难治性复发性多发性骨髓瘤的治疗策略课件

复发复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略难治性多发性骨髓瘤的治疗策略多发性骨髓瘤的自然病史无症状期症状期症状期难治性复发1.复发MGUS或冒烟型骨髓瘤缓解平台期一线治疗二线治疗三线治疗2.复发骨髓瘤活动期M-蛋白MGUS：意义不明的单克隆丙种球蛋白病内内 容容复发复发/难治性难治性MM的定义以及治疗目标的定义以及治疗目标决定复发决定复发/难治性难治性MM治疗方案选择的相关因素治疗方案选择的相关因素复发复发/难治性难治性MM的治疗选择的治疗选择内内 容容复发复发/难治性难治性MM的的定义以及定义以及治疗目标治疗目标决定复发决定复发/难治性难治性MM治疗方案选择的相关因治疗方案选择的相关因素素复发复发/难治性难治性MM的治疗推荐的治疗推荐复发时考虑的问题复发时考虑的问题复复发/难治性骨髓瘤的分治性骨髓瘤的分类及定及定义复发性复发性MM：接受一次接受一次/一次以上治疗后出现一次以上治疗后出现PD 需要进行挽救性治疗者。需要进行挽救性治疗者。原发难治性原发难治性MM1,2,3：对起始治疗反应差，没有对起始治疗反应差，没有达到达到MR。复发且难治性复发且难治性MM(IMWG):对挽救性治疗无反对挽救性治疗无反应；或在接受末次治疗有效（至少应；或在接受末次治疗有效（至少MR）后）后60天内天内疾病又进展者疾病又进展者2,3。1.Kyle,etal.Leukemia.2009;23:392.Anderson,etal.Leukemia.2008;22:2312393.Laubach,etal.JNatlComprCancNetw.2011;9:12091216复发/难治性MM患者描述既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后出现疾病进展或复发的患者出现疾病进展或复发的患者疾病进展疾病进展1患者在停止治疗之后出现以下一项或多项情况：血清M蛋白水平上升基线水平的25和/或绝对值增加5g/L；24h尿轻链分泌增加基线水平的25和/或绝对值增加200mg；骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L，即11.5mg/dL）。复发复发1患者在获得完全缓解停止治疗之后出现以下一项或多项情况：血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；骨髓浆细胞比例5；出现新的溶骨性病变；软组织浆细胞瘤；不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L）。1.中国多发性骨髓瘤工作组.中华内科杂志J.2008,47(10):869-872.复发的分类及标准复发的分类及标准复复发/难治性治性MMMM的治的治疗目目标患者患者 治疗目标治疗目标-PS评分好能耐受强烈治疗-获得最大缓解深度，改善OS-不能耐受强烈治疗-控制疾病进展Ludwin et al.Onclogist 2011;16:388-403.复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关硼替佐米数据分析硼替佐米数据分析v数据分析了两个经典试验中使用硼替佐米治疗获得不同缓解质量（CR/nCR vs.PR）患者的临床获益vCR/nCR 患者相比PR患者疾病进展更缓，TTP时间更长 vSUMMIT-16.4 vs.9.2 monthsvAPEX-12.2 vs.8.3 months v分析结果提示缓解质量是复发MM患者临床获益的预测指标，获得CR/nCR将预示患者会获得更长的生存TTPNiesvizky et al.Br J Haematol 2008;143:4653数据分析了50名使用长春新碱、脂质体阿霉素、地塞米松和沙利度胺联合方案治疗的病人的缓解质量和远期疗效的关系获得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS显著更长Hussein et al.Mayo Clin Proc 2006;81(7):889-895OSPFS复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关沙利度胺数据分析Harousseau et al.Haematologica 2010(Epub 11 May)数据分析了雷那度胺复发MM大型3期试验MM-009/010中缓解质量与临床获益的关系获得VGPR以上患者相比获得PR的患者TTP显著更长CR/VGPRvs.PR(p1年后考虑再次治疗其它治疗方案1Anderson et al.Leukemia 2008;22:231-239Ludwig et al.Oncologist 2011;16(4):388-403复发时间如何对治疗选择产生影响？HighvsStandardRiskHigh-risk:Patientswithadversecytogenetics,aggressiveclinicalfeatures,shortdurationofresponsetopriortherapy,orprogressiononcurrenttreatmentStandard-risk:Thosewithabsenceofadversecytogenetics,indolentclinicalfeatures,andprolongedresponsetoprevioustherapyHighvsStandardRiskHighRisk:highlyactive3-or4-drugcombinationsformaximalresponse.StandardRisk:1-or2-drugregimensthatincludeanagenttowhichthepatientiseithernaveorhasknownsensitivity.内内 容容复发/难治性MM的治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发复发/难治性难治性MM的治疗推荐的治疗推荐联合治疗联合治疗再治疗再治疗采用新的方案采用新的方案复发时的治疗选择复发时的治疗选择复发后进行的移植1当首次ASCT后缓解期2年对如有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）再治疗 vs采用新的方案治疗1平衡首次治疗的有效性（缓解的质量和缓解维持时间）和毒性无治疗间隔长且耐受性好的患者可行再治疗药物联合可增强疗效硼替佐米/地塞米松优于硼替佐米单药治疗2硼替佐米+脂质体阿霉素优于硼替佐米3VTD优于TD4来那度胺/地塞米松优于地塞米松5RVD有效61Ludwig et al.Oncologist 2012;17:592-6062Dimopoulos et al.Haematologica 2011;96(s1):S78(Abstract P-166);poster presentation at IMW 20113Orlowski et al.J Clin Oncol 2007;25(25):3892-39014Garderet et al.Haematologica 2011;96(s1):S72(Abstract P-150);poster presentation at IMW 20115Dimopoulos et al.Leukemia 2009;23(11):2147-526Richardson et al.Haematologica 2011;96(s1):S105(Abstract P-250);poster presentation at IMW 2011首次复发的治疗首次复发的治疗仅对无PN或PN已恢复且无其它治疗的患者才在第一线硼替佐米治疗后再次给予硼替佐米治疗*可得到3期随机临床试验的数据Ludwig,et al.Oncologist.2012;17:592-606.考虑移植接受二次ASCT首次移植后缓解期2年对有高危因素的患者可选alloSCT(临床试验）一线治疗是否含有新药是否重复或更改一线治疗使用新药再次治疗长的缓解期之后更换药物短的缓解期之后基于IMiD的方案Len/Dex*Thal+/-Dex*CTD基于bortezomib的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VCD基于bortezomib+IMiD的方案VMPTVTD*一线治疗包括基于IMiD的方案：CTD,MPT,RD或Rd基于Bortezomib的方案：VMP或VD基于Bortezomib的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VTD*VCDPAD基于IMiD的方案Len/Dex*CRDThal/DexCTDMM联合用药的理论机制联合用药的理论机制Anderson.Hematology,2011:184190硼替佐米硼替佐米+蒽环类治疗复发蒽环类治疗复发/难治性难治性MM疗效疗效Bortezomib regimenPhase nCR+PRCR+nCRReference+DoxilIII30352%17%Harousseau et al.J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 8002(Oral Presentation)+adriamycin+DEX(PAD)II6467%25%*Palumbo et al.Ann Oncol 2008;19:1160-1165+liposomal doxorubicin+DEXII2567%66%*Gozzetti et al.Haematologica 2009;94(Suppl 2):Abstract 389(Poster Presentation)+liposomal doxorubicin+DEXII6100%67%*Pisani et al.Haematologica 2008;93(Suppl 1):Abstract 1106+liposomal doxorubicin+Thalidomide+DEX(LD-VTD)II4273%52%Ciolli et al.Br J Haematol 2009;141:814-819*CR+VGPR*nCR+VGPR硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著硼替佐米烷化剂治疗复发硼替佐米烷化剂治疗复发/难治性难治性MM疗效疗效Bortezomib regimenPhase nCR+PRCR+nCRAbstract+intermediate-dose DEX+cyclophosphamideII5482%16%Kropff et al.Br J Haematol 2007;138:330-7+DEX+cyclophosphamideI/II1675%31%Davies et al.Haematologica 2007;92:1149-1150+cyclophosphamide+prednisoneII1385%54%Reece et al.J Clin Oncol 2008;26(29):4777-4783+low-dose melphalan+DEX I/II3278%49%Popat et al.Br J Haem 2009;144(6):887-894+melphalan+prednisone+thalidomide(VMPT)I/II3067%44%Palumbo et al.Blood 2007;109(7):2767-2772+melphalan+dexamethasone+thalidomide (VMDT)II6266%13%Terpos et al.Leukemia 2008;22(12):2247-2256+melphalan or cyclophosphamide+DEXII2169%33%Tsirigotis et al.Haematologica 2008;93(Suppl 1):Abstract 1109*CR+VGPR硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著复发复发/难治性难治性MM中正在进行中的中正在进行中的新药新药3期研究期研究MoreauP.Semin Hematol.2012 Jul;49 Suppl 1:S33-46硼替佐米与新型药物联合治疗硼替佐米与新型药物联合治疗R/RMM(3期期VANTAGE 088)病例数(n=637),中位年龄61岁(65岁37%)曾接受了1-3线治疗(20%曾接受了bortezomib治疗)治疗(21天一疗程)Bortezomib1.3mg/m2days1,4,8,11+/-vorinostat400mg/ddays1to14结果Bortezomib+VorinostatBortezomib+placebopORR56%41%6个月（n=39）硼替佐米再治疗国外经验（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）（TFI6个月的患者，疾病表型更具侵袭性）在硼替佐米初始治疗获得PR的患者中，评估再治疗的疗效与安全性入组人群：来自36家中心的94例MM患者入组HrusovskyI,etal.Oncology.2010;79(3-4):247-254.硼替佐米再治疗（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）国外经验硼替佐米再治疗与硼替佐米初始治疗相比，中位至最大缓解的时间及中位DOR相似。至数据截点，50%的神经病变已恢复，经血小板输注血小板减少这一毒性可控。对于硼替佐米初始治疗PR的患者，硼替佐米再治疗有效，硼替佐米初始治疗未导致肿瘤耐药。硼替佐米再治疗硼替佐米再治疗76例患者临床资料例患者临床资料硼替佐米初治硼替佐米初治PRPR以上疗效者：男以上疗效者：男 44 44 例，女例，女 3232例例平均年龄平均年龄 59 59 岁岁 (32-78)(32-78)硼替佐米初治为一线方案者（硼替佐米初治为一线方案者（n=31n=31）硼替佐米初治为二线以上者（硼替佐米初治为二线以上者（n=45n=45）DS DS分期分期 III A 47III A 47例，例，IIIB 25IIIB 25例，例，IIA 4IIA 4例，例，2 2-微球蛋微球蛋白白 5.5 mg/L 325.5 mg/L 32例例 IgGIgG型型 3232例，例，IgA 25IgA 25例，例，IgD 4IgD 4例，例，IgM 1IgM 1例，例，LCD 14LCD 14例例中位初治疗程数：中位初治疗程数：4(2-8)4(2-8)中位再治疗疗程数：中位再治疗疗程数：3 3（1-10)1-10)疗程疗程中位治疗间隔：中位治疗间隔：1212（2-35)2-35)个月。个月。国内经验（上海长征医院）治疗方案治疗方案治疗方案为治疗方案为V-DV-D、PADPAD、V-CDV-CD、V-MDV-MD、V-DCEPV-DCEP等；等；硼替佐米剂量硼替佐米剂量1.0mg/m2 d11.0mg/m2 d1，4 4，8 8，11,iv;11,iv;首治和再治疗均无单药方案。首治和再治疗均无单药方案。国内经验（上海长征医院）疗效疗效初始治疗初始治疗（N=76）再治疗再治疗（N=76）ORR100%60.5%CR13例5例VGPR26例12例PR37例29例ORR:总缓解；CR:完全缓解；VGPR:非常好的部分缓解；PR:部分缓解硼替佐米再治疗76例MM疗效 结 果国内经验（上海长征医院）初初疗与再治与再治疗的的疗效相关效相关硼替佐米初治的疗效硼替佐米初治的疗效（N=76）硼替佐米再治疗的疗效硼替佐米再治疗的疗效（N=76）CR(n=3)VGPR(n=4)PR(n=4)NR(n=2)CR(n=2)VGPR(n=6)PR(n=11)NR(n=7)VGPR(n=2)PR(n=14)NR(n=19)总有效率总有效率84%73%CR(n=13)44%VGPR(n=26)PR(n=37)结果国内经验（上海长征医院）初疗与再治疗的疗效相关总有效率100%不良反不良反应初治初治,N(%)再治再治疗,N(%)PN1916血小板减少血小板减少3428粒粒细胞减少胞减少3032乏力乏力4132心血管事件心血管事件43其它其它13123级以上以上AE9(11.8%)7(9.2%)硼替佐米再治疗76例MM不良反应 结结 果果国内经验（上海长征医院）IMiD再治疗再治疗III期的前瞻性亚组分析（期的前瞻性亚组分析（MM-009及及MM-010）无论既往是否接受沙利度胺治疗，来那度胺/地塞米松均比地塞米松有效在来那度胺/地塞米松组内：既往接受沙利度胺治疗的患者与未接受沙利度胺治疗的患者相比，TTP及PFS均显著较短（p=0.04及p=0.02）OS无差异（p=0.2）Wang,et al.Blood 2008;112:4445-4451.患者国外经验既往接受既往接受Thal治疗的患者，后续进行治疗的患者，后续进行LEN治疗时治疗时较既往未接受较既往未接受Thal治疗患者的治疗患者的TTP短短NEnglJMed2007;357:2133-2142.中位11.1个月中位4.7个月P0.001（中位14.2个月）（中位8.5个月）（中位4.7个月）（中位4.1个月）P0.001（接受来那度胺治疗的两组间比较）既往接受沙利度胺的患者较既往未接受沙既往接受沙利度胺的患者较既往未接受沙利度胺的患者利度胺的患者3/4级部分不良事件比例提高级部分不良事件比例提高NopriorexposuretothalidomidePriorexposuretothalidomideLen/Dex(n=226)Dex(n=204)Len/Dex(n=127)Dex(n=147)深静脉血栓肺栓塞9.7*4.4*15.0*2.7*中性粒细胞减少32.3*4.4*40.9*2.1*血小板减少10.65.417.3*7.5*贫血10.25.411.86.9发热性中性粒细胞减少2.7*0*1.60感染15.5*7.4*14.28.9疲乏8.03.93.96.2消化道症状5.32.02.41.4周围神经病变0.40.53.10.7*P0.05Wanget al.Blood2008;112:44454451既往接受既往接受Thal治疗的患者中，后续进行治疗的患者中，后续进行LEN治疗时治疗时较安慰剂组患者较安慰剂组患者OS长长NEnglJMed2007;357:2133-2142.中位29.6个月中位20.2个月P0.001（中位29.6个月）（未达到）（中位20.5个月）（中位16.8个月）P2年考虑二次移植对有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）在平衡有效性和毒性的基础上选择再治疗或替换方案治疗；目前有多种有效的新药联合方案可应用于R/R MM。未来的方向1.肿瘤干细胞肿瘤干细胞2.免疫治疗3.新的靶点、新的制剂后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field