胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药(1)

第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists)(cholinoceptor agonists)l l M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药:临床药物临床药物l 较多，具有较好的临床实用较多，具有较好的临床实用l 价值。价值。l胆碱受体激动药胆碱受体激动药l N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药:主要有尼主要有尼l 古丁，对古丁，对 N N1 1、N N2 2受体均有激动受体均有激动l 作用，无实用价值，仅具有作用，无实用价值，仅具有l 毒理学上的意义。毒理学上的意义。7/28/20241 一、M 胆碱受体激动药l （一）、胆碱酯类（一）、胆碱酯类(M(M、N N受体激动药）受体激动药）l 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)(acetylcholine,Ach)来源来源 l1.1.内源性：内源性：AchAch为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。l2.2.人工合成：药用的人工合成：药用的AchAch为人工合成品。为人工合成品。AchAch脂脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的入胃肠道的AchAch易在易在AchEAchE的作用下迅速水解失效，的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。7/28/20242l由于由于AchAch在体内作用广泛，选择性差，无临床实在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。用价值。Ach Ach主要作为药理学研究的工具药。主要作为药理学研究的工具药。l 药理作用药理作用 l1.1.血管作用血管作用l2.2.心脏作用心脏作用l3.3.平滑肌作用平滑肌作用l4.4.腺体作用腺体作用l5.5.骨骼肌作用骨骼肌作用7/28/20243l (二二)、生物碱类、生物碱类(M(M受体激动药受体激动药)l 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)l 药理作用药理作用 l作用机制：选择性作用机制：选择性(直接直接)激动激动M M受体，产受体，产l生生M M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，样作用。对眼睛和腺体的作用明显，l对心血管的影响小。对心血管的影响小。7/28/20244l1.1.对眼睛的作用对眼睛的作用l(1)(1)缩瞳缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M M受体，受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。7/28/20245l(2)(2)降低眼内压降低眼内压l房水产生及回流房水产生及回流7/28/202467/28/20247l(3)(3)调节痉挛调节痉挛l睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋,睫状肌收缩睫状肌收缩,睫状肌向眼中心睫状肌向眼中心部方向拉紧部方向拉紧,悬韧带松弛悬韧带松弛,晶状体变凸晶状体变凸,屈光度增屈光度增大大,近物清楚近物清楚,远物模糊称调节痉挛。远物模糊称调节痉挛。l l 睫状肌睫状肌l l 悬韧带悬韧带l l 7/28/20248l2.对腺体作用对腺体作用l皮下注射皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。加汗腺、唾液腺的分泌。l临床应用临床应用l1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。l特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。渗透性好。l 7/28/20249l l 闭角型闭角型(angle-closure glauconma 充充血血l 性青光眼性青光眼)：前房角间隙狭窄：前房角间隙狭窄。l青光眼青光眼l 开角型开角型(open-closure glauconma 单纯单纯 性青光眼性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。：巩膜静脉窦血管硬化。l 7/28/2024107/28/202411l l2.虹膜炎虹膜炎l l与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。连。l l3.口腔干燥口腔干燥l l口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。后的口腔干燥。7/28/202412l l不良反应不良反应l l眼科局部用药无明显不良反应。剂量过眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。症状。可用阿托品对抗。l l注意注意l l滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。生副作用。7/28/202413二、二、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药l l 烟碱烟碱(Nicotine,尼古丁）尼古丁）l l烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产中的主要成分。国产晒烟中含烟碱晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含，经加工制成烤烟后含烟碱烟碱12%。7/28/202414l l毒性作用毒性作用l l烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含一支烟卷约含半个致死量的烟碱半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟，一支雪茄烟l l含烟碱量含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从在体内破坏，少部分以原形从肾排出。肾排出。7/28/202415l l药理作用药理作用l l小剂量兴奋小剂量兴奋,大剂量抑制。大剂量抑制。l l1、对、对N1受体兴奋受体兴奋l l2、对、对N2受体兴奋受体兴奋l l3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。等。7/28/202416抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药l l 胆碱酯酶胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)l l 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶，l l acetylcholinesterase,AChE)l lChEl l l l 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)l l 7/28/202417 胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图7/28/202418l l抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药l l 易逆性抗胆碱酯酶药：易逆性抗胆碱酯酶药：l l 新斯的明等新斯的明等l l抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药l l 难逆性抗胆碱酯酶药：难逆性抗胆碱酯酶药：l l 有机磷酸酯类药有机磷酸酯类药7/28/202419一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明(neostigmine)为人工合成品为人工合成品体内过程体内过程1 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢中枢中枢中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以倍以倍以倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后定危险性。注射后定危险性。注射后定危险性。注射后510min510min起作起作起作起作 用，维持用，维持用，维持用，维持24h24h。7/28/202420l l3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形由肾脏排出。水解，部分以原形由肾脏排出。l l药理作用及作用机制药理作用及作用机制l l1、抑制抑制AchE，使，使Ach增加，产生增加，产生M和和N样作样作用。用。l l2、直接激动、直接激动N2受体。受体。l l3、促进运动神经末梢释放、促进运动神经末梢释放Ach。7/28/202421l新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。作用较弱。l l临床应用临床应用l l1、重症肌无力、重症肌无力l l2、术后腹胀气和尿潴留、术后腹胀气和尿潴留7/28/202422l l3、阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速l l4、非除极化肌松药过量中毒的解救、非除极化肌松药过量中毒的解救l l不良反应不良反应l l胆碱能危象胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。震颤和无力。l l本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。7/28/202423毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine,依色林依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧本品水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。l l作用特点：作用特点：与新斯的明相似，但选择性低，副作用多。与新斯的明相似，但选择性低，副作用多。7/28/2024241、可用于治疗青光眼，但不作首选药。、可用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持、作用快、强、持久，可维持12天。天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状状 肌肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。制。5、本品对、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起毒时可引起呼吸麻痹。呼吸麻痹。7/28/202425依酚氯胺依酚氯胺(edrophonium choride)(edrophonium choride)抗抗AchEAchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强,5-15min5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。安贝氯铵安贝氯铵(ambenonium chloride,(ambenonium chloride,酶抑宁酶抑宁)抗抗AchEAchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救7/28/202426 地美溴铵地美溴铵(demecarium bromide)(demecarium bromide)抗抗AchEAchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别 适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。他克林他克林(tacrine)(tacrine)为中枢为中枢AchEAchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。7/28/202427二二.难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类有机磷酸酯类 分类分类 主要用作农业杀虫剂主要用作农业杀虫剂,大致分三类大致分三类:1.1.剧毒类剧毒类 对硫磷对硫磷(1605),(1605),内吸磷内吸磷 2.2.强毒类强毒类 敌敌畏敌敌畏 3.3.低毒类低毒类 敌百虫敌百虫,乐果乐果,马拉硫磷马拉硫磷 【中毒途径】【中毒途径】可经呼吸道可经呼吸道,消化道消化道,皮肤粘膜吸皮肤粘膜吸收引起中毒。收引起中毒。7/28/202428【中毒机制】【中毒机制】【中毒机制】【中毒机制】有机磷酸酯类为持久性有机磷酸酯类为持久性有机磷酸酯类为持久性有机磷酸酯类为持久性(难逆性难逆性难逆性难逆性)胆碱酯酶抑胆碱酯酶抑胆碱酯酶抑胆碱酯酶抑制剂制剂制剂制剂,与胆碱酯酶形成稳定的与胆碱酯酶形成稳定的与胆碱酯酶形成稳定的与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的磷酰化胆碱酯难水解的磷酰化胆碱酯难水解的磷酰化胆碱酯难水解的磷酰化胆碱酯酶酶酶酶,使胆碱酯酶失去水解使胆碱酯酶失去水解使胆碱酯酶失去水解使胆碱酯酶失去水解AchAchAchAch能力能力能力能力,导致间隙中导致间隙中导致间隙中导致间隙中AchAchAchAch大量、大量、大量、大量、持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的M-RM-RM-RM-R和和和和N-RN-RN-RN-R，从而，从而，从而，从而引起一系列中毒症状。引起一系列中毒症状。引起一系列中毒症状。引起一系列中毒症状。如果抢救不及时，如果抢救不及时，如果抢救不及时，如果抢救不及时，AchE AchE AchE AchE在几分钟或几小时内就在几分钟或几小时内就在几分钟或几小时内就在几分钟或几小时内就“老化老化老化老化”，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或不能活化。不能活化。不能活化。不能活化。7/28/2024297/28/202430 中毒表现中毒表现 1.M1.M样症状样症状 ：恶心：恶心,呕吐呕吐,腹痛腹痛;大汗淋漓大汗淋漓,流涎流涎,口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物;缩瞳缩瞳,视力模糊视力模糊;大大小便失禁小便失禁,支气管痉挛支气管痉挛,呼吸困难呼吸困难,肺水肿；心动过肺水肿；心动过缓，血压下降等缓，血压下降等.2.N2.N样症状：样症状：心动过速血压先升后降；激动心动过速血压先升后降；激动 N N2 2受体受体,表现为手指抖动表现为手指抖动,全身肌肉颤动，严重者全身肌肉颤动，严重者肌无力。肌无力。3.3.中枢症状：中枢症状：先兴奋后抑制先兴奋后抑制,使呼吸抑制，危及使呼吸抑制，危及生命。生命。7/28/202431 中毒分度中毒分度 1.1.轻度轻度 以以M M样症状为主样症状为主 2.2.中度中度 以以M M和和N N样症状为主样症状为主 3.3.重度重度 除除M M和和N N样症状外样症状外,尚有中枢症状尚有中枢症状 治疗原则治疗原则 1.1.清除毒物清除毒物 按一般急性中毒急救按一般急性中毒急救 原则处理原则处理,其中注意敌百虫中毒其中注意敌百虫中毒 不能用碱性液洗胃不能用碱性液洗胃,对硫磷中毒对硫磷中毒 忌用高锰酸钾洗胃。忌用高锰酸钾洗胃。2.2.对症治疗对症治疗 吸氧吸氧,人工呼吸人工呼吸,补液等。补液等。7/28/2024323.3.使用特殊解毒药使用特殊解毒药 常联合应用抗胆碱药和胆碱酯酶常联合应用抗胆碱药和胆碱酯酶复活药复活药(轻度中毒可单用抗胆碱药轻度中毒可单用抗胆碱药)。(1)(1)抗胆碱药抗胆碱药:阿托品阿托品 a a、阻断、阻断M M受体受体,迅速消除迅速消除M M样症状样症状 b b、大剂量还可阻断神经节的、大剂量还可阻断神经节的N N1 1受受 体。体。用药原则用药原则是是早期早期,足量足量,持续用药持续用药,直至阿直至阿 托品化后，托品化后，逐渐减量并延长给药的间隔时间逐渐减量并延长给药的间隔时间,直至症状直至症状,体征消失体征消失2424小时以上才能停药。小时以上才能停药。7/28/202433(2)(2)胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药:氯解磷定氯解磷定,碘解磷定碘解磷定,双复磷双复磷,双解磷双解磷 等能复活等能复活AchE,AchE,对对N N样症状效果显著样症状效果显著,对对M M样症状和中枢症状效果较差。样症状和中枢症状效果较差。解毒机制解毒机制:a a 解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷 酰化解磷定酰化解磷定,使使AchEAchE复活。复活。b b 直接与游离毒物结合直接与游离毒物结合,防止其继续毒害防止其继续毒害AchEAchE。7/28/2024347/28/202435