静脉硝酸酯类药物应用-老药新问题--课件

静脉硝酸酯类药物的应用静脉硝酸酯类药物的应用 老药新问题老药新问题1ppt课件概述硝酸硝酸酯类药物是物是临床上最古老的心血管床上最古老的心血管药物之一物之一自自1879年年 Willima Murrel首首次次在在Lancet报告告了了硝硝酸酸甘甘油油对心心绞痛痛的的治治疗作作用用以以来来，硝硝酸酸酯的的临床床应用用迄迄今今已已有有一百多年一百多年历史史仍是仍是临床上常用的心血管床上常用的心血管药物之一物之一但但是是如如何何合合理理应用用硝硝酸酸酯，如如何何处理理追追求求药物物疗效效和和避避免免耐耐药性性问题，依然困，依然困扰临床医生床医生2ppt课件硝酸酯剂量与血管效应关系静脉静脉 （Capacitance）动脉动脉 （Conduction）小动脉小动脉 （Resistance）Abrams J,Am Heart J,110;216-24,1985IOS.iv dose基线基线(3mg/h)1-3mg/h3-7mg/h7-12mg/h3ppt课件心外膜心外膜心内膜心内膜给硝酸甘油后给硝酸甘油后降低左室充盈压，增加心内膜供血：降低左室充盈压，增加心内膜供血：回心血量回心血量左室舒张末压力左室舒张末压力,左室肌壁张力左室肌壁张力心内膜血管阻力心内膜血管阻力 心外膜流向心内膜缺血区心外膜流向心内膜缺血区给硝酸甘油前给硝酸甘油前4ppt课件硝酸酯的其它作用抑制血小板粘附和聚集抑制血小板粘附和聚集抑制白抑制白细胞粘附于血管内皮胞粘附于血管内皮保保护血管内皮、防止血管内皮、防止过氧化氧化损伤抑制抑制LDL过氧化氧化识别存活心肌存活心肌5ppt课件硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展心肌缺血综合征：心肌缺血综合征：稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无 痛性心肌缺血，急性心肌梗死痛性心肌缺血，急性心肌梗死心力衰竭：心力衰竭：扩张血管，降低前后负荷扩张血管，降低前后负荷控制血压：控制血压：急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压 6ppt课件硝酸酯类药物在冠心病中的总效益缓解症状解症状or改善改善预后？后？7ppt课件硝酸酯类对死亡率影响的争议有有7项随随机机、安安慰慰剂对照照研研究究认为AMI患患者者给予予静静脉脉硝硝酸酸酯治治疗是是安安全全的的，可可以以改改善善血血流流动力力学学效效应，明明显降降低低死死亡亡率率（最小（最小8.5%，最大，最大28%，P0.01）另另外外几几项有有关关口口服服硝硝酸酸酯类药物物的的随随机机、对照照研研究究显示示心心肌肌梗梗死死后后数数周周硝硝酸酸酯类药物物治治疗组与与安安慰慰剂对照照组相相比比，总体体死亡率死亡率无无显著差异著差异11.8%vs.13.3%，P=NS）对静静滴滴和和口口服服硝硝酸酸酯类药物物的的临床床试验进行行综合合分分析析，结果果显示死亡率可下降示死亡率可下降32%（P0.01）另另外外还有有部部分分研研究究显示示硝硝酸酸酯类药物物能能减减少少心心肌肌梗梗死死范范围，降低梗死延展，并改善局部及整体左心室功能降低梗死延展，并改善局部及整体左心室功能尚尚 需需 大大 规 模模 的的 临 床床 随随 机机、对 照照 研研 究究 来来 证 实8ppt课件硝酸酯类对死亡率影响的争议ISIS-4研研究究入入选了了58 050例例患患者者，未未能能证明明5-单硝硝异异山山梨梨酯对AMI预后后有有影影响响，同同样入入选了了19 394例例急急性性心心肌肌梗梗死死患患者者的的GISSI-3研究亦未能研究亦未能证明硝酸甘油明硝酸甘油对预后有影响后有影响非双盲研究，可能非双盲研究，可能对比比较结果有所影响果有所影响有缺血症状的患者不可能有缺血症状的患者不可能对其做其做长期安慰期安慰剂的的对照照 研究研究长期期预后的后的临床床试验中会存在硝酸中会存在硝酸酯类药物的耐物的耐药 性性问题通通过这两两项研研究究并并不不能能对硝硝酸酸酯类药物物对长期期预后后的的影影响响做做出正确出正确评判判9ppt课件硝酸酯类药物在冠心病中的总效益 在在冠冠心心病病的的治治疗方方面面不不仅要要考考虑对“硬硬终点点”即即心心血血管管死死亡亡的的影影响响，还有有考考虑对缓解解症症状状预防防心心绞痛痛的的作作用用，在在这一方面硝酸一方面硝酸酯类药物有着不可物有着不可动摇的的历史地位史地位10ppt课件2007ESC指南非ST段抬高ACS抗心肌缺血治抗心肌缺血治疗建建议不不存存在在受受体体阻阻滞滞剂禁禁忌忌症症时，尤尤其其是是伴伴有有高高血血压或或心心动过速速时应用用受体阻滞受体阻滞剂（IB类证据）据）静脉或口服硝酸静脉或口服硝酸酯类处理急性心肌缺血（理急性心肌缺血（IC类证据）据）已已接接受受受受体体阻阻滞滞剂及及硝硝酸酸酯类治治疗仍仍有有症症状状加加用用钙通通道道阻阻滞滞剂、受受体体阻阻滞滞剂禁禁忌忌时、痉挛性性心心绞痛痛时应用用钙拮拮抗抗剂（Ib类证据）据）11ppt课件2004ESC指南STEMI在在急急诊诊室室发发作作缺缺血血性性心心绞绞痛痛症症状状的的患患者者应应舌舌下下含含服服硝硝酸酸甘甘油油，且且可可采采用用静静脉脉滴滴注注硝硝酸酸甘甘油油来来缓缓解解当当前前的的胸胸痛、控制高血压或治疗肺淤血（痛、控制高血压或治疗肺淤血（IcIc类证据）类证据）住住院院后后，于于发发病病后后最最初初4848小小时时内内使使用用静静脉脉滴滴注注硝硝酸酸甘甘油油来来治治疗疗持持续续性性缺缺血血、充充血血性性心心力力衰衰竭竭或或高高血血压压，有有关关是是否否使使用用静静脉脉滴滴注注硝硝酸酸甘甘油油以以及及使使用用多多大大剂剂量量的的决决策策，不不应应妨妨碍碍其其他他公公认认能能降降低低死死亡亡率率的的干干预预措措施施如如受体阻滞剂或受体阻滞剂或ACEACE抑制剂的治疗（抑制剂的治疗（IbIb类证据）类证据）如如果果其其使使用用不不妨妨碍碍受受体体阻阻滞滞剂剂或或ACEACE抑抑制制剂剂的的治治疗疗，则则在在STEMISTEMI后后最最初初4848小小时时后后继继续续使使用用硝硝酸酸酯酯类类药药物物对对治治疗疗复复发发性性心心绞绞痛痛或或持持续续性性充充血血性性心心力力衰衰竭竭有有好好处处（IbIb类证据）类证据）12ppt课件静脉硝酸酯类药物的剂量与持续时间由由于于硝硝酸酸酯酯个个体体之之间间差差异异较较大大，因因此此需需要要及及时时调调整整剂剂量量，临临床床上上可可以以用用症症状状缓缓解解及及血血压压的的变变化化来来调调节节剂剂量量；从从小小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止持持续续时时间间依依有有无无活活动动性性心心肌肌缺缺血血、心心功功能能、高高血血压压等等病病情而定情而定既既要要避避免免因因担担心心耐耐药药性性而而提提前前停停药药导导致致病病情情反反复复，又又要要避免盲目延长持续用药时间避免盲目延长持续用药时间不盲目单纯追求某一药物的剂量，联合用药不盲目单纯追求某一药物的剂量，联合用药药物与非药物的联合药物与非药物的联合13ppt课件硝酸酯类耐药性诊断临床床症症状状显示示原原有有的的药物物剂量量不不足足，需需不不断断增增加加硝硝酸酸酯的的剂量才能量才能维持原治持原治疗效果效果通通过运运动试验评价价血血液液动力力学学指指标评价价（RA压，PCWP，SVR，体体积描描记器）器）14ppt课件硝酸酯类耐药性学说SH基耗竭；基耗竭；体液内分泌如体液内分泌如RAAS系系统反向反向调节；NO被被氧氧自自由由基基灭活活（其其中中血血管管紧张素素是是重重要要的的氧氧自自由基生由基生产者）者）容量增加容量增加15ppt课件正确认识临床中硝酸酯类耐药的问题正确认识临床中硝酸酯类耐药的问题尽量按原则使用硝酸酯类，避免耐药尽量按原则使用硝酸酯类，避免耐药不应因担心硝酸酯类耐药而影响药物的正确应用不应因担心硝酸酯类耐药而影响药物的正确应用硝酸酯类耐药影响临床疗效的病例罕见硝酸酯类耐药影响临床疗效的病例罕见 16ppt课件在在收收缩压90mmHg或或较基基线值减减低低 30mmHg，右右心心室室梗梗死死，不不应当使用硝酸当使用硝酸盐类已已经使使用用磷磷酸酸二二酯酶抑抑制制剂（使使用用西西地地那那非非24小小时或或他他达达那那非非48小小时之之内内）治治疗勃勃起起功功能能障障碍碍的的患患者者不不应当当使使用用硝硝酸酸甘甘油油或或其其他他硝硝酸酸盐类。还没没确确定定使使用用伐伐地地那那非非后后应用用硝硝酸酸盐类的最适的最适时间硝酸酯类应用注意事项17ppt课件硝酸酯类在心衰治疗中的地位硝普硝普纳硝酸硝酸酯类18ppt课件硝普钠在在冠冠状状动动脉脉病病患患者者中中，硝硝普普钠钠能能导导致致冠冠脉脉局局部部血血流流量量显显著著下下降降（冠冠状状动动脉脉窃窃流流）一一项项大大规规模模随随机机安安慰慰剂剂对对照照试试验验结结果果显显示示急急性性心心肌肌梗梗死死后后早早期期数数小小时使用硝普钠灌注会导致死亡率增加（在第时使用硝普钠灌注会导致死亡率增加（在第1313周死亡率为周死亡率为24.2%24.2%比比12.7%12.7%）硝硝普普钠钠含含有有44%44%的的氰氰化化物物，氰氰化化物物可可以以从从硝硝普普钠钠中中直直接接释释放放无无需需酶酶促促反反应应，释放的数量依赖于硝普钠的给药剂量释放的数量依赖于硝普钠的给药剂量氰化物在肝脏中代谢成硫氰酸盐，产生的硫氰酸盐大部分通过肾脏排泄氰化物在肝脏中代谢成硫氰酸盐，产生的硫氰酸盐大部分通过肾脏排泄目目前前监测氰化化物物毒毒性性反反应的的方方法法不不敏敏感感。此此外外，血血清清硫硫氰酸酸盐水水平平的的升升高高是一个是一个迟发反反应，不能直接提示，不能直接提示氰化物毒性化物毒性硝硝普普钠也也已已被被证明明可可以以通通过释放放一一氧氧化化氮氮以以及及羟自自由由基基和和过氧氧亚硝硝酸酸根根产生所生所导致的脂致的脂类过氧化而氧化而产生生细胞毒性胞毒性19ppt课件硝普钠与硝酸酯在急性心衰指南中的地位ESC急性心力衰竭指南急性心力衰竭指南 2005年年血管血管扩张剂往往往往为急性心衰的首急性心衰的首选药硝酸硝酸酯类的的应用用(类B)随随机机临床床研研究究表表明明硝硝酸酸酯类逐逐渐滴滴定定至至血血流流动力力学学可可耐耐受受的的最最大大剂量量合合并并小小剂量量利利尿尿剂治治疗优于于单纯大大剂量量的的利利尿尿剂硝普硝普钠的的应用用(类C)ACS所所致致急急性性左左心心衰衰时硝硝酸酸酯类优于于硝硝普普纳（由由于于冠冠脉脉窃窃血）血）20ppt课件2008ESC急性心力衰竭的诊断与治疗指南2009ACC/AHA成人心力衰竭诊断与治疗指南硝酸酯，硝普纳(类B)硝普钠与硝酸酯在急性心衰指南中的地位21ppt课件异舒吉改善心肌缺血及血流动力学10例严重冠心病患者例严重冠心病患者 异舒吉异舒吉4mg/h静滴静滴1h 静息时静息时左室舒张末压左室舒张末压显著减少显著减少运运动动后后，左左室室舒舒张张末末压压增增加加明明显显下降下降22ppt课件异舒吉静息时左室收缩末期容积显著减少；运动后左室收缩末期容积增加明显下降*#23ppt课件异舒吉显著减少运动后ST段下降，明显改善心肌缺血24ppt课件异舒吉使平均动脉压降低，心输出量增加，而不影响心率HR：心率；：心率；MBP：平均动脉压；：平均动脉压；CI：心脏指数；：心脏指数；RA:平均右动脉压；平均右动脉压；SVI：心搏指数：心搏指数25ppt课件异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉楔压，改善心肌缺血MPA：平均肺动脉压；：平均肺动脉压；PAW：平均肺动脉楔压；：平均肺动脉楔压；SVR：外周血管阻力；外周血管阻力；PVR：肺血管阻力；：肺血管阻力；SWI：做功指数：做功指数26ppt课件严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系Gwilt DJ et al.,Eur Heart J,4,712-7,198327ppt课件异舒吉在显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量Nelson GIC et al.,Z Kardiol.72(Suppl.3);141-6,198328ppt课件异舒吉4mg/h滴注24h，持续稳定降低肺动脉舒张压Unverdorben et al.,Z Kardiol,78(Suppl.2);88-94,198929ppt课件如何如何选择硝酸硝酸酯类药物？物？30ppt课件硝酸酯类药代动力学特点GTNISDNISMN起效时间 1-3 分 舌下 1-5分 舌下 10-15分 口服 15-30分 口服消除半衰期 t 2-4 分 30-40 分4-5小时生物利用度 55%(贴膜)40-60%舌下100%口服 20-30%口服活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉 口服/静脉31ppt课件二硝酸山梨二硝酸山梨酯与硝酸甘油比与硝酸甘油比较32ppt课件异舒吉与硝酸甘油急性期疗效相当A Roth.et al,Chest 1987;91:190-6HR：心率；：心率；MBP：平均动脉压；：平均动脉压；CI：心脏指数；：心脏指数；RA:平均右动脉压；平均右动脉压；PAW：平平均均肺肺动动脉脉锲锲压压；SVR：外外周周血血管管阻阻力力；PVR：肺肺血血管管阻阻力力；SWI：做做功功指指数数*ISDN/NTG vs baseline P0.05 ISDN vs NTG P=NS(N=29)(N=16)33ppt课件异舒吉耐药性显著少于硝酸甘油在在疗疗效效稳稳定定后后24-48小小时时内内异异舒舒吉吉组组几几乎乎不不需需要要提提高高剂剂量量，而而硝硝酸酸甘甘油需不断提高剂量油需不断提高剂量需需要要提提高高剂剂量量的的患患者者比比例例(%)Cintron GB,Am J Cardiol 61:21-25(1988)心血管疾病内科治疗学【美】A。希尼维斯N=111AMIP0.0534ppt课件硝酸甘油使用硝酸甘油使用4 4小时后降低了肝素的效价小时后降低了肝素的效价Activatedpartial thromboplastin timeAPTT-ratiosHeparin+nitrate infusion after PTCABrack et al.Postgrad Med J 70:100-103(1994)*p 0.05Pre-infusion2 h4 h0,001,002,003,004,005,002 h4 hGTN 16.6ug/minIsoket 33.3 ug/min35ppt课件静脉硝酸甘油治疗伴大量助溶剂进入体内以硝酸甘油以硝酸甘油为例例硝酸甘油硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液是硝酸甘油的无水酒精溶液1如如果果硝硝酸酸甘甘油油3mg/h iv，连续24小小时，进入入体体内内的的无无水水酒酒精精为 3mg24 5mg/ml=14.4ml1.中华人民共和国药典 199536ppt课件助溶剂酒精的弊端硝酸甘油硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液是硝酸甘油的无水酒精溶液1酒精本身的毒性酒精本身的毒性酒精降低酒精降低水溶液表面张力水溶液表面张力酒精与其它药物酒精与其它药物同时应用同时应用心脏抑制、心脏抑制、心律失常心律失常点滴剂量装置点滴剂量装置流量减少流量减少25%产生产生药物相互作用药物相互作用1.中华人民共和国药典 199537ppt课件异舒吉的耐受性优于硝酸甘油心率加快：两者间差异无显著性意义心率加快：两者间差异无显著性意义不良反应及耐受性：不良反应及耐受性：冠心病及左冠心病及左心衰患者心衰患者头痛头痛体位性低血压体位性低血压因严重副作用因严重副作用停药停药异舒吉异舒吉(n=50)28244硝酸甘油硝酸甘油(n=50)645818P值值0.0050.0050.05汪国贵等,J Clin Cardiol(China),Jun 2001,Vol 17,No 638ppt课件异舒吉具有理想的制剂特点将将高高脂脂溶溶性性的的ISDN在在不不加加入入任任何何助助溶溶剂的的条条件件下下生生产成成稳定的水性定的水性针剂高品质高品质 无颗粒污染无颗粒污染 高质量包装（先进的密封系统）高质量包装（先进的密封系统）吸附少吸附少等张溶液等张溶液无助溶剂无助溶剂（乙醇、丙二醇）（乙醇、丙二醇）不必稀释直接给药不必稀释直接给药对血管壁刺激性小对血管壁刺激性小39ppt课件异舒吉针剂与硝酸甘油的比较异舒吉针剂与硝酸甘油的比较40ppt课件异舒吉静滴初始剂量初始初始剂量及量及调定定 初始可以初始可以1-2mg/h开始开始 根根据据需需要要，每每20-30分分钟递增增2mg/h，最最佳佳剂量量根根据据疼疼痛痛的的缓解解情情况况调节，直直至至达达到到最最佳佳疗效效监测平平均均动脉脉压下下降到最佳范降到最佳范围(5%-20%)，无，无须限制限制剂量量1 -血血压正常者正常者动脉收脉收缩压降低降低10mmHg2 -高血高血压患者患者动脉收脉收缩压降低降低30mmHg2 -如果出如果出现明明显心率加快或收心率加快或收缩压90mmHg，应减慢滴注速度减慢滴注速度 或或暂停使用停使用2 -停用静脉治停用静脉治疗后，可口服后，可口服药物物5-单硝酸异山梨硝酸异山梨酯1:Cotter G.et al.Am J Emerg Med 1998;16(3):219-242.急性心肌梗死诊断和治疗指南41ppt课件异舒吉静滴维持剂量维持持剂量量 通常通常约为2-7mg/h 必要必要时可可调整至整至8-10mg/h 急急性性左左心心衰衰病病人人可可能能需需要要较高高剂量量达达10mg/h(平平均均7.5mg/h)，个，个别可高达可高达50mg/h 42ppt课件5单硝酸山梨硝酸山梨酯静脉制静脉制剂43ppt课件ISMN静脉点滴达稳态时间较长静静脉脉滴滴注注5-ISMN后后血血药药浓浓度度需需24H左左右右达达稳稳态态，且且停停药药后后药药物物作作用用不不会短时消失，使药物控制困难会短时消失，使药物控制困难TssTss=达稳态时间达稳态时间Cawello 1998,data on file顾复生.硝酸酯的临床应用及评价.中国实用内科杂志.2002;22(8):458-9.44ppt课件起效时间对比：ISMN口服/静脉5mg/h 4h静滴有效血药浓度有效血药浓度Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.45ppt课件ISMN:静脉20mg/h与一次性口服20mg曲线重合11例志愿者测试显示：当5单硝的静脉剂量达到20mg/h(滴注1小时)时，才和一次口服20mg后的血药浓度曲线相吻合。U.Abshagen etal.Eur J Clin Rharmacol 1981.20:26946ppt课件静脉应用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效时间临床研究异舒吉静脉给药异舒吉静脉给药3分钟起效，作用时间明显快于分钟起效，作用时间明显快于ISMN心绞痛患者心绞痛患者Iv 4-5 mg/hP0.05(n=13)(n=12)吴宗贵等，Shanghai Sep J,2003,Vol.26,No.999mTc-MIBI 稀疏缺损区消失或稀疏缺损区消失或明显缩小的患者比例（明显缩小的患者比例（%）47ppt课件小结虽然然对于于长期期应用用硝硝酸酸酯类药物物而而出出现耐耐药现象象的的作作用用机机制制以以及及该类药物物能能否否改改善善预后后至至今今仍仍是是众众说纷纭，当当前前在在冠冠心心病病综合合治治疗的的整整体体方方面面，我我们还很很难通通过多多中中心心、随随机、机、对照照试验给予再次予再次论证但但根根据据目目前前ACC/AHA、ESC及及我我国国的的相相关关治治疗指指南南，大大多多数数心心血血管管疾疾病病治治疗硝硝酸酸酯类药物物仍仍作作为I类推推荐荐。硝硝酸酸酯类药物在心血管疾病治物在心血管疾病治疗中中应用广泛且仍用广泛且仍发挥着重要的作用着重要的作用应根根据据患患者者的的不不同同情情况况而而采采取取个个体体化化治治疗。硝硝酸酸酯类药物物长期期应用用尚尚无无严重重危危害害，但但要要科科学学应用用，避避免免误用用或或无无效效应用用48ppt课件谢谢！49ppt课件