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五、重金属检查法(1)重金属概念 工业上,比重5以上的金属 药典上重金属指在实验条件下能够与硫代乙酰胺或Na2S反应生成沉淀的金属杂质。如Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Zn、Co、Ni等,其中铅Pb最常遇到,且易积蓄中毒,因此,检查时以Pb为代表。(2)中国药典(2000年版)共收载四法。1.硫代乙酰胺法 2.炽灼残渣法 3.硫化钠法 4.微孔滤膜法(一)硫代乙酰胺法1.原理对照法 硫代乙酰胺在弱酸性条件下(pH3.5醋酸盐缓冲液)水解产生硫化氢,与微量重金属离子生成黄色至棕黑色的硫化物均匀混悬液,与一定量标准铅溶液同法处理后所呈颜色比较。白色背景,自上而下。适用于在实验条件下供试液澄清、无色,对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物。2.方法 (1)在弱酸性下(pH3.5醋酸盐缓冲液),以硫代乙酰胺为显色剂。(2)在碱性下(若药物在酸性下不溶解),以Na2S为显色剂(第三法)。3.讨论 (1)硫代乙酰胺试剂:在弱酸性下转换为H2S,所以与H2S显色剂具有相同作用和效果,无恶臭、浓度易控制。(2)用硝酸铅配制标准铅贮备液(加硝酸防止Pb2+水解),临用前稀释而成,标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml,最适检出浓度:27ml溶液中含10g20g的Pb2+。(3)酸度:金属离子与H2S呈色酸度影响较大。pH3-3.5硫化铅沉淀较完全,酸度增大呈色变浅,太大其至不呈色。(4)消除颜色干扰:A.外消色法:样品溶液有色时:向标准管中滴加稀焦糖溶液(蔗糖用火加热,掌握好加热程度),使与样品管颜色一致,或向标准管中加pH指示剂使其颜色一致。B.内消色法 C.改用微孔滤膜过滤法。(5)干扰物的排除:微量Fe的干扰:Fe3+S2-S 排除方法加入维生素C或盐酸羟胺Fe3+Vc Fe2+去氢抗坏血酸大量的Fe3(如枸橼酸铁胺):加入浓HCI Fe3+HCIHFeCl62-(六氯合铁离子)黄色,用乙醚提取到无色,剩余少量Fe3+,在氨碱性溶液中,加掩蔽剂 KCN K3Fe(CN)6,(Na2S为显色剂)(第三法)。药物本身能够与显色剂生成不溶性硫化物,如硫酸锌ZnS04+Na2S ZnS,加掩蔽剂KCN:Zn2+2KCN Zn(CN)2 2CN-Zn(CN)42-被掩蔽起来,依第三法检查。(6)重金属限量低时,用比色管难以观察,可改用微孔滤膜过滤法(第四法,本法适用于2-5g重金属)。(二)炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱或能与重金属离子形成配位化合物的有机药物。1.原理 对照法 500600炽灼后的残渣,经处理后,按第一法检查。2.操作方法 含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿(因可腐蚀瓷坩埚,带入大量重金属)。(三)硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。1.原理 在碱性介质中以硫化钠为显色剂,使Pb2+生成PbS微粒的混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理后所显颜色比较,不得更深。2.测定条件(1)NaOH碱性条件下(2)显色剂:硫化钠试液,现用现配(四)微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。方法:首先依第一法检查,结果经微孔滤膜过滤后比较色斑。总之,各国检查重金属方法不一。USP(24)检查重金属时,使用硫代乙酰胺显色。检查时,除用供试管、对照管,还规定用监控管,三管同法检查。BP(2000)用供试管、对照管和空白管检查。97:78重金属检查中,加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是(B)A.1.5 B.3.5 C7.5D.9.5 E.11.595:84 微 孔 滤 膜 法 是 用 来 检 查(C)A.氯化物 B.砷盐C.重金属 D.硫化物E.氰化物例例1.中国药典(2000年版)重金属检查法中,所使用的显色剂是(BC)A.硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液 D.氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液例2.葡萄糖中进行重金属检查时,适宜的条件是(C)A.用硫代乙酰胺为标准对照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下观察 例3.现有一药物为苯巴比妥,欲进行重金属检查,应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法(C)A.一法 B.二法 C.三法 D.四法 E.以上都不对例4.下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法(ACD)A.500600炽灼残渣后,按一法操作 B.pH33.5条件下,加入硫化氢试液 C.碱性下,加入硫化钠试液 D.按一法操作,结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E.以上都对六、砷盐检查法(一)古蔡氏法(Gutzeit)(ChP(2000),BP(2019),JP采用)1.原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢,与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑,与一定量标准砷溶液在同样条件下生成的砷斑比较,判定药物中砷盐的限量 优点:灵敏度高,1gAs即可检出。缺点:Sb干忧。2.操作方法(1)标准砷斑用2ml标准砷溶液制备(2)供试品如需经有机破坏,则标准砷溶液应平行操作 操作:样品和标准品(As203)分别置检砷瓶中 KI,SnC12 As3+Zn 粉/HCl AsH3 PbAc2棉花 HgBr2试纸 砷斑 3.讨论:(1)试剂的作用:KI还原剂As5+-As3+,五价砷在酸性溶液也能被金属Zn还原为砷化氢,但生成砷化氢速度较慢,故加KI还原As5+为三价砷。SnC12:还原剂As5+-As3+;除去KI被氧化生成的I2,生成的I-与锌离子形成稳定配位离子,有利于生成砷化氢反应,4I-+Zn2+-ZnI42-;生成Zn-Sn齐,去极化作用,使氢气均匀而连续地发生。(H2在Zn表面超电压0.70V.在Sn表面超电压0.50V)PbAc2棉花:样品中可能含有少量硫化物,在酸性溶液中生成色斑。醋酸铅棉花用量60mg(装管高度60-80mm),应松紧适度。HgBr2试纸:与砷化氢作用较氯化汞试纸灵敏,但其砷斑不稳定,反应中应保持干燥及避光,且立即与标准品比较。SnC12和KI可抑制微量Sb的干扰,在实验条件下,100g Sb存在不干扰测定。(2)最佳实验条件:试剂的浓度反应温度:25-40。C水浴反应45minZn粒:2g(Zn粒大小,加减),200070m(1号筛)临用新配标准液(lgAs/ml):取AS203 0.132g 1000m1,取出l0ml-1000ml,即得。(3)干扰物的排除:硫化物的排除:S2-、S032-、S2032-H+H2S、SO2 与溴化汞试纸作用生成HgS色斑或Hg。排除方法先加浓HNO3。Fe3+:供试品为铁盐,可消耗还原剂,影响测定条件,并能氧化砷化氢,干扰测定:排除方法可先加酸性氯化亚锡SnC12,使Fe3+Fe2+除去干扰,如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。共价键结合的砷化物:先要有机破坏,破坏方法有碱破坏法或酸破坏法,ChP常采用前者。锑的干扰:锑斑(灰色),需改用白田道夫法。(二)Ag-DDC法 二乙基二硫代氨基甲酸银 对照法检查、含量测定(ChP90,95,2000采用,85未用),(Silyerdithyldithio-Carbamate Ag-DDC),USP(24)利用金属锌与酸作用产生新生态的氢,与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢,砷化氢与Ag-DDC溶液作用,还原AgDDC为红色胶态银,直接比色或于510nm波长处测定吸收度,与标准进行比较。过程:第一步同古蔡氏法生成AsH3 第二步将生成的AsH3经导管导入盛有Ag-DDC吡淀溶液中,与之作用使Ag-DDC中银还原为红色胶态银溶液,同法处理标准砷溶液后比较(目视或于510nm处测定吸收度)。优点:灵敏度高 0.5g As/30ml;重现性好,仪器测定;消除锑干扰 吸收度:35gSbH31gAsH3 缺点:吡啶恶臭,ChP90,95,2000用三乙胺:氯仿(1.8:98.2)溶液代替吡啶,其灵敏度略低于吡啶溶液。用有机碱吸收反应产生的HDDC,有利于反应的进行。本法适用于含Sb量小于500g的供试品。(三)白田道夫法(Bttendorff)ChP(2000)原理 对照法 氯化亚锡在HCI中能将砷盐还原成棕褐色的胶态砷,与一定量标准砷溶液、同法处理后比较。优点:不受锑干扰 缺点:灵敏度低 20gAs203/10ml(15g As/l0ml),若加入少量HgC12,灵敏度提高 2gAs203/10ml。(四)奇列氏法(次磷酸法,BP收载(2019)原理:在盐酸溶液中,用次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷,再与一定量的标准砷溶液同法处理所显颜色比较 NaH2P02+HCI-H3P02+NaCl 3H3P02+2H3As03-3H3P03+2As+3H20 生成的游离砷,用乙醚提取,在水醚间形成棕色环。优点:不受S2-,SO32-,Sb,Hg,Ag干扰。缺点:灵敏度低,10gAs203/10ml98:82.在药物的杂质检查中,其限量一般不超过百万分之十的是(D)A.氯化物 B.硫酸盐C.醋酸盐 D.砷盐 E.淀粉 97:79.在用古蔡法检查砷盐时,导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是(C)A.除去I2 B.除去AsH3C.除去H2S D.除去HBrE.除去SbH399x:75砷盐检查法中,在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是(C)A.吸收砷化氢 B.吸收溴化氢C.吸收硫化氢 D.吸收氯化氢E.吸收锑化氢 95:140.古蔡氏法中,SnC12的作用有(ACD)A.使As5+As3+B.除去H2SC.除去I2 D.组成锌锡齐E.除去其它杂质 95:83.AgDDC法法检检查查砷砷盐盐的的原原理理为为:砷砷化化氢氢与与AgDDC吡吡啶啶作作用用,生生成的物质是(成的物质是(E)A.砷斑B.锑斑 C.胶态砷D.三氧化二砷 E.胶态银98:137.中国药典(2019年版)收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是(BE)A.与锌、酸作用生成H2S气体 B.与锌、酸作用生成AsH3气体 C.产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D.比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E.比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 96:106110(99x:126130)适用于 A.古蔡氏(Gutzeit)法 B.二乙基二硫代氨基甲酸银法 C.A和B均可 D.A和B均不可 96:106在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花(C)96:107使用的标准砷溶液为2m1(C)96:108测定结果要与标准砷斑相比较(A)96:109要测定吸收度(B)96:110要用酸碱滴定法(D)例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时,排除干扰的方法:A.先用硝酸或溴水氧化 B.先加酸性氯化亚锑还原 C.改用白田道夫法 D.先加氰化钾掩蔽 E.先加草酸生成沉淀 1.硫化物(A)2.亚硫酸盐(A)3.硫代硫酸盐(A)4.高铁盐(B)5.锑盐(C)例6.AgDDC法检查砷盐时,所产生的红色溶液为(C)A.HDDC吡啶溶液 B.Ag吡啶溶液 C.Ag的胶态溶液 D.Ag(DDC)溶液 E.AsAg3溶液例7.ChP(2000)检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时,应选用(B)A.古蔡氏法B.白田道夫法C.碘量法D.AgDDC法E.契列法例8.葡萄糖中砷盐的检查,需要的试剂应有(BCDE)APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花例9.Ag-DDC法检查砷盐时,加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为(ABCDE)A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH3例10.古蔡氏法检砷,药典规定制备标准砷斑时,应取标准砷溶液(C)A.1mlB.5mlC.2mlD.依限量大小决定E.以上都不对例11.古蔡氏法检查所用的溶液是(B)A.强碱性溶液B.强酸性溶液C.含稀盐酸10ml/50ml溶液D.含稀硝酸10ml/50ml溶液E.含强氧化剂(硝酸或过硫酸铵)溶液96:96100所含待测杂质的适宜检测量为A.0.002mg B.0.010.02mgC.0.010.05mg D.0.050.08mgE.0.10.5mg 96:96.硫酸盐检查法中,50ml溶液中(E)96:97.铁盐检查法中,50ml溶液中(C)96:98.重金属检查法中,35ml溶液中(B)96:99.古蔡氏法中,反应液中(A)96:100.氯化物检查法中,50ml溶液中(D)97:106110A.硝酸银试液 B.氯化钡试液C.硫代乙酰胺试液 D.硫化钠试液E.硫氰酸盐试液97:106药物中铁盐检查(E)97:107磺胺嘧啶中重金属检查(D)97:108药物中硫酸盐检查(B)97:109葡萄糖中重金属检查(C)97:110药物中氯化物检查(A)98:96100可用于检查的杂质为A.氯化物 B.砷盐 C.铁盐D.硫酸盐 E.重金属98:96在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法(D)98:97在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法(C)98:98在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法(E)98:99Ag-DDC法(B)98:100古蔡法(B)例15 杂质检查中所用的酸是A.稀硝酸 B.稀盐酸 C.硝酸 D.盐酸 E.醋酸盐缓冲液1.氯化物检查法(A)2.硫酸盐检查法(B)3.铁盐检查法(B)4.重金属检查法(E)5.砷盐检查法(D)xiexie!xiexie!谢谢!谢谢!
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