催眠持在减少催眠药药的最佳效的最佳效应应室室浓浓度（度（1-2ngml1-2ngml-1-1），使用异丙酚），使用异丙酚调节调节麻醉深度，在麻醉停止前麻醉深度，在麻醉停止前30min30min停止芬太尼的停止芬太尼的输输注注7/29/202474a静脉静脉TCITCI存在的不足存在的不足未与麻醉机联合为一整体,操作系统仍较复杂，需进一步完善浓度窗口的确定需要有丰富的临床经验。由于影响药代动力学因素很多，以及输注装置、注射器精度不一，靶控浓度与实测值仍有较大差别靶浓度值仍为经验计算值，未实现血药浓度实时监测血药浓度麻醉深度 尽管有不足，但它是目前静脉麻醉最佳的给方法7/29/202475a(五五)我我们们在静脉麻醉研究方面在静脉麻醉研究方面 进进行的工作行的工作7/29/202476a7/29/202477al我我们们主要从以下方面突破主要从以下方面突破以以单单片机控制注射片机控制注射泵泵按按药药代代动动力学参数力学参数给药给药，通，通过过调节调节血血浆浆或效或效应应室室浓浓度控制麻醉深度度控制麻醉深度通通过过ATmega128ATmega128集集单单片机作片机作为为控制核心，控制核心，RS232RS232接口接口与注射与注射泵泵通信控制注射通信控制注射泵泵的注射速率的注射速率C C语语言言编编程，具有良好的操作界面和人机交互功能程，具有良好的操作界面和人机交互功能应应用国人用国人药药代代动动力学数学模型，更准确地反映力学数学模型，更准确地反映药药物物体内体内过过程。程。药药物物选择选择多多样样化、化、实实用化用化7/29/202478a7/29/202479a7/29/202480a7/29/202481a静脉麻醉控制仪特点应用国人静脉麻醉药代动力学参数，减少控制误差；选用国际最佳输注硬件，控制精度高；应用C语言编写，模块化设计，功能扩展能力强。7/29/202482a静脉麻醉控制仪特点更好地控制麻醉质量 按体内按体内药药物物浓浓度度给药给药，通，通过调过调整病人血整病人血药浓药浓度而控制麻醉深度度而控制麻醉深度;麻醉麻醉诱导时诱导时可逐步提高血可逐步提高血药浓药浓度度值值并并调调整整浓浓度平度平稳过稳过渡至麻醉渡至麻醉维维持，持，苏苏醒醒阶阶段可通段可通过预测过预测的的苏苏醒醒时间调时间调整血整血药浓药浓度。度。麻醉医生操作更加方便即即时显时显示信息，自示信息，自动动控制血控制血药浓药浓度，中文提示度，中文提示;更更换换注射器注射器时时，可以自，可以自动补偿动补偿中断中断输输注期注期间间的的药药量量;设设有安放有安放错误错误、阻塞、接近排空、阻塞、接近排空、电电池不足和池不足和电电源故障、内部故障等源故障、内部故障等报报警。警。7/29/202483a静脉麻醉控制仪特点更好地控制麻醉质量 按体内按体内药药物物浓浓度度给药给药，通，通过调过调整病人血整病人血药浓药浓度而控制麻醉深度度而控制麻醉深度;麻醉麻醉诱导时诱导时可逐步提高血可逐步提高血药浓药浓度度值值并并调调整整浓浓度平度平稳过稳过渡至麻醉渡至麻醉维维持，持，苏苏醒醒阶阶段可通段可通过预测过预测的的苏苏醒醒时间调时间调整血整血药浓药浓度。度。麻醉医生操作更加方便即即时显时显示信息，自示信息，自动动控制血控制血药浓药浓度，中文提示度，中文提示;更更换换注射器注射器时时，可以自，可以自动补偿动补偿中断中断输输注期注期间间的的药药量量;设设有安放有安放错误错误、阻塞、接近排空、阻塞、接近排空、电电池不足和池不足和电电源故障、内部故障等源故障、内部故障等报报警。警。7/29/202484a7/29/202485a系系统组统组成成时钟时钟时钟时钟模模模模块块块块电电电电源模源模源模源模块块块块中央中央中央中央处处处处理理理理模模模模块块块块显显显显示模示模示模示模块块块块通信通信通信通信驱动驱动驱动驱动模模模模块块块块键键键键控控控控模模模模块块块块报报报报警模警模警模警模块块块块7/29/202486a静脉麻醉控制静脉麻醉控制仪仪的的应应用用7/29/202487a静脉麻醉控制静脉麻醉控制仪仪的的应应用用7/29/202488a静脉麻醉控制静脉麻醉控制仪仪的的应应用用7/29/202489a静脉麻醉控制静脉麻醉控制仪仪的的应应用用7/29/202490a静脉麻醉控制静脉麻醉控制仪仪的的应应用用7/29/202491a我我们们在静脉麻醉方面的工作在静脉麻醉方面的工作l在国内首次提出了以在国内首次提出了以单单片微机控制片微机控制输输注装置按静脉麻醉注装置按静脉麻醉药药代学参数代学参数给药给药，通，通过调节过调节静脉麻醉血静脉麻醉血药浓药浓度控制麻醉深度度控制麻醉深度的理的理论论l研制出一种新的一体化研制出一种新的一体化TIAC-I TIAC-I 型静脉麻醉控制装置，通型静脉麻醉控制装置，通过调节药过调节药物物浓浓度控制麻醉深度度控制麻醉深度l提出了常用静脉麻醉提出了常用静脉麻醉药药的系列的系列检测检测方法，完成了国人方法，完成了国人临临床床药动药动、药药效学研究效学研究,提高了提高了维维持恒定血持恒定血药浓药浓度的准确性度的准确性l提出了适宜野提出了适宜野战战静脉麻醉的最佳静脉麻醉的最佳药药物配方物配方7/29/202492a我我们们在静脉麻醉方面的工作在静脉麻醉方面的工作l修正了静脉麻醉修正了静脉麻醉药动药动、药药效学参数，减少了血效学参数，减少了血药浓药浓度度实测实测值值与与预测值预测值的差异的差异l分析静脉麻醉分析静脉麻醉药对药对不同麻醉深度指不同麻醉深度指标标的敏感性，的敏感性，为为野野战战麻麻醉醉监测监测提供依据提供依据l应应用于神用于神经经、胸外、腹部、骨科等、胸外、腹部、骨科等6,0006,000余例病人麻醉余例病人麻醉获获得得良好效果。采用静脉靶控良好效果。采用静脉靶控输输注异丙酚复合小注异丙酚复合小剂剂量芬太尼或量芬太尼或瑞芬太尼用于瑞芬太尼用于脑脑功能区功能区术术中中唤唤醒麻醉，醒麻醉，实实施施术术中清醒下完中清醒下完成成脑脑功能病功能病变变切除切除7/29/202493a已已获奖项获奖项和基金和基金l静脉麻醉深度的控制与静脉麻醉深度的控制与监测监测系列研究系列研究 20002000年年获获军队军队科技成果二等科技成果二等奖奖l野野战战静脉麻醉靶控静脉麻醉靶控输输注注配方的研究配方的研究 20052005获军队获军队科技成果二等科技成果二等奖奖l静脉麻醉静脉麻醉药药物物输输注自注自动动控制的系列研究控制的系列研究 20052005年年获获广广东东省科技二等省科技二等奖奖l静脉麻醉靶控静脉麻醉靶控输输注注泵泵的的研制与研制与应应用用.广广东东省科省科技技计计划划项项目目l静脉麻醉技静脉麻醉技术术的推广的推广应应用用.广州市科技广州市科技计计划划项项目目 l基于光基于光纤传纤传感器的智能感器的智能静脉麻醉靶控静脉麻醉靶控输输注系注系统统的研究的研究.广州市科技广州市科技计计划划项项目目l野野战战静脉麻醉靶控静脉麻醉靶控输输注注泵泵的研制的研制.军军区后勤科区后勤科研研计计划划项项目目7/29/202494al在国内开展最早，在国内开展最早，历经长历经长达达1818年、三代医学年、三代医学专业专业人人员员努力努力,居国内居国内领领先地位先地位l主要静脉麻醉主要静脉麻醉药药物的物的药动药动学、学、药药效学，群体效学，群体药药代代动动学，学，药药物相互作用以及物相互作用以及软软件开件开发发、仪仪器制作等和器制作等和临临床床应应用等用等l已已发发表学表学术论术论文近百篇，文近百篇，获专获专利利1010项项，出版，出版专专著著2 2部部,举办举办静脉麻醉静脉麻醉专题专题学学习习班班1010次次l研制出一体化的研制出一体化的TIAC-ITIAC-I型静脉麻醉控制装置型静脉麻醉控制装置,本本项项目目较较好的好的完成了完成了“基基础础研究研究-临临床床应应用用-产产品开品开发发”的有机的有机结结合合,将将为为提高静脉麻醉控制水平提高静脉麻醉控制水平继续继续努力努力7/29/202495a7/29/202496a