晚期非小细胞肺癌靶向治疗课件

晚期非小晚期非小细细胞肺癌靶向治胞肺癌靶向治疗疗梁莉梁莉北京大学第三医院北京大学第三医院晚期非小细胞肺癌靶向治疗梁莉北京大学第三医院1主要内容主要内容 概况 EGFR突变肺癌 ALK突变肺癌 ROS1突变肺癌 RET突变肺癌 其他有希望的靶点主要内容 概况 EGFR突变肺癌 ROS1突变肺癌 2Non-small Cell Lung Cancer:Not One Disease but Many!Non-small Cell Lung Cancer:No3Why is it important to identify molecular biomarkers in NSCLC patients?Why is it important to identif4肺癌肺癌驱动驱动基因及其抑制基因及其抑制剂剂EGFR敏感突敏感突变变 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 达克替尼 奥希替尼MET 克唑替尼 CabozantinibHER2 T-DM1 阿法替尼 达克替尼ROS1 克唑替尼 Cabozantinib 色瑞替尼2 Lorlatinib2 DS-6051bBRAF Vemurafenib DabrafenibRET Cabozantinib 阿来替尼 Apatinib Vandetanib Ponatinib LenvatinibNTRK1 Entrectinib LOXO-101 Cabozantinib DS-6051bTsao AS,et al.J Thorac Oncol.2016;11(5):613-38.PIK3CA LY3023414 PQR 309ALK7%KRAS25%未知的未知的驱动驱动基因基因31%EGFR敏感突敏感突变变17%Necitumumab RociletinibEGFR其他其他 4%MET 3%NTRK1 1%PIK3CA 1%MEK1 1个突个突变变 3%HER2 2%ROS1 2%BRAF 2%RET 2%ALK 克唑替尼 阿来替尼 色瑞替尼 Lorlatinib BrigatinibMEK1 Trametinib Selumetinib CobimetinibFDA已批准已批准6个个针对针对EGFR的的靶向靶向药药物物肺癌驱动基因及其抑制剂EGFR敏感突变METHER2ROS15ALK 8%中国肺腺癌患者最常中国肺腺癌患者最常见见的突的突变类变类型型EGFR(敏感敏感)17%EGFR(其他)4%HER2 3%KRAS 26%BRAF 2%PIK3CA 1%(V600E 1.6%)NRAS 1%MEK1 1%未检测到致癌驱动基因36%Mut1基因 3%MET 1%美国美国1腺癌(肺癌突变联盟;N=733)中国中国ADC1.Kris et al.JAMA.2014;311:1998.2.Gou LY,et al.Lung Cancer(Auckl).2014Feb 12;5:1-9.ALK 8%中国肺腺癌患者最常见的突变类型EGFR(敏感)E6肺癌肺癌诊诊断：断：组织组织病理学病理学诊诊断仍然是金断仍然是金标标准准Semin Cancer Biol.2018 October;52(Pt 1):103109.肺癌诊断：组织病理学诊断仍然是金标准Semin Cancer7晚期非小细胞肺癌靶向治疗课件8驱动驱动基因基因检测检测驱动基因检测9Meng H,et al.Front Genet.2019;10:1008;Wang Z,Lancet Respir Med.合并突合并突变变影响影响疗疗效，建效，建议议尽量多基因尽量多基因检测检测Meng H,et al.Front Gene10 适合适合组织样组织样本本 单单基因基因检测检测 适合血液适合血液样样本本 高敏感性高敏感性 单单基因基因检测检测 适合适合组织组织/血液血液样样本本 高敏感性高敏感性 多基因多基因检测检测明确明确驱动驱动基因靶点基因靶点平台平台选择选择 适合组织样本 适合血液样本 适合组织/血液样本明确驱11主要内容主要内容 概况 EGFR突变肺癌 ALK突变肺癌 ROS1突变肺癌 RET突变肺癌 其他有希望的靶点主要内容 概况 EGFR突变肺癌 ROS1突变肺癌 12研究研究研究研究药药物物N(EGFRm+)EGFR突突变类变类型型ORR(%)PFS(月月)HRPFSIPASS吉非替尼26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.5vs6.30.48First-SIGNAL吉非替尼4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG3405吉非替尼17219Del/L858R62.1vs32.29.2vs6.30.489NEJGSG002吉非替尼22419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL厄洛替尼15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC厄洛替尼17419Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3阿法替尼30819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG6阿法替尼36419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE埃克替尼29619Del/L858R+other64.8vs33.811.2vs7.90.67九九项项随机研究奠定了随机研究奠定了TKI在在EGFR突突变变阳性患者中的一阳性患者中的一线线治治疗疗地位地位1.Mok TS,et al.N Engl J Med 2009;361:94757.2.Fukuoka M,et al.J Clin Oncol 2011;29:286674.3.Yang JC,et al.Eur J Cancer 2011;(suppl 1):S633(poster 9132).4.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2010;11:1218.5.Yoshioka H,et al.J Clin Oncol 2014;32(Suppl.):Abstract 8117.6.Inoue A,et al.Ann Oncol 2013;24:549.7.Zhou C,et al.Lancet Oncol 2011;12:73542.8.Zhou C,et al.Ann Oncol 2015;26:187783.9.Rosell R,et al.Lancet Oncol 2012;13:23946.10.Khozin S,et al.Oncologist 2014;19:7749.11.Wu YL,et al.Ann Oncol 2015;26:18839.12.Sequist LV,et al.J Clin Oncol 2013;31:332734.13.Yang JC,et al.Lancet Oncol 2015;16:14151.14.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014;15:21322.15.Yang JC,et al.Lancet Oncol 2015;16(7):8308.16.Wu et al.OncoTargets and Therapy.2018;11:8575-8587.研究研究药物NEGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRP13九九项临项临床研究床研究显显示一示一线线EGFR-TKIs vs 化化疗疗：PFS显显著著获获益，但益，但OS未未见获见获益益11.111.011.29.713.110.811.09.29.55.66.97.94.65.45.25.56.36.3LUX-Lung 3LUX-Lung 6CONVINCEWJTOG3405NEJ002OPTIMALEURTACENSUREIPASS中位中位PFS（月）（月）中位中位OS(月月)21.6 vs 21.9P=0.99034.8 vs 37.3P=0.15327.7 vs 26.6P=0.48322.8 vs 27.2P=0.26619.3 vs 19.5P=0.8726.3 vs 25.5P=0.60730.5 vs 32.1P=0.885428.2 vs 28.2P=0.3923.1 vs 23.5P=0.61吉非吉非替尼替尼厄洛厄洛替尼替尼埃克埃克替尼替尼阿法阿法替尼替尼1.Lee DH.Pharmacol Ther.2017 Jun;174:1-21.Shi YK,et al.Ann Oncol.2017 Oct 1;28(10):2443-2450.灰色柱子代表化疗，彩色柱子代表靶向药物治疗九项临床研究显示一线EGFR-TKIs vs 化疗：11.14EGFR-TKI三足鼎立，如何三足鼎立，如何选择选择？埃克替尼埃克替尼奥希替尼奥希替尼厄洛替尼厄洛替尼多多泽润泽润吉非替尼吉非替尼阿法替尼阿法替尼EGFR-TKI三足鼎立，如何选择？埃克替尼厄洛替尼吉非替尼15IC50不同不同EGFR-TKI对对各靶点的抑制活性不同各靶点的抑制活性不同1.Cross DA,et al.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-1061.2.Thompson JR et al.ADMET&DMPK.2016;4:186-211.3.Hirano T,et al.Oncotarget.2015 Nov17;6(36):38789-803.4.Engelman JA et al.Cancer Res.2007;67:11924-11932.5.Kwak E.Oncologist.2011;16(11):1498-507.6.Doebele RC,et al.Lung Cancer.2010 Jul;69(1):1-12.7.Kobayashi Y,et al.J Thorac Oncol.2018 May;13(5):727-731.8.Aykul S,Martinez-Hackert E.Anal Biochem.2016;508:97-103.吉非替尼吉非替尼阿法替尼阿法替尼奥希替尼奥希替尼100101多多泽润泽润厄洛替尼厄洛替尼L858RL858RL858RDel19L858RDel19Del19Del19T790MT790MT790MHER2HER2L858RDel19HER4T790MHER4HER2T790MHER4HER2IC50：半抑制浓度，抑制受体活性50%时的药物浓度2,81.2.3.二代二代TKI对对del19和和L858R的抑制活性更高的抑制活性更高二代二代TKI对对HER2的抑制活性高的抑制活性高三代三代TKI对对T790M的抑制活性高的抑制活性高IC50不同EGFR-TKI对各靶点的抑制活性不同1.C16各个各个EGFR-TKI药药代代动动力学特点不同力学特点不同药药代代动动力学参数力学参数半衰期，小时生物利用度食物的影响吉非替尼吉非替尼4860%无影响厄洛替尼厄洛替尼36.260%食物同服可将生物利用度提高至近100%埃克替尼埃克替尼6在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%阿法替尼阿法替尼37与空腹时相比，食用高脂肪食物会使其Cmax和AUC分别下降50%和39%多多泽润泽润7080%无影响奥希替尼奥希替尼48无影响轻中度肝功能损害的影响轻中度肾功能损害的影响轻、中和重度肝功能损害，AUC0-分别增加40%、263%和166%无影响无影响中重度肾功能损害，暴露量增加无影响无影响无影响无影响1.Vizimpro US Prescribing Information.Revised:9/2018;Giri N,et al.Invest New Drugs.2015 Aug;33(4):931-41.Iressa US Prescribing Information.Revised:08/2018 盐酸厄洛替尼片说明书.核准日期：2006年10月23日.修改日期：2018年07月30日.盐酸埃克替尼片说明书.核准日期:2011年06月07日.修改日期：2014年11月13日.Gilotrif US Prescribing Information.Revised:1/2018Tagrisso US Prescribing Information.Revised:8/2018各个EGFR-TKI药代动力学特点不同药代动力学参数吉非替1730.534.138.652.232.131.847 47.438.8TKI对比化疗二/三TKI对比一代TKITKI+抗血管生成药对比TKI单药TKI+化疗对比TKI单药*独立评审#研究者评估1.Fukuoka M,et al.J Clin Oncol.2011;29(21):2866-2874.2.Maemondo M,et al.N Engl J Med.2010;362(25):2380-2388.3.Inoue A,et al.Ann Oncol.2013;24(1):54-59.4.Shi YK,et al.Ann Oncol.2017;28(10):2443-2450.5.Wu YL,et al.Ann Oncol.2015;26(9):1883-1889.6.Chen G,et al.Ann Oncol.2013;24(6):1615-1622.7.Zhou C,et al.Ann Oncol.2015;26(9):1877-1883.8.Sequist LV et al.J Clin Oncol.2013;31(27):3327-3334.9.Yang JC et al.Lancet Oncol.2015;16(2):141-151.10.Supplement to:Park K,et al.Lancet Oncol 2016;published online April 12.11.Wu YL,et al.Lancet Oncol.2014;15(2):213-222.12.Park K et al.Lancet Oncol.2016;17(5):577-589.13.Wu YL,et al.Lancet Oncol.2017;18(11):1454-1466.14.Mok TS,et al.J Clin Oncol.2018;36(22):2244-2250.15.Soria JC,et al.N Engl J Med.2018;378(2):113-125.16.Supplement to:Soria J-C,et al.N Engl J Med 2018;378:113-125.17.Ramalingam S S,et al.Presented at ESMO 2019.18.Seto T,et al.Lancet Oncol.2014 Oct;15(11):1236-1244.19.Yamamoto N,et al.2018 ASCO Abstract 9007.20.Naoki Furuya,et al.Presented at ASCO 2018.21.Kazuhiko Nakagawa,etal.ASCO 2019.Abstract 9000.22.Zhou Q,et al.Presented at ESMO 2019.23.Nakamura A,et al.2018 ASCO Abstract 9005.24.Presented By Vanita Noronha at 2019 ASCO Annual Meeting.9.922.813.712.814.716.617.718.91616.919.41820.91621.6 21.99.56.327.7 26.610.85.47.326.3 25.5115.527.24.628.2 28.211.146.923.1 23.5115.627.924.511 10.911.226.89.2119.710.29.713.312.411.311.28EGFR突突变变阳性阳性NSCLC治治疗现疗现状状中位中位OS或或PFS（月）（月）*#*#对照组OS对照组PFS试验组OS试验组PFS红框所示为组间比较OS，P0.05的研究二二/三代三代TKI较较一代一代TKI、TKI联联合抗血管生成合抗血管生成药药物或化物或化疗较单疗较单用用TKI，均，均显显著延著延长长PFS，但不同的是：，但不同的是：TKI联联合抗血管生成合抗血管生成药药物的物的OS获获益未知益未知 TKI联联合化合化疗疗 vs 单单用用TKI的研究中的研究中3级级不良反不良反应发应发生率，生率，NEJ009：65.1%vs.31.4%；印度；印度期研究：期研究：75%vs.49.4%在二在二/三代三代TKI与一代与一代TKI比比较较的的头对头头对头研究中，研究中，FLAURA研究和研究和ARCHER 1050显显示，与一代示，与一代TKI相比，奥希替尼和达可替尼分相比，奥希替尼和达可替尼分别别使使OS延延长长6.8个月和个月和7.3个月个月以上研究数据来自不同研究，需谨慎解读30.534.138.652.232.131.847 181/2/3代代EGFR-TKIs一一线线治治疗头对头疗头对头比比较较CTONG09013WJOG 5108L2吉非吉非替尼替尼奥希奥希替尼替尼厄洛厄洛替尼替尼FLAURA6多多泽泽润润阿法阿法替尼替尼1.2.3.4.5.6.埃克埃克替尼替尼Shi Y,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61.Urata Yet al.J Clin Oncol.2016;34(27):3248-3257.Yang JJ et al.Brit J Cancer.2017;116(5):568-574.Park K,et al.Lancet Oncol.2016 May;17(5):577-89.Wu YL,et al.Lancet Oncol.2017 Nov;18(11):1454-1466.Soria JC,et al.N Engl J Med.2018 Jan 11;378(2):113-125.1/2/3代EGFR-TKIs一线治疗头对头比较CTONG019PFSLUX-Lung 7、ARCHER 1050和和FLAURA中的中的2年年PFS率率FLAURA研究研究3LUX-Lung 7研究研究1ARCHER 105021.2.3.Park K,et al.Lancet Oncol.2016 May;17(5):577-89.Wu YL,et al.Lancet Oncol.2017 Nov;18(11):1454-1466.Soria JC,et al.N Engl J Med.2018 Jan 11;378(2):113-125.PFS率率30.6%达可替尼n=227吉非替尼n=225随机后时间（月）以上研究数据来自不同研究，需谨慎解读PFSLUX-Lung 7、ARCHER 1050和FLAU200.01 有利于吉泰瑞有利于化疗有利于吉非替尼有利于化疗Kato T,et al.Value Health.2015 Nov;18(7):A436;PCN40.阿法替尼一阿法替尼一线应线应用用EGFR 19Del突突变变患者患者OS获获益明益明显显Del19药药物物吉泰瑞吉泰瑞研究研究LUX-Lung 3LUX-Lung 6风险风险比比(95%CI)0.53(0.360.79)0.64(0.440.94)合合计计0.59(0.450.77)厄洛替尼厄洛替尼ENSURE0.79(0.481.30)EURTACOPTIMAL合合计计0.94(0.571.54)1.52(0.912.52)1.04(0.711.51)吉非替尼吉非替尼IPASS0.86(0.611.22)NEJ002WJTOG3405合合计计0.83(0.521.34)1.19(0.652.18)0.90(0.701.17)0.01100110有利于化疗0.1有利于厄洛替尼0.011000.11101000.11100.01 有利于吉泰瑞有利于化疗有利于吉非替尼有利于化21无无进进展生存率展生存率无无进进展生存率展生存率72%LUX-Lung 3：Del19突突变亚组变亚组的的PFS1LUX-Lung 6：Del19突突变亚组变亚组的的PFS203691821242712 15时间时间(月月)0.00.21.00.80.60.45.6月月中位中位PFS延延长长6.1个月个月阿法替尼(n=113)培美曲塞/顺铂(n=57)HR(95%CI):0.28(0.18-0.44)P0.01进展风险降低13.7月月0.236912 15 18 21时间时间(月月)24 27 30 33 36 391.00.80.60.40.00中位中位PFS延延长长5.5个月个月5.6月月阿法替尼(n=124)吉西他滨/顺铂(n=62)HR(95%CI):0.20(0.13-0.33)P0.0001进展风险降低80%13.1月月1.Sequist et al.J Clin Oncol.2013;31:3327.2.Wu et al.Lancet Oncol.2014;15:213.阿法替尼一阿法替尼一线线治治疗疗19Del患者患者PFS显显著延著延长长PFS是化是化疗疗的的2倍倍，进进展展风险风险下降下降70-80%无进展生存率无进展生存率72%LUX-Lung 3：Del122OS(%)OS(%)LUX-Lung 3：Del19突突变亚组变亚组的的OS阿法替尼一阿法替尼一线线治治疗疗Del19患者的患者的PFS获获益成功益成功转转化化为为OS获获益益中位中位OS延延长长超超过过1年年HR=0.54，95%CI 0.36-0.79，P=0.001503 6100806040200036100806040200HR=0.64，95%CI 0.44-0.94，P=0.023LUX-Lung 6：Del19突突变亚组变亚组的的OS9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51时间时间(月月)9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45时间时间(月月)21.1个月个月阿法替尼（n=112）化疗（n=57）33.3个月个月中位中位OS延延长长12.2个月个月18.4个月个月阿法替尼（n=124）化疗（n=62）31.4个月个月中位中位OS延延长长13个月个月死亡风险降低46%死亡风险降低36%Yang JC，et al.Lancet Oncol.2015；16(7):830-8.OS(%)OS(%)LUX-Lung 3：Del19突变亚组23ARCHER 1050和和FLAURA中的中的21外外显显子突子突变变患者患者OSFLAURA中中L858R患者的患者的OS2,3ARCHER 1050中中L858R患者的患者的OS1达可替尼达可替尼(n=93)吉非替尼吉非替尼(n=92)事件数量事件数量6070中位中位OS(95%CI)，个月，个月32.5(25.5,39.5)23.2(19.6,28.9)HR(95%CI)0.665(0.470,0.941);P=0.0203(双侧)死亡死亡风险风险下降下降33.5%死亡死亡风险风险HR(95%CI):1.00(0.711.40)下降下降0%以上研究数据来自不同研究，需谨慎解读1.Mok TS,et al.2019 ESMO Asia LBA 19.2.Ramalingam SS,et al.N Engl J Med.2019 Nov 21.doi:10.1056/NEJMoa1913662.3.Supplement to:Ramalingam SS,et al.N Engl J Med.2019 Nov 21.doi:10.1056/NEJMoa1913662.ARCHER 1050和FLAURA中的21外显子突变患者O24总生存率(%)总生存率(%)ARCHER 1050：达可替尼：达可替尼剂剂量量调调整不影响整不影响疗疗效效(n=154)(n=227)事件数事件数中位中位OS(95%CI),月月HR(达可替尼组减量患者vs 吉非替尼组),0.554(95%CI,0.420 0.730)达可替尼达可替尼45 mg 30/15 mg 所有患者所有患者76 13342.5 34.1(36.7,NR)(29.5,39.8)NR,未达到143130115OS（月）98 816833存在风险的患者数45 mg 154 15020819016914411995803930/15 mg所有患者 227(达可替尼)13201520删失45 mg 30/15 mg(达可替尼)所有患者(达可替尼)06121824303642485460660302010605040100908070ITT人群人群亚亚洲洲亚组亚组所有患者所有患者(亚亚洲洲)事件数事件数中位中位OS(95%CI),月月11511010491OS（月）79 685827存在风险的患者数45 mg 1171631491351139582703330/15 mg所有亚洲患者 170(达可替尼)13201520达可替尼达可替尼45 mg 30/15 mg(亚亚洲洲)06121824303642485460660302010605040100908070(n=117)(n=170)54 95NR 37.7(39.5,NR)(30.2,44.7)NR,未达到.删失45 mg 30/15 mg(达可替尼)所有患者(达可替尼)HR(达可替尼组亚洲减量患者 vs吉非替尼组亚洲患者),0.543(95%CI,0.393 0.750)Mok TS,et al.2019 ESMO Asia LBA 19总生存率(%)总生存率(%)ARCHER 1050：达可替尼25PFS率率总总生存率生存率FLAURA主要研究主要研究结结果果中位中位PFS,月月(95%CI)HR(95%CI)奥希替尼奥希替尼EGFR-TKI对对照照组组风险风险患者数：患者数：奥希替尼奥希替尼EGFR-TKI对对照照组组随机化后的随机化后的时间时间(月月)中位中位 OS,月月(95%CI)奥希替尼奥希替尼EGFR-TKI对对照照组组数据截止日期时556位患者中有321例死亡：58%成熟度奥希替尼奥希替尼EGFR-TKI对对照照组组随机化后的随机化后的时间时间（月）（月）数据截止日期:2019年6月25日为了达到统计学显著性，OBrien-Fleming方法得出的p值必须小于0.0495OSPFS1.Ramalingam SS,et al.2019 ESMOLBA5_PR.4.ZhouC,et al.AnnOncol.2015 Sep;26(9):1877-1883.et al.3.InoueA,et al.AnnOncol.2013 Jan;24(1):54-59.6.WuYL,et al.AnnOncol.2015 Sep;26(9):1883-1889.FLAURA研究研究达到了其主要达到了其主要终终点点，PFS和和OS均均显显著著获获益益1PFS率总生存率FLAURA主要研究结果中位PFS,月(26*当 测;奥希替尼组中的36位患者和EGFR-TKI对照组组中的37位患者结果缺失 亚亚洲人群洲人群及及L858R亚组亚组患者的患者的HR值值均均为为1.00Ramalingam SS,et al.N Engl J Med.2019 Nov 21.doi:10.1056/NEJMoa1913662FLAURA OS亚组亚组分析：各分析：各亚组亚组未未见见一致一致获获益益风险比 1个突变3%HER22%ROS12%BRAF 2%2%PIK3CA1%MEK具有以下晚期疾病表具有以下晚期疾病表现现7-10胸腔/心包积液症状性血栓栓塞事件CNS转移更年轻2-4中位年龄52岁 vs 70岁(其他类型NSCLC)从不或少量吸烟者从不或少量吸烟者3,5,670%的患者从不吸烟RETALK：因为年轻，更加值得关注1.Tsao AS,e381.Dearden,et al.Ann Oncol 2013;2.Gridelli,et al.Cancer Treat Rev 2014 3.Hallberg,et al.Nat Rev Cancer2013;4.Rikova,et al.Cell 2007;5.Soda,et al.Nature 2007;6.American Cancer Society 2013 7.Torre,et al.CA Cancer J Clin 2015;8.Perez,et al.Lung Cancer;9/Lancet.2016;388(10048):1012-242011(Aug)Crizotinib,approved for 1Ladvanced ALK+NSCLC(PROFILE 1014)2014(Jul)Alectinibapproved inJapan（all lines）AF-001JPJ-ALEX2013(Jun)FDA grantedAlectinib BTD forALK+NSCLCpatients who haveprogressed oncrizotinib2007EML4ALKfusiondiscovered inNSCLC2015(Dec)Alectinib FDAapproval for ALK-positive NSCLCprogressing on/orintolerant tocrizitinib(NP28761)2016(Sep)FDA grantedAlectinib 2ndBTD for 1LALK+NSCLC2017(Feb)Alectinibapproved inEU(Crizotinibfailure)2LNP28673NP287612017(May)Ceritinib FDA1L approvalASCEND-4Crizotinib2017(Nov)Alectinib FDA1L approval(ALEX)2013(Jan)Crizotinib,approved 1Lin China2017(Apr)Brigatinib FDAaccelerate approvalfor ALK-positiveNSCLC progressingon/or intolerant tocrizotinib 2LALTA-2(NP28673)2017(Dec)AlectinibEMA 1Lapproval(ALEX)2014(Apr)Certinib FDAapproved forALK-positive,crizotinibresistantNSCLCASCEND-1/2Profile1029研究研究2018(Nov)Lorlatinib,approved for thetreatment ofpatients with ALK-positive metastaticNSCLS who haveprogressed on 1 ormore ALK TKIs(B7461001)NMPA2018(Aug)AlectinibCFDAapprovalAny line(ALEX)AlectinibCeritinibBrigatinibLorlatinib如今，如今，ALK通路通路进进展迅速，治展迅速，治疗选择疗选择“三代同堂三代同堂”1.Dearden,et al.Ann Oncol 2039存活率分布函数PFS probability4克克唑唑替尼开启替尼开启ALK+NSCLC靶向治靶向治疗时疗时代代Solomon,et al.N Engl J Med 2014HR=0.45(95%CI:0.350.60)p0.001102030515257.010.90.601.00.800.40.2无进展生存期（个月）PFS(PROFILE1029)事件，n(%)中位数，个月克唑替尼(n=104)77(74)11.1化疗(n=103)89(86)6.8HR(95%CI)P-值a0.40(0.29,0.57)0.0001a单侧分层对数秩检验Time(months)克克唑唑替尼成开启替尼成开启ALK+患者靶向治患者靶向治疗时疗时代，成代，成为为当当时时ALK+NSCLC的的标标准一准一线线治治疗疗J Clin Oncol 34,2016(suppl;abstr 9058)PFS(PROFILE1014)Crizotinib(n=172)Chemotherapy(n=171)存活率分布函数PFS probability4克唑替尼开启A40PFS estimate%of patients with AEsALT=alanine transaminase;GGT=gamma-glutamyltransferaseSoria,et al.Lancet Oncol 20174Ceritinib(n=189)Chemotherapy(n=187)HR=0.55(95%CI:0.420.73)Log-rank p0.000011.00.80.60.40.200Time(months)961824331521303122716.68.136Ceritinib demonstrated a PFS benefit over chemotherapy and had a comparable safety profileCeritinib was associated with a high frequency of GI adverse events and liver toxicity4030201007060501009080DiarrhoeaNauseaVomitingALTincreaseASTincreaseGGTincreaseASCEND-4：塞瑞替尼：塞瑞替尼对对比化比化疗疗的一的一线线研究研究16.6个月的个月的PFS刷新了克刷新了克唑唑的的记录记录EfficacySafetyPFS estimate%of patients with41PFS(%)ALEX（阿来替尼）（阿来替尼）:主要研究主要研究终终点点 PFSData cut-off:30 November 2018Mok,et al.ESMO 2019Time(months)010080604020062448423630181234.8months10.9monthsAlectinib(n=152)Crizotinib(n=151)HR=0.43(95%CI:0.320.58)p0.0001No.patients at risk:AlectinibCrizotinib152135 113 109 98 84 81 81 79 76 69 68 61 49 39151132 104 83 65 48 43 36 33 29 19 19 17 13 1114 36HR0.37(n=88)(n=93)Median PFS,months38.614.8HR(95%CI)0.46(0.310.68)Patients with CNS metastases at baselineAlectinib Crizotinib(n=64)(n=58)Median PFS,months 25.4 7.4(95%CI)(0.230.58)Patients without CNS metastases at baselineAlectinibCrizotinibPFS(%)ALEX（阿来替尼）:主要研究终点 PFSD42PFS(月月)38.634.110.9110.9411.1516.6617.7718.2817.4810.9710501520353025Alectinib（ALEX,研究者研究者评评Alectinib（J-ALEX）克克唑唑替尼替尼（ALEX）克克唑唑替尼替尼（PROFILE 1014)克克唑唑替尼替尼（PROFILE1029）Ceritinib（ASCEND-4)Ceritinib（ASCEND-8Ceritinib（ASCEND-8克克唑唑替尼替尼Alectinib克克唑唑替尼替尼Ceritinib阿来替尼在阿来替尼在ALK+NSCLC的的PFS创创造了一个新的高峰造了一个新的高峰40回回顾顾性分析性分析450mg)750mg)1.CamidgeDR,et al.2018ASCOAbstract 9043.2.PetersS,et al.N Engl J Med.2017Aug 31;377(9):829-838.3.Takiguchi,et al.ASCO2017.4.Solomon BJ,et al.N Engl J Med.2014Dec 4;371(23):2167-77.5.WuYL,et al.J Thorac Oncol 2018Oct;13(10):1539-1548.6.DeCastro G,et al.WCLC2016PL03.07.7.Cho,et al.WCLC2017Abstract OA 05.07.8.Watanabe SC,et al.Lung Cancer 2016;17:528-34.估）估）不同研究不同研究间间的横向比的横向比较较，谨谨慎解慎解读读PFS(月)38.634.110.9110.9411.1543ALEXALTA-1L患者数患者数303275中位随中位随访时间访时间37.8m/23m24.9m/15.2mHR值值0.43(0.32-0.58)0.49(0.35-0.68)中位中位PFS(m)38.6versus10.924versus11ORR82.9%vs75.5%79%vs75%发发表文献表文献CamidgeJTO2019CamidgeESMOAsia2019ALTA-1L：布加替尼：布加替尼vs 克克唑唑替尼替尼 III期期临临床研究床研究Camidge et al,ESMO Asia LBA1ALEXALTA-1L患者数303275中位随访时间37.844塞瑞替尼塞瑞替尼/阿来替尼阿来替尼/布加替尼布加替尼 一一线线治治疗疗疗疗效效对对比比三期三期临临床研究床研究PFS比比较较78.110.41107.210.99.210.925.724016.6 16.834.829.40510201530254035PROFILE 1014(Crizotinib)ASCEND-4(Ceritinib)ALEX(Alectinib)ALTA-1L(Brigatinib)对照组 IRC评估结果对照组研究者评估结果实验组 IRC评估结果实验组研究者评估结果Camidge et al,ESMO Asia LBA1塞瑞替尼/阿来替尼/布加替尼 一线治疗疗效对比78.1145ALK-TKICNSORR(%)TKInaiveCNSDoR(months)TKInaiveCNSORR(%)2TKIpretreatedCNSDoR(months)2TKIpretreatedCrizotinib18-403.7-26.4NANACeritinib29-627.528-396.9-10.1Alectinib79NR6410.8Brigatinib78NA53-67NA18.9Lorlatinib177NR53-8714.5-NRESMO 2019 Camidge et al.1487PD:lorlatinib IC ORR 54.4%NA:not available;NR:not reached;1:2 out of 3 patients;2:crizotinib and/or next gen TKICourtesy of Discussant Dr.Hendriks ESMO 2019CostaJCO2015*Chow ESMO2019*Soria Lancet2017*GadgeelJCO2016*SolomonLancetOncol2018*GadgeelAnnOncol2018*ShawLancetOncol 2017*GettingerLancetOncol2016*CamidgeNEJM2018ALK-TKIs控制控制脑转脑转移能力移能力ALK-TKICNSORR(%)CNSDoR(months)462Crizotinib resistancen=1592nd ALK TKIs resistancen=105Geneseeq unpublishedALK-TKIs耐耐药药机制机制中国真中国真实实世界研究数据世界研究数据Resistance mechanism of ALK-TKIs China RWS data2Crizotinib resistance2nd ALK 471.Ross Camidge,et al.2019 ESMO Asia,LBA1现现有有证证据支持的最佳治据支持的最佳治疗疗模式：模式：2+X时时代来代来临临塞瑞替尼塞瑞替尼？布加替尼布加替尼(ALTA-1L)1阿来替尼阿来替尼(ALEX2)2434.8LorlatinibMedian PFS(months)恩莎替尼恩莎替尼布加替尼布加替尼?2019 ESMO ASIA 更新更新2019 WCLC 更新更新阿来替尼阿来替尼(ALEX2)阿来替尼阿来替尼(ALEX2)阿来替尼阿来替尼(ALEX2)阿来替尼阿来替尼(ALEX2)34.834.834.834.8Lorlatinib？LorlatinibLorlatinib？482.Mok,et al.ESMO 20191.Ross Camidge,et al.2019 E48主要内容主要内容 概况 EGFR突变肺癌 ALK突变肺癌 ROS1突变肺癌 RET突变肺癌 其他有希望的靶点主要内容 概况 EGFR突变肺癌 ROS1突变肺癌 49ROS1阳性：阳性：NSCLC的独特分子的独特分子亚亚型型1.2.3.Rikova K,et al.Cell.2007Dec 14;131(6):1190-203.McDermott U,et al.Cancer Res.2008May 1;68(9):3389-95.Bergethon K,et al.J Clin Oncol.2012Mar 10;30(8):863-70.20072009首次发现NSCLC患者和细胞株中存在ROS1融合发现ALK抑制剂TAE684和克唑替尼抑制ROS1融合NSCLC细胞株活性2008克唑替尼PROFILE 1001研究扩展了ROS1队列证实克唑替尼对ROS1融合NSCLC有抗肿瘤活性，将ROS1阳性定义为特定亚型2012ROS1阳性：NSCLC的独特分子亚型1.Rikova K,50美国研究：美国研究：ROS1阳性阳性NSCLC临临床特征床特征年年龄较轻龄较轻非吸烟非吸烟亚亚裔裔腺癌腺癌分期晚分期晚筛查了1073例肿瘤样本，ROS1阳性比例为1.7%。与ROS1阴性组相比，ROS1阳性组的患者明显更年轻，更多非吸烟患者（p均0.001)Bergethon K,et al.J Clin Oncol.2012;30(8):863-70.美国研究：ROS1阳性NSCLC临床特征筛查了1073例肿51中国研究：中国研究：ROS1阳性阳性NSCLC临临床特征床特征Zhang Q,et al.Thorac Cancer.2019 Jan;10(1):47-53.纳入6606例经病理证实的NSCLC，ROS1阳性率为2.59%（n=157）调整吸烟因素后，性别和病理类型与ROS1融合状态无显著相关性。ROS1表达最高的年龄在55-60岁岁，而ROS1阴性人群则集中年龄在65-70岁之间。ROS1阳性的患者比ROS1阴性患者更年轻。ROS1 阴性年年龄龄，吸烟状况，淋巴，吸烟状况，淋巴结结分期分期是是ROS1阳性的独立阳性的独立预测预测因素因素(P0.05)随年龄的增长，ROS1阳性率呈下降趋势ROS1 阳性ROS1 阳性比例中国研究：ROS1阳性NSCLC临床特征Zhang Q,e52患者的PFS率(%)PROFILE 1001研究更新：克研究更新：克唑唑替尼用于替尼用于ROS1阳性阳性NSCLC，ORR高达高达72%，且中位，且中位缓缓解持解持续时间长续时间长靶病灶最佳靶病灶最佳缓缓解解*（独立（独立评审评审委委员员会会评审评审）PROFILE 1001是一项I期扩展队列研究，纳入53例经FISH或RT-PCR检测获得ROS1阳性结果的晚期非小细胞肺癌患者，其中3例患者为进一步回顾性鉴定为ROS1阳性。患者接受克唑替尼250mg bid po，持续治疗28天为一个周期，以评估克唑替尼用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌治疗的安全性、药代动力学和治疗反应。Shaw AT,et al.Ann Oncol.2019 Jul 1;30(7):1121-1126.1008060402000208060存在风险人数40时间（月）无无进进展生存期（独立展生存期（独立评审评审委委员员会会评审评审）无进展生存期53例患者中，中位PFS达19.3个月（95%CI，15.2-39.1个月）中位PFS19.3 个月（95%CI，15.2-39.1）5341 35 31 22 19 17 16 141110 9 742220患者的PFS率(%)PROFILE 1001研究更新：克唑替53克克唑唑替尼治替尼治疗显疗显著生存著生存获获益，益，为为ROS1阳性阳性NSCLC患者患者的的OS提供新基准提供新基准Shaw AT,et al.Ann Oncol.2019 Jul 1;30(7):1121-1126.总总生存期（独立生存期（独立评审评审委委员员会会评审评审）中位中位OS克唑替尼治疗显著生存获益，为ROS1阳性NSCLC患者的OS54肿瘤病灶较基线时的最大改变（%）Michels S,et al.J Thorac Oncol.2019;14(7):1266-1276.EUCROSS研究：克研究：克唑唑替尼用于替尼用于ROS1阳性阳性NSCLC患者，患者，ORR高达高达70%，疾病控制率高，疾病控制率高部分缓解（n=21）疾病稳定（n=6）疾病进展（n=2）EUCROSS研究是一项开放性、单臂多中心2期临床研究，入组ROS1阳性的NSCLC患者35例。最终34例患者接受治疗，方案为克唑替尼250mg bid，28天1周期。主要终点为当地评估的ORR。n=30ORR，%（95%CI）DCR，%（95%CI）当地放射学当地放射学评评估估70（50.6-85.3）90（73.5-97.9）IRR评评估估73.3（54.1-87.7）83.3（65.3-94.4）肿瘤病灶较基线时的最大改变（%）Michels S,et a55无进展生存率（%，95%CI）总生存率（%，95%CI）PFS和和OS数据数据显显示，克示，克唑唑替尼替尼对对ROS1阳性肺癌患者具有阳性肺癌患者具有较较好好临临床床疗疗效效风险患者数风险患者数时间（月）时间（月）PFSOS当地评估mPFS和缓解持续时间分别为20个月和19个月。中位OS未达到，12个月和24个月的OS率分别为83%和63%Michels S,et al.J Thorac Oncol.2019;14(7):1266-1276无进展生存率（%，95%CI）总生存率（%，95%CI）56OO12-01:针对针对ROS1阳性阳性NSCLC最大最大样样本量的本量的东亚东亚人群人群研究，克研究，克唑唑替尼替尼ORR达达71.7%Wu YL,et al.J Clin Oncol,2018,36(14):1405-1411.OO12-01:针对ROS1阳性NSCLC最大样本量的东亚57针对针对ROS1阳性阳性NSCLC最大最大样样本量的本量的东亚东亚人群研究，克人群研究，克唑唑替尼替尼PFS达达15.9个月个月Wu Y