急性脑梗塞溶栓治疗课件

精品课件精品课件急性脑梗塞溶栓治疗急性脑梗塞溶栓治疗医院神经内科医院神经内科 急性脑梗塞溶栓治疗医院神经内科提要一.缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据 二二.溶栓的适应症、禁忌症及治疗药物的选择溶栓的适应症、禁忌症及治疗药物的选择 三三.溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐 四四.筛选溶栓治疗患者的策略筛选溶栓治疗患者的策略 五、五、溶栓的风险管理溶栓的风险管理 六六.溶栓经典病例溶栓经典病例 七七.小结和展望小结和展望 提要一.缺血性脑卒中的概论缺血性脑卒中的概论脑卒中脑卒中(Stroke)(Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部血液循环障碍血液循环障碍引起的，以引起的，以局灶性神经功能缺失局灶性神经功能缺失为共同特征的为共同特征的急性脑血管疾病急性脑血管疾病。脑卒中年发病率为脑卒中年发病率为185-219/10185-219/10万人，估计每年有万人，估计每年有200200万人新发脑卒中，每万人新发脑卒中，每年死于脑血管病年死于脑血管病150150万人，存活的脑卒中万人，存活的脑卒中700700万人。脑血管病是我国人口总万人。脑血管病是我国人口总死亡第二位原因，脑卒中死亡第二位原因，脑卒中2/32/3的人致死或致残，给国家和家庭造成巨大的的人致死或致残，给国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约社会经济负担，估计每年脑卒中费用约120120亿元人民币。亿元人民币。一.缺血性脑卒中的概论脑卒中(Stroke)，又称脑中风或脑临床上常按病理过程的后果区分为缺血性临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整个卒中的个卒中的70%70%以上，是临床上常见的急症。以上，是临床上常见的急症。时间对卒中诊疗的重要性时间对卒中诊疗的重要性 ：缺血性卒中每小时丢失缺血性卒中每小时丢失1 1亿亿2 2千万神经元、千万神经元、83008300亿突触和亿突触和447447英里髓鞘。英里髓鞘。临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺脑血栓形成的病理生理学脑血栓形成的病理生理学缺血半暗带的形成、演变和临床意义缺血半暗带的形成、演变和临床意义急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带（ischemic Penumbra）组成。急性脑梗死发生后，在中心坏死区的周围形成缺血半暗带。缺血半暗带内仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元。如果血流迅速恢复，损伤是可逆的，脑代谢障碍可恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。保护缺血半暗带区的神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。脑血栓形成的病理生理学缺血半暗带的形成、演变和临床意义脑缺血的病理生理学：脑缺血的病理生理学：中心缺血区与缺血半暗带中心缺血区与缺血半暗带坏死区域核心半暗带起病后起病后1 1小时小时缺血与时间的关系缺血与时间的关系低灌注区脑缺血的病理生理学：中心缺血区与缺血半暗带坏死区域核心半暗缺血半暗带，溶栓治疗的基础缺血半暗带，溶栓治疗的基础起病后起病后3 3小时小时缺血半暗带，溶栓治疗的基础起病后3小时3挽救梗死组织周边存在的半暗带是挽救梗死组织周边存在的半暗带是挽救梗死组织周边存在的半暗带是挽救梗死组织周边存在的半暗带是缺血性卒中现代治疗的基础缺血性卒中现代治疗的基础缺血性卒中现代治疗的基础缺血性卒中现代治疗的基础梗死中心梗死中心缺血半暗带缺血半暗带血凝块血凝块3挽救梗死组织周边存在的半暗带是梗死中心缺血半暗带血凝块 治疗前治疗前 治疗后治疗后急性缺血性脑梗死的处理急性缺血性脑梗死的处理溶栓治疗是建立再灌注的有效治疗手段溶栓治疗是建立再灌注的有效治疗手段治疗前治疗后急性缺血性脑梗死的处理溶栓治疗是建缺血性卒中的处理溶栓治疗缺血性卒中的处理溶栓治疗脑梗塞脑梗塞建立再灌注，挽救处于建立再灌注，挽救处于半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织溶栓治疗溶栓治疗 溶栓治疗：溶栓治疗：建立再灌注建立再灌注的有效的有效药物治疗药物治疗手段手段缺血性卒中的处理溶栓治疗脑梗塞建立再灌注，挽救处于溶栓治疗卒中生存链卒中生存链卒中生存链：?急性卒中后治疗时间窗很窄:及时评价和诊断至关重要。?医院急诊科必须建立快捷高效的鉴别和评价渠道。?“卒中生存链”被认为是鉴别、评价和治疗的标准模式?卒中早期综合管理?卒中早期综合干预可改善卒中预后。建立卒中单元。?血糖、血压、体温、补氧。卒中生存链卒中生存链：缺血性卒中分期?按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为：?超早期，为发病的小时内；?早期，为发病的672小时内；?急性后期，为发病的72小时1周内；?恢复期，发病的一周后。缺血性卒中分期?按照病理生理演变过程，临床上将缺血对缺血性卒中为何采取溶栓治疗？缺血性卒中溶栓治疗的理由：?早期恢复供血?缩短缺血损害的时间?缩小梗死体积?使可逆性损害的缺血组织恢复?改善神经损害对缺血性卒中为何采取溶栓治疗？缺血性卒中溶栓治疗的理由二二.溶栓的适应症、禁忌症及治疗药物的选择溶栓的适应症、禁忌症及治疗药物的选择 急性脑梗塞溶栓治疗课件溶栓的适应症、禁忌症溶栓的适应症、禁忌症适应症适应症1、发病4.5小时以内（rtPA)或6小时内（尿激酶）2、脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重，NIHSS评分4-25分。3、头部CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变。4、1880岁。5、患者或者家属签署知情同意书。溶栓的适应症、禁忌症适应症不可用于有高危出血倾向者，如：不可用于有高危出血倾向者，如：已知出血体质；已知出血体质；口服抗凝血药，口服抗凝血药，INR大于大于1.5；目前或近期有严重的或危险的出血；目前或近期有严重的或危险的出血；已知有颅内出血史或疑有颅内出血；已知有颅内出血史或疑有颅内出血；疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态；疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态；近近3个月内有脑梗死或心肌梗死病史。个月内有脑梗死或心肌梗死病史。最近（最近（10天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺；天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺；严重的未得到控制的动脉高血压；严重的未得到控制的动脉高血压；细菌性心内膜炎或心包炎；细菌性心内膜炎或心包炎；急性胰腺炎；急性胰腺炎；最近最近3个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史；静脉畸形史；出血倾向的肿瘤；出血倾向的肿瘤；严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎；及活动性肝炎；最近最近3个月内有严重的创伤或大手术。个月内有严重的创伤或大手术。禁忌症禁忌症不可用于有高危出血倾向者，如：禁忌症治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌：治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌：缺血性脑卒中症状发作无法确知症状发作时间；缺血性脑卒中症状发作无法确知症状发作时间；开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善；开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善；经临床（经临床（NIHSS25）和）和/或影像学检查评定为严重脑卒中；或影像学检查评定为严重脑卒中；脑卒中发作时伴随癫痫发作；脑卒中发作时伴随癫痫发作；CT扫描显示有颅内出血迹象；扫描显示有颅内出血迹象；尽管尽管CT扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血；扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血；48小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限；小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限；有脑卒中史并伴有糖尿病；有脑卒中史并伴有糖尿病；近近3个月内有脑卒中发作；个月内有脑卒中发作；血小板计数低于血小板计数低于100109/L；收缩压高于收缩压高于185毫米汞柱或舒张压高于毫米汞柱或舒张压高于110毫米汞柱，或需要强力（静脉毫米汞柱，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压；内用药）治疗手段以控制血压；血糖低于血糖低于2.8mmol/L（50 mg/dl）或高于）或高于22.2mmol/L（400mg/dl）。）。补充补充禁忌症禁忌症治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌：补充禁忌症溶栓药物选择 溶栓药物选择溶栓药物选择 rt-PA 美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级级 推荐的首选溶推荐的首选溶栓药物。栓药物。链激酶链激酶 高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶尿激酶 只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶 栓治疗。栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA*2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用 瑞替普瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗（酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗（III类建议，类建议，证据水平证据水平C)。中国脑血管病防治指南经过严格选择的中国脑血管病防治指南经过严格选择的100mg显著的纤维蛋白原和其他凝血因子的下降生理性再生足以补充这些因子严重的出血停药rt-PA对凝血系统的影响到底有多大正常用量:只有少数患者rt-PA的代谢血液中100主要经过肝脏代谢血浆清除率550680毫升/分钟相对血浆半衰期T1/245分钟20分钟后血液中10%周边室的残留量，其半衰期约为40分钟。rt-PA的代谢血液中100血浆清除率相对血浆半衰期2rt-PA总体利益总体利益/风险比例分析？风险比例分析？总的来说，总的来说，NINDSNINDS研究表明，在研究表明，在0.9mg/kg0.9mg/kg的剂量下使的剂量下使用用rt-PA治疗治疗9090天后，获得良好的功能恢复的病人比天后，获得良好的功能恢复的病人比安慰剂组多安慰剂组多11-13%11-13%。所以，在每。所以，在每10001000个使用爱通立个使用爱通立 治疗缺血性脑卒中的病人中，会有大约治疗缺血性脑卒中的病人中，会有大约130130个病人获个病人获得独立生活能力。但是，这得独立生活能力。但是，这10001000个病人中，发生症个病人中，发生症状性颅内出血的病人比安慰剂组多状性颅内出血的病人比安慰剂组多3030人。但是，使人。但是，使用爱通立用爱通立 进行溶栓带来的较高的颅内出血并没有导进行溶栓带来的较高的颅内出血并没有导致高的死亡和高的不良预后。致高的死亡和高的不良预后。rt-PA总体利益/风险比例分析？rt-PArt-PA药代动力学药代动力学rt-PA血药浓度曲线100%50%25%5 10 20血血 浆浆 浓浓 度度时间时间SeifriedE,TanswellP,EllbruckD,etal.Pharmacokineticsandhaemostaticstatusduringconsecutiveinfusionsofrecombinanttissue-typeplasminogenactivatorinpatientswithacutemyocardialinfarction.ThrombHaemost.1989Jun30;61(3):497-501.rt-PA药代动力学rt-PA血药浓度曲线100%50%25rt-PArt-PA脑梗死用法与用量脑梗死用法与用量推荐剂量为推荐剂量为0.90.9毫克毫克/公斤公斤体重（最大剂体重（最大剂量为量为90 90 毫克），总剂量的毫克），总剂量的10%10%先从静脉先从静脉推入，剩余剂量在随后推入，剩余剂量在随后6060分钟持续静脉分钟持续静脉滴注。滴注。治疗应在症状发作后的治疗应在症状发作后的3 3小时内开始。小时内开始。rt-PA脑梗死用法与用量推荐剂量为0.9毫克/公斤体重在在症症状状发发生生的的最最初初24小小时时内内，rt-PA与与肝肝素素和和阿阿司司匹匹林林合合用用的的安安全全性性和和有有效效性性尚尚未未进进行行系统研究。系统研究。在在使使用用rt-PA的的24小小时时以以内内应应避避免免使使用用阿阿司司匹匹林林或或静静脉脉给给予予肝肝素素。若若给给予予肝肝素素以以防防治治其其它它症症状状（如如防防止止深深静静脉脉栓栓塞塞发发生生），则则剂剂量量不不得超过得超过10,000国际单位，并由皮下注射给药。国际单位，并由皮下注射给药。rt-PArt-PA 脑梗辅助治疗脑梗辅助治疗在症状发生的最初24小时内，rt-PA与肝素和阿司匹林合用nrt-PArt-PA临床研究表明，与溶栓治疗相关的出血临床研究表明，与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型可分成二种类型：n表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血 n内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质脏器出血中枢神经系统或实质脏器出血。rt-PArt-PA不良反应不良反应详情请见产品说明书rt-PA临床研究表明，与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型n如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。n因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。予凝血因子。n大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。迫损伤血管来控制出血。n如在出血发生的如在出血发生的4小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。及实验室的再次评估。n纤维蛋白原水平为纤维蛋白原水平为1克克/升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。解剂可作为最后一种治疗选择。rt-PArt-PA不良反应处理方法不良反应处理方法如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。rt-P显著改善显著改善3个月时的神经功能个月时的神经功能rt-PA安慰剂NINDSrt-PA研究:治疗3个月时NIHSS评分良好转归的患者比例150403020100NINDS(Part1)n=144 n=147NINDS(Part2)n=168 n=165NIHSS评分良好转归的患者比例(%)38%21%31%20%P=0.002P=0.033（NIHSS评分良好转归：1分）rt-PArt-PA的疗效与安全性的疗效与安全性显著改善3个月时的神经功能rt-PANINDSrt-PNINDS rt-PA研究：发病后研究：发病后3小时内注射小时内注射rt-PA的患者在各时间段的生存率的患者在各时间段的生存率1随机分组后的天数随机分组后的天数生存率生存率(%)rt-PA（n=312)安慰剂(n=312)rt-PArt-PA的疗效与安全性的疗效与安全性降低降低3 3个月内的患者死亡率个月内的患者死亡率NINDSrt-PA研究：发病后3小时内注射rt-PArt-PA-rt-PA-小结小结rt-PA的特性的特性对中风患者的临床益处对中风患者的临床益处半衰期半衰期 4-5min4-5min抗原性抗原性 无无过敏反应过敏反应 无无代谢快，降低不良反应代谢快，降低不良反应不产生自身抗体不产生自身抗体安全安全rt-PA-小结rt-PA的特性对中风患者的临床益处半衰期美国美国FDA，于，于1996年年6月推荐静脉内使用月推荐静脉内使用rt-PA0.9mg/kg（总量（总量90mg)为缺血性卒中发病为缺血性卒中发病3小时内、小时内、无禁忌症患者的溶栓治疗方案无禁忌症患者的溶栓治疗方案;欧盟欧盟2002年批准年批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案用于缺血性卒中的溶栓治疗方案;SFDA于于2002年年8月批准月批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓用于缺血性卒中的溶栓治疗方案治疗方案.确切的疗效与安全性使确切的疗效与安全性使rt-PArt-PA 获得获得FDA、欧盟和、欧盟和SFDA批准上市批准上市rt-PArt-PA使用批准使用批准美国FDA，于1996年6月推荐静脉内使用rt-PA0.9m 三、溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐三、溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐NINDS(美国）美国）19952008ECASS(欧洲欧洲)ECASS II(欧洲欧洲/大洋洲大洋洲)ATLANTIS（美国）（美国）2005SITS-MOST(欧盟欧盟)2007ECASS III(欧洲欧洲)1996199719981999200020012002200320042006 美国美国FDA批准批准 加拿大批准加拿大批准 德国批准德国批准 全欧洲全欧洲EMEA批准批准STARS(美国美国)CASES(加拿大加拿大)Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISEPITHET（澳大利亚）（澳大利亚）SITS-ISTR（欧盟）（欧盟）静脉溶栓的疗效及安全性静脉溶栓的疗效及安全性(rt-PA(rt-PA溶栓研究回顾溶栓研究回顾)上市前研究上市前研究适应症先后获得欧美批准适应症先后获得欧美批准荟萃分析荟萃分析上市后观察上市后观察时间窗的扩大时间窗的扩大NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASNINDS 研究研究(美国）美国）疗效结果疗效结果47%39%0获得改善的患者比率(%)rt-PA(n=144)安慰剂(n=147)504030P=0.21NIHSS 中位数 8 12轻微或无残疾的患者比率(%)31%20%26%39%38%50%32%44%n=168n=165P0.050-195-1000-11OR:1.7rt-PArt-PA显著改善早期及显著改善早期及3 3个月时的神经功能个月时的神经功能NINDS研究(美国）疗效结果47%39%0获得改善的患者NINDS 研究研究(美国）美国）疗效及安全性结果疗效及安全性结果36小时内发生 ICHP0.001NIHSS prior to Rx患者获得良好预后比率(%)3 个月mRS 0-1 评分3个月后良好预后不同的亚组分析均显示不同的亚组分析均显示rt-PArt-PA的有效性，随访证实这样的益处可持续达的有效性，随访证实这样的益处可持续达1 1年年症状性颅内出血比例稍高，但无症状性颅内出血相似。症状性颅内出血比例稍高，但无症状性颅内出血相似。NINDS研究(美国）36小时内发生ICHP0.001slide41SITS-MOST研究与汇总随机研究与汇总随机对照研究的比较对照研究的比较基线数据基线数据DatafromWahlgrenNetal.Lancet2007;369:275282.slide41SITS-MOST研究与汇总随机对照研究的比人群(%)68101214161820 45505566 SITS-MOST对照临床研究对照临床研究Wahlgren et al.Lancet 2007;369:275282.SITS-MOSTSITS-MOST研究与汇总随机对照研究的比较研究与汇总随机对照研究的比较研究与汇总随机对照研究的比较研究与汇总随机对照研究的比较疗效及安全性结果疗效及安全性结果疗效及安全性结果疗效及安全性结果上市后治疗的疗效及安全性与临床试验的结果接近上市后治疗的疗效及安全性与临床试验的结果接近*SICH在不同的试验中规定是不一样的，为统一起见，我们仅特指症状性脑实质出血2型 人群(%)681012141618204550556652slide43SITS-MOST研究与汇总对照研究与汇总对照研究的结果比较研究的结果比较有经验中心与新中心有经验中心与新中心SITS-MOST 新中心汇总的随机对照研究(RCTs)SITS-MOST 有经验中心Proportion(%)Wahlgren N et al.Lancet 2007;369:826.018 201614121086426058565450484644研究显示：有经验的中心与新中心相比，研究显示：有经验的中心与新中心相比，不论是症状性颅内出血的发生率还是不论是症状性颅内出血的发生率还是3 3个月功能自理的程度均无明显差异个月功能自理的程度均无明显差异52slide43SITS-MOST研究与汇总对照研究的结slide44SITS-MOST研究研究3 3个月功个月功能独立结果能独立结果rt-PArt-PA组显著优于安慰剂组组显著优于安慰剂组14%15%11%15%20%8%17%19%23%7%14%12%7%18%19%20%16%15%14%5%11%012345Dead汇总随机对照研究安慰剂组汇总随机对照研究安慰剂组03 03 小时小时 (n=465)(n=465)汇总随机对照研究汇总随机对照研究rt-PArt-PA组组03 03 小时小时 (n=463)(n=463)SITS-MOST(n=6,136)WahlgrenNetal.Lancet2007;369:275282.SITS-MOST研究显示：可以再将功能独立的患者比例增加 5%39%49%55%汇总随机对照研究证明：与安慰剂相比，应用rt-PA溶栓治疗可以使3个月功能独立的患者增加 10%slide44SITS-MOST研究3个月功能独立结果rNINDS Trial(美国美国)SITS-MOST(欧洲欧洲)STARS(美国美国)Cases(加拿大加拿大)Pooled Analysis of NINDS,ECASS and ATIANTIS(美国美国)ATLANTIS(美国美国)各种各种AIS治疗治疗/溶栓等系统性分析溶栓等系统性分析ECASS/II(欧洲欧洲)3小时小时rt-PArt-PA全球第一个也是唯一一个被循证医学证明全球第一个也是唯一一个被循证医学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物NINDSTrial(美国)SITS-MOST(欧洲rt-PArt-PA被各国指南均以被各国指南均以A A级推荐在急性缺级推荐在急性缺血性脑卒中血性脑卒中早期患者首选静脉溶栓治疗早期患者首选静脉溶栓治疗美国卒中协会（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓 2009年月欧洲卒中组织（年月欧洲卒中组织（ESO）对静脉溶栓治疗的最新更新）对静脉溶栓治疗的最新更新推荐在缺血性卒中症状发作3小时内给予静脉rt-PA(0.9毫克/公斤体重,最大剂量90毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)。推荐在缺血性卒中推荐在缺血性卒中 症状发作症状发作4.5小时内小时内 给予静脉给予静脉rt-PA(0.9 毫克毫克/公斤公斤 体重体重,最大剂量最大剂量90 毫克毫克)，其中，其中10%静脉注射，剩余药物静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴分钟静脉点滴(I级推荐级推荐,A级证据级证据)，尽管，尽管34.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。rt-PA被各国指南均以A级推荐在急性缺血性脑卒中早期患者欧洲卒中协会（ESO）2008年指南：n发病发病3-4.53-4.5小时的急性缺血性卒中患者静脉使用小时的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPArtPA溶栓可能是有溶栓可能是有益的益的 （I I级推荐，级推荐，B B级证据），但不推荐为常规临床实践级证据），但不推荐为常规临床实践;n多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规推荐为常规 （IIIIII级推荐，级推荐，C C级证据）；级证据）；n卒中导致的癫痫若确定神经功能缺损与急性脑缺血有关，推荐静卒中导致的癫痫若确定神经功能缺损与急性脑缺血有关，推荐静脉使用脉使用rtPA rtPA （IVIV级推荐，级推荐，GCPGCP）；n在经过选择的在经过选择的1818岁以下或岁以下或8080岁以上患者中也可用岁以上患者中也可用 （IIIIII级推荐，级推荐，C C级证据）级证据）欧洲卒中协会（ESO）2008年指南：四、筛选溶栓治疗患者的策略四、筛选溶栓治疗患者的策略溶栓方法?静脉溶栓?动脉溶栓?颈动脉联合溶栓?机械取栓抽吸四、筛选溶栓治疗患者的策略溶栓方法静脉溶栓静脉溶栓NINDS试验rt-PA3小时内静脉溶栓，更多患者获得良好的预后（mRS=0,1）静脉溶栓NINDS试验rt-PA3小时内静脉溶栓，更多患NINDS试验静脉溶栓的里程碑?试验证实，静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血风险（症状性颅内出血率，rt-PA6.4%,安慰剂0.6%)，但是3月时整体死亡率并没有相应增加（rt-PA17%,安慰剂21%)，并且3月时预后良好的比例显著增加（rt-PA39%,安慰剂26%)?发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方法NINDS试验静脉溶栓的里程碑汇总分析证实静脉溶栓治疗时间越早，患者获益的可能越高包括NINDS的六个试验汇总分析，包括2775个接受溶栓治疗的缺血性卒中病人,研究显示在如果34.5小时应用rt-PA溶栓治疗，与安慰剂组对比，获得良好预后的患者OR值为1.4。汇总分析证实静脉溶栓治疗时间越早，患者获益的可能越高扩大时间窗溶栓1995 2008 扩大时间窗溶栓扩大时间窗溶栓 急性卒中治疗急性卒中治疗13年来最大的年来最大的进步进步 欧洲协作性急性卒中研究欧洲协作性急性卒中研究-3 （ECASS3）扩大时间窗溶栓1995ECASS-3试验ECASS-3试验的意义和启示?ECASS3试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步?强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度，以避免使大量患者丧失有效治疗机会?ECASS3试验最重要的信息就是肯定溶栓有效。?应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时转将能够获益的患者及时转送到有资质的医疗中心，送到有资质的医疗中心，推动医疗中心对患者的及时识别及时识别和正确处理和正确处理 ECASS-3试验ECASS-3试验的意义和启示SITS-ISTR试验SITS-ISTR最新分析：扩大溶栓时间窗挽救更多患者?欧洲学者的一项研究表明，2008年9月以来，卒中发病后34.5小时内接受溶栓治疗的患者人数迅速增加，入院至治疗时间也并未延长。3小时后治疗的安全性和功能转归稍逊于3小时内，但扩大时间窗为无法接扩大时间窗为无法接受早期治疗的患者提供了溶栓机会。受早期治疗的患者提供了溶栓机会。Lancet，2010SITS-ISTR试验SITS-ISTR最新分析：扩大溶栓时中国溶栓治疗中国溶栓治疗?“九五”公关课题协作组52个医疗单位观察UK治疗急性脑梗死（发病6小时内）。?多中心随机双盲安慰剂对照临床研究?A组155例，接受UK150万IU；?B组162例，接受UK100万IU；?C组148例，接受安慰剂。?采用欧洲卒中量表（ESS）、Barthel指数（BI）及改良Rankin量表（MRS）评价神经功能状况。中国溶栓治疗中国溶栓治疗?90天的致残率及恢复率3组有明显差异，A组、B组优于C组，A组与B组之间无明显差异，总死亡率3组之间无明显差异，脑内出血发生率无明显差异?结论认为静脉应用结论认为静脉应用UK对急性脑梗死对急性脑梗死有效且相对安全有效且相对安全?国家”九五”公关课题协作组.急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗.中华神经科杂志2002,35:210-213中国溶栓治疗?90天的致残率及恢复率3组有明显差异，A组、国外指南2007ASA/AHA发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）2008ESO推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9毫克/公斤体重,最大剂量90毫克)，其中10%静脉注射，剩余物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)，尽管34.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。国外指南2007ASA/AHA发病3小时内缺血性卒中各国指南2009ASA/AHA卒中后34.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。update（I类建议，B级证据）2010中国指南中国指南 对缺血性脑卒中发病对缺血性脑卒中发病3h内内（I级推荐，级推荐，A级证据）和级证据）和34.5h（I级级 推推荐，荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。溶栓治疗。各国指南2009ASA/AHA卒中后34.5小时内用静脉溶栓的优势和劣势静脉溶栓的优势和劣势优势劣势?方法简单，使用方便?治疗时间窗较窄?可以快速启动溶栓?更多溶栓药物用量?不需要特殊的介入设备，无需血管造影?更多影响全身纤溶系统?经过培训后，多数医院都可以开展?开通血管疗效确切，可以改善预后?拥有充分、坚实、可靠的循症医学证据?费用相对动脉溶栓便宜静脉溶栓的优势和劣势静脉溶栓的优势和劣势动脉溶栓?“由于缺少设计良好的具有足够效能的前瞻性随机试验，动脉溶栓在改善患者临床转归方面的价值仍然存在争议，目前的证据大多来自病例系列研究。即使对于残疾和死亡风险极高的基底动脉闭塞，动脉溶栓也存在争议”Circulation,2009,119:2235-2249动脉溶栓动脉溶栓相关临床试验?1998年，PROACTI:26例前尿激酶，14例安慰剂，症状发作的中位时间5.5小时，结果：血管再通与前尿激酶前尿激酶的使用相关，出血转化导致症状在24小时内恶化的比例前尿激酶组(15.4%)高于安慰剂组(7.1%)。出血和血管再通都受肝素剂量的影响。结论：尽管增加了出血风险，应用前尿激酶和肝素增加了血管的再通增加了血管的再通。动脉溶栓相关临床试验?1999年，PROACTII:应用了脑血管造影对NIHSS评分430分（中位数17）的患者筛选，大脑中动脉(MCA)闭塞的患者，121例发病6小时内，动动脉尿激酶原脉尿激酶原(9mg)和小剂量肝素，和小剂量肝素，59例仅肝素，结果：3月时预后良好(mRS02)的患者动脉溶栓组（40）显著高于肝素组（25），两组病死率无差异（24VS27%)。但是血管再通血管再通率显著高于肝素组率显著高于肝素组（66VS18%,P0.001)?1999年，PROACTII:应用了脑血管造影对NIH?2005年，一项小样本多中心试验：发病6小时内，尿激酶静脉溶栓（14例）与动脉溶栓（13例）比较，由于7例（26）死亡（静脉组4例，动脉组3例）被提前终止。?2005年，J-MUSIC：日本，91例患者，发病4.5小时内，尿激酶动脉溶栓，182例不接受尿激酶动脉溶栓，结果：尿激酶组转归良好（mRS02)显著高于对照组显著高于对照组（51%VS34%，P=0.0124)，死亡率无差别（11VS13.3%)?2005年，发病24小时内，经脑血管造影证实后循环闭塞的患者，16例随机分为尿激酶动脉溶栓或保守治疗，动脉溶栓组良好转归率动脉溶栓组良好转归率50(4/8)，对照组12.5(1/8)?2005年，一项小样本多中心试验：发病6小时内，尿激酶动脉溶栓的临床使用状况?19992001全美出院调查数据，共有超过179万的缺血性脑卒中住院患者，其中动脉溶栓0.07%，静脉溶栓0.6%?GreatBuffaloandEricCountrystrokestudy,1590例患者，静脉溶栓1.4%，动脉溶栓0.3%?动脉溶栓一般用于超过动脉溶栓一般用于超过3小时静脉溶栓时间窗的小时静脉溶栓时间窗的患者，但是也有的将其用作患者，但是也有的将其用作3小时内的首选治疗或小时内的首选治疗或作为静脉溶栓后的补救措施。作为静脉溶栓后的补救措施。?动脉溶栓的同时，还可以进行机械碎栓或取栓1.Neurosurgery,2005,57:647-6542.Neuroepidemiology,2004,23:289-298动脉溶栓的临床使用状况关于动脉溶栓的血管再通率。?动脉溶栓的再通率可达动脉溶栓的再通率可达63.2，静脉溶栓的血管，静脉溶栓的血管 再通率再通率46.2?从现有的试验结果看，尽管动脉溶栓血管再通率高，但是这种增高并没有从根本上转化为临床转归的改善：1.在有效的再灌注时间内恢复血管再通很重要。动脉溶栓存在治疗时间的延误，这消弱了动脉溶栓的优势2.研究发现，血管再通后，临床转归截然不同，包括显著改善，部分改善，恶化，死亡Stroke,2007,38:967-973Stroke,2007,38:2191-2195关于动脉溶栓的血管再通率。?动脉溶栓的再通率可达63.2，基底动脉闭塞的动脉溶栓基底动脉闭塞的动脉溶栓*lindsberg和Mattle汇总分析了3项静脉溶栓（76例）和10项动脉溶栓（344例），结果再通率：动脉溶栓组65，静脉溶栓组53(P0.050);存活率（45VS50%)和良好预后(24%VS22%)的比例均无统计学差异。再通率高没有转化为临床获益的再通率高没有转化为临床获益的原因在于动脉溶栓的时间延误原因在于动脉溶栓的时间延误*Smith汇总分析了动脉溶栓的研究（316例），血管再通亚组201例，死亡78例，病死率39（1767）。也就是说，即使血管再通也不能保证预后良好*病理学证实，基底动脉闭塞多为血栓形成，基底动脉闭塞多为血栓形成，且有血管狭窄和斑块形成，即使动脉溶栓后，再发闭塞即使动脉溶栓后，再发闭塞风险仍高风险仍高 Stroke,2006,377:922-928；Stroke,2007,38:701-703；Brain,1973,96:133-135基底动脉闭塞的动脉溶栓*lindsberg和MattPROACTII？备受推崇的PROACTII，其结果的代表意义还需要斟酌。?从该试验的筛选记录看，共筛选了12323例患者，而有血管造影资料的474例患者最终仅有180例进入随机分组，其治疗率不足1.5。这种对病例的高度选择性，导致其结果与静脉溶栓的比较并不真实。PROACTII？备受推崇的PROACTII，其结目前对动脉溶栓观点动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比、风险效益优势尚待确定。?Cochrane汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比的不确定性?动脉溶栓并未使得出血风险降低。?静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。疗手段。目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源目前对动脉溶栓观点动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比、动脉溶栓优势和劣势动脉溶栓优势和劣势优势优势?用药剂量小用药剂量小?血管开通率高血管开通率高?局部药物浓度高局部药物浓度高?对全身纤溶系统影响小对全身纤溶系统影响小?治疗时间窗长治疗时间窗长动脉溶栓优势和劣势优势?劣势?时间延误：时间延误：诊断性的血管造影和输送导管到合适的位置必然花费大量时间，延误溶栓的启动?血管壁损伤：血管壁损伤：在脑血管内操作导管，会损伤血管壁，增加出血风险?使用肝素：使用肝素：在操作中需要使用肝素来防止导管诱导的血栓形成（潜在增加出血风险）?只有部分开展血管内介入治疗的中心只有部分开展血管内介入治疗的中心才能实施?需要有昂贵的仪器仪器，专业的介入医师和团队团队?费用费用更加昂贵CerebrovasDis,2009,27:162-167劣势?时间延误：诊断性的血管造影和输送导管到合适的位动脉溶栓的指南推荐指南推荐2008ESO?6小时时间窗内大脑中动脉闭塞大脑中动脉闭塞的患者，动脉内治疗可以作为一个治疗选择（II类证据，B级推荐)?符合筛选标准的急性基底动脉闭塞急性基底动脉闭塞的患者，可以应用动脉内溶栓治疗（III类证据，B级推荐）即使超过3小时，仍可应用静脉溶栓治疗（III类证据，B级推荐）动脉溶栓的指南推荐指南2007AHA/ASA?发病6小时内，不适合rt-PA静脉溶栓的大脑中动脉闭塞的患者，动脉溶栓是一种可供选择的治疗方法(I类建议，证据水平B）。?动脉溶栓治疗适合有静脉溶栓禁忌的患者（如近期手术）（IIa类，证据水平C)。?如果患者适合静脉rt-PA溶栓治疗，动脉溶栓一般不应妨碍其进行（III类，证据水平C)。2007AHA/ASA?发病6小时内，不适合rt-PA静2010中国指南?发病6小时内由于大脑中动脉闭塞大脑中动脉闭塞引起的严重急性脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可以在有条件的医院进行动脉溶栓(II级推荐，B级证据）。?发病24小时内由于后循环闭塞后循环闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可以在有条件的单位进行动脉溶栓。(III级证据，C级推荐）2010中国指南?发病6小时内由于大脑中动脉闭塞引起的严重急美国心脏协会心血管放射学和介入委员会、卒中委员会、心血管外科和麻醉委员会等联合学术声明目前进行动脉溶栓的适应症?动脉溶栓适用于经过选择的发病6小时内的由MCA闭塞引起的重度卒中患者（I级推荐，B级证据）?动脉溶栓适用于对静脉溶栓有禁忌证的患者，如近期有手术史（IIa级推荐，C级证据）Circulation,2009,119:2235-2249美国心脏协会心血管放射学和介入委员会、卒中委员会、心血管外科?如具备动脉溶栓的条件，对于其他方面符合静脉溶栓标准的患者，不应以此为由拒绝rt-PA静脉溶栓（I级推荐，A级证据）。?动脉溶栓治疗要求患者入住经验丰富的卒中治疗中心，能立即进行脑血管造影，并有合格的介入治疗医生。医疗机构应该制定能实施动脉溶栓的医生资格认证标准（I级推荐，C级证据）?如具备动脉溶栓的条件，对于其他方面符合静脉溶栓标准的患者血管内治疗（机械碎栓和血栓抽吸）?MERCI：2005年stroke杂志对Merci取栓取栓器器治疗急性缺血性卒中的可行性和有效性进行了研究，141例大脑中动脉、颈内动脉、基底动脉闭塞患者在发病8小时内入组，经脑血管造影和静脉肝素抗凝，使用Merci取栓器。结果：血管再通率血管再通率48，颅内出血率7.8，装置相关并发症7.1。血管再通的患者90天mRS2分比例显著高于未通患者（46VS10%,P0.0001),病死率也显著降低(32%VS54%,P10%很常见很常见不常见不常见罕见罕见10%不常见罕见22.2mmol/l)基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违背了NINDS协议强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处。2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南应用溶栓剂后，继发颅内出血风险增加的潜在因素血糖升高2008继发性脑出血相关因素NIHSS评分高病情严重(25)血小板计数低22.2mmol/lKidwellCS,etal.Stroke,2002,33:717-724继发性脑出血相关因素NIHSS评分高病情严重(25)继发性脑出血相关因素治疗前早期CT检查已经有低密度改变的1高血压2：SBP180mmHg或DBP100mmHg年龄1：75岁，症状性脑出血随年龄增加而增加，年龄每增加10岁，危险性增加1.6倍。（说明书上是80岁）高血糖3：血糖增高1mmol/l，出血转化发生率增加71.TanneD,etal.Circulation,2002,105:1679-16852.WahlgrenN,etal.Stroke,2008,39;3316-33223.HackeW,etal.Lancet,2004,363:768-774继发性脑出血相关因素治疗前早期CT检查已经有低密度改变的1继发性脑出血相关因素继发性脑出血相关因素-溶栓药物选择溶栓药物选择继发性脑出血相关因素-溶栓药物选择继发性脑出血相关因素36h6h68h出血率10%25%53%-剂量25分或昏迷为禁忌年龄应该185mmHg或DBP110mmHg，或需要强力(静脉内用药)治疗手段以控制血压；血糖低于2.8mmol/L(50mg/dl)或高于22.2mmol/L(400mg/dl)；CT扫描显示有颅内出血迹象；年龄：不能用于18岁以下及80岁以上 询问相关病史，排除ACT禁忌症(二)实验室检查：血小板计数对阿替普酶或其他组分过敏溶栓时间：时间窗3小时；或无法确知症状发作时间怀疑为TIA或严重的脑梗塞：开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善；经临床(NIHSS25)和/或影像学检查评定为严重脑卒中对阿替普酶或其他组分过敏溶栓中的特殊情况心源性栓塞不是禁忌症。据报道*用rt-PA和尿激酶治疗的心源性栓塞患者与非心源性栓塞患者相比，完全再通率(TIMI3)偏低（22%Vs.44%)。3月时预后不良(mRS3）患者增加（59VS.37%)，出血转化的发生率增加（44VS.23%)。*CharacteristicsofCardioembolicstrokeinresponsetothrombolytictreatment.stroke,2008,39,abstrP116溶栓中的特殊情况心源性栓塞不是禁忌症。据报道*用rt-P月经期妇女相对禁忌症(天坛医院经验)妊娠和哺乳期妇女绝对禁忌症(天坛医院经验)月经期妇女相对禁忌症(天坛医院经验)如何减少其他出血事件开放肘正中静脉两条输液通道，静脉留置针；切忌为取血化验反复穿刺密切监测血压溶栓后24小时尽量避免中心静脉置管和动脉穿刺溶栓后24小时尽量避免留置鼻饲管溶栓时或结束后30分钟内尽量避免留置导尿管如何减少其他出血事件开放肘正中静脉两条输液通道，静脉留置针；静脉或动脉穿刺点出血压迫止血血压升高颅内出血可能血压下降，伴休克胃肠道/腹腔内出血可能症状性颅内出血处理：输血，凝血功能检查，请神经外科和血液科会诊，凝血功能障碍获得纠正后才可以考虑外科手术，否则按原发性脑出血处理输血治疗：可以输4单位的袋装红细胞；4单位的冷沉淀或新鲜冷冻血浆（每袋100毫升，提前40分钟通知血库，需解冻）；1单位的血小板（特别是近期使用过抗血小板治疗的）溶栓后症状常见恶化及处理出血转化脑梗死复发脑水肿原梗死进展癫痫低血压感染低血糖抗凝/抗血小板治疗过敏性休克：ABC原则放在首位；肾上腺素治疗；可以考虑使用激素和抗组胺药物；扩容治疗，维持收缩压110mmHg内出血：输血；输液；纠正凝血功能障碍，可以输全血或新鲜冷冻血浆、冷沉淀、血小板抗癫痫治疗静脉输高张葡萄糖脱水治疗清除自由基抗感染抗休克评价新发的神经功能缺损安排急诊CT血液学方面检查：凝血相纤维蛋白原，PT，APTT，血小板功能静脉或动脉穿刺点出血压迫止血溶栓后症状常见恶化及处理出血转溶栓后的监测溶栓后的监测应用rt-PA溶栓下列情况，停止输注出现：过敏反应：显著的低血压,血管性水肿导致部分气道梗阻约1.3发生舌源性水肿服用ACEI降压药的患者发生危险增加团注后每15分钟监测一次，注射结束后风险消失神经功能恶化：意识水平下降(GCS眼/运动评分下降2分）病情加重（NHISS评分增加4分）血压升高185/110mmHg,持续存在或伴随神经功能恶化严重的全身出血胃肠道出血、腹腔内出血应用rt-PA溶栓下列情况，停止输注出现：所有的溶栓治疗都会增加出血的风险溶栓治疗是目前所有指南推荐的急性缺血性梗塞最有效的治疗方法尽管rtPA比安慰剂有更多的症状性颅内出血率（4.7%），但是没有增加病死率（3.0%）。同时恢复良好的比率要高于安慰剂组(3小时,+13;3-4.5小时,7.2%,合计20.2)。血管再通率：完全再通32，部分再通率29，合计61严格遵守方案和用药经验对保证正确的应用和足够的安全起重要作用总结所有的溶栓治疗都会增加出血的风险总结急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件急性脑梗塞溶栓治疗课件展望?目前仍有很多问题丞待解决?比如：?超早期溶栓前如何延长“时间窗”?更加合理和理想的溶栓药物?动静脉溶栓联合神经保护剂“鸡尾酒”方案?血管内镜、Angiojet等技术碎栓、取栓。展望谢谢