遗传因素及其药物作用课件

第一节第一节 概概 述述l三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 20-5020-50l 受体阻断药受体阻断药 15-35 15-35 l血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药 10-30 10-30l5-HT5-HT再摄取抑制药（再摄取抑制药（SSRISSRI）10-25 10-25 l5-HT5-HT受体激动药受体激动药 20-45 20-45 l3 3羟羟-3-3甲戊二酰辅酶甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制药还原酶抑制药10-30 10-30 l干扰素干扰素 30-70 30-70 l抗癌药抗癌药 20-7020-70 无无效率（效率（%）药药 物物药物反应个体差异在临床极为普遍药物反应个体差异在临床极为普遍药药物物反应反应个体个体差异差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿体体重重性性别别身身高高基基因型因型环环境境因素因素食食物物/吸吸烟烟/合合并并用药用药合合并并疾病疾病疾疾病病过程过程药物反应个体差异的主要原因是药物反应个体差异的主要原因是遗传变异遗传变异种族差异种族差异个体差异个体差异 我我国国，药药物物剂剂量量基基本本上上是是根根据据国国外外剂剂量量标标准准使使用用，由由于于个个体体差差异异和和种种族族差差异异(基基因因序序列列不不同同)的的原原因因常常常常导导致相当比例的病人药物疗效差。致相当比例的病人药物疗效差。在日本发生的在日本发生的AravaArava（爱若华，（爱若华，来氟米特）事件。来氟米特）事件。法国安万特法国安万特(Arentis)(Arentis)公司公司生产的治疗风湿性关节炎新药生产的治疗风湿性关节炎新药AravaArava（爱若华）。（爱若华）。19981998年被美国年被美国FDAFDA批准在美国上市。批准在美国上市。20032003年在日本上市年在日本上市4 4个月，应用该药个月，应用该药34123412名患者，先后有名患者，先后有5 5人死于人死于间质性肺炎，还有间质性肺炎，还有1111名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。原因是原因是药物剂量存在着种族差异药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患，我国减半量应用上万例患者，无者，无1 1例发生间质性肺炎。例发生间质性肺炎。药药物靶点物靶点药药物代谢动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药药物效应和毒性差异物效应和毒性差异基基因组因组基基因多态性因多态性药药物转运体物转运体药药物代谢酶物代谢酶基基因因遗传药理学遗传药理学遗传药理学遗传药理学PHARMACOGENETICS PHARMACOGENETICS PHARMACOGENETICS PHARMACOGENETICS 研究研究遗传因素遗传因素在药物反应个体变异中的作用。在药物反应个体变异中的作用。编码药物作用编码药物作用靶点靶点（受体）、药物（受体）、药物转运体转运体和药物和药物代代谢酶谢酶的基因个体变异引起的药物反应异常的学科。的基因个体变异引起的药物反应异常的学科。药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学 PHARMACOGENOMICS PHARMACOGENOMICS PHARMACOGENOMICS PHARMACOGENOMICS决定药物行为和敏感性的全基因谱。决定药物行为和敏感性的全基因谱。比遗传药理学研究的范围要广比遗传药理学研究的范围要广。人类基因组计划人类基因组计划促进了遗传药理学的发展促进了遗传药理学的发展 F19901990年年1010月月美美国国正正式式启启动动人人类类基基因因组组计计划划(Human Genome Project(Human Genome Project，HGP)HGP)F大大多多数数药药物物代代谢谢酶酶系系统统的的特特征征是是基基因因和和基基因因产产物的多重性物的多重性FCYP450CYP450超家族由超家族由1313个家族和许多亚家族组成个家族和许多亚家族组成F人人类类基基因因组组计计划划将将最最终终提提供供所所有有P450P450序序列列、解解释基因的复杂性释基因的复杂性 相相 关关 概概 念念 DNA:DNA:是细胞核染色体上遗传的主要物质基础，是是细胞核染色体上遗传的主要物质基础，是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。染色体染色体:是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性染料染成深色，所以叫染色体（染色质染料染成深色，所以叫染色体（染色质)。基因基因:储有遗传信息的储有遗传信息的DNADNA片段称为基因。片段称为基因。等位基因等位基因:位于同源染色体的相对应位置，控制一位于同源染色体的相对应位置，控制一个单位性状的基因。个单位性状的基因。复等位基因：复等位基因：对群体而言，同一位点上存在三个以对群体而言，同一位点上存在三个以上基因则称为复等位基因上基因则称为复等位基因基因多态性基因多态性:在正常人群中，由于同一基因位点上在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1%1%。单核苷酸多态性单核苷酸多态性:在基因组水平上由单个核苷酸的在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的变异所引起的DNADNA序列多态性。序列多态性。表型表型:个体在一定环境条件下表现的性状。个体在一定环境条件下表现的性状。基因型基因型:形成表型这种性状有关的遗传结构。形成表型这种性状有关的遗传结构。常染色体显性遗传常染色体显性遗传:变异基因是显性基因，变异基因是显性基因，纯合子、杂合子都表现出相应的性状。纯合子、杂合子都表现出相应的性状。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传:变异基因为隐性基因，只有变异基因为隐性基因，只有 纯合子表现出相应的性状，杂合子则不表现。纯合子表现出相应的性状，杂合子则不表现。X X连锁显性遗传连锁显性遗传:X X染色体所携带的显性基因遗传染色体所携带的显性基因遗传X X连锁隐性遗传：连锁隐性遗传：位于位于X X染色体的隐性基因遗传染色体的隐性基因遗传Y Y连锁遗传：连锁遗传：位于位于Y Y染色体的基因遗传染色体的基因遗传单基因遗传：单基因遗传：某种性状的遗传主要受一对等位某种性状的遗传主要受一对等位 基因的控制基因的控制多基因遗传：多基因遗传：性状的表达受许多基因控制，每性状的表达受许多基因控制，每 一个基因对表型的效应都很小。一个基因对表型的效应都很小。基因频率：基因频率：是指给定群体中某一基因的数量。是指给定群体中某一基因的数量。经典意义上的基因频率是指群体中某一基因座经典意义上的基因频率是指群体中某一基因座上突变基因的频率。上突变基因的频率。基基因因频频率率计计算算：Hardy-Weinberg遗遗传传平平衡衡定定律，公式：律，公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1p2相相当当于于基基因因型型AA的的频频率率，2pq相相当当于于杂杂合合子子Aa的频率，的频率，q2相当于纯合子相当于纯合子aa的频率。的频率。遗传药理学的研究模式遗传药理学的研究模式顺式研究模式：顺式研究模式：临床观察临床观察-药效药代药效药代-基因基因反式研究模式：反式研究模式：基因基因-药效药代药效药代-临床临床双向研究模式：顺式和反式同时进行双向研究模式：顺式和反式同时进行遗传药理学的研究方法遗传药理学的研究方法（一）传统研究方法（遗传学方法（一）传统研究方法（遗传学方法)双生子法双生子法(twin method)(twin method)单卵双生单卵双生(monozygotic(monozygotic twin,MZtwin,MZ)二卵双生二卵双生(dizygoticdizygotic twin,DZtwin,DZ)双生子研究v同卵双生子同卵双生子(monozygotic twin,MZ)(monozygotic twin,MZ)具有具有相同的相同的基因组基因组，差异由母体宫内或出生后的环境因素所，差异由母体宫内或出生后的环境因素所致，该差异可作为致，该差异可作为环境对表型变异环境对表型变异影响的量度影响的量度v异卵双生子异卵双生子(dizygoticdizygotic twin,DZ)twin,DZ)遗传特征不遗传特征不尽相同，但因有相同的出生顺序，出生时母亲的尽相同，但因有相同的出生顺序，出生时母亲的年龄相同，在年龄相同，在环境方面环境方面比非双生子有更多的相似比非双生子有更多的相似性，为评价性，为评价基因的影响程度基因的影响程度提供了量度提供了量度17应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。双生子安替比林半衰期与合子特性的关系双生子安替比林半衰期与合子特性的关系共同生活共同生活 分开生活分开生活合子特性合子特性 安替比林安替比林t t1/2 1/2 合子特性合子特性 安替比林安替比林t t1/21/2MZ13.313.8MZ9.69.0MZ11.911.2MZ13.513.8MZ11.510.8MZ14.712.4MZ11.311.2MZ11.012.3MZ9.211.2DZ10.511.1MZ13.511.2DZ15.713.5DZ9.717.1DZ14.712.2DZ9.18.3DZ13.314.3DZ11.011.3DZ13.310.6DZ14.416.7DZ9.014.2MZMZ间几乎没有药代动力学的差异，而在间几乎没有药代动力学的差异，而在DZDZ间差异却显间差异却显著，表明遗传因素是代谢个体差异的主要决定因素。著，表明遗传因素是代谢个体差异的主要决定因素。系谱研究系谱研究经双生子法研究发现遗传因素可能在表型经双生子法研究发现遗传因素可能在表型变异中起重要作用后，可进行系谱研究查明遗变异中起重要作用后，可进行系谱研究查明遗传方式。传方式。频数分布曲线频数分布曲线频数分布曲线是药理学研究多态分布的常用方法。频数分布曲线是药理学研究多态分布的常用方法。（1）多基因遗传变异用连续单态分布曲线（正态分布）多基因遗传变异用连续单态分布曲线（正态分布曲线）曲线）（2）单基因遗传变异用不连续多态分布曲线（二态或）单基因遗传变异用不连续多态分布曲线（二态或三态分布）三态分布）要求：要求：（1）确定表型的方法精确性和敏感性高）确定表型的方法精确性和敏感性高（2）受试者例数足够大）受试者例数足够大（二）现代研究方法（分子生物学）（二）现代研究方法（分子生物学）SouthernSouthern印迹杂交印迹杂交 是常用的核酸分子杂交技术。是常用的核酸分子杂交技术。（1 1）印迹印迹 将待测将待测DNADNA分子分子转移并结合到一定的固相转移并结合到一定的固相支持物（硝酸纤维素膜或尼龙膜）上。支持物（硝酸纤维素膜或尼龙膜）上。（2 2）杂交杂交 与相对应结构的已标记的探针进行杂交反与相对应结构的已标记的探针进行杂交反应，用放射性自显影来鉴定待测应，用放射性自显影来鉴定待测DNADNA分子。分子。主要用于基因组主要用于基因组DNADNA的定性和定量分析、克隆的定性和定量分析、克隆基因的酶切图谱分析、基因突变分析及限制性片段基因的酶切图谱分析、基因突变分析及限制性片段长度多态性长度多态性(RFLP)(RFLP)等。等。限制性片段长度多态性限制性片段长度多态性(restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)利用限制性利用限制性内切酶能识别内切酶能识别DNADNA分子分子的特异序列，的特异序列，并在特定序列处切开并在特定序列处切开DNADNA分子，即产生限制性片段分子，即产生限制性片段的特性。由于不同个体的等位基因之间碱基的替换、的特性。由于不同个体的等位基因之间碱基的替换、重排、缺失等变化导致限制内切酶识别和酶切发生重排、缺失等变化导致限制内切酶识别和酶切发生改变从而造成基因型间限制性片段长度的差异。改变从而造成基因型间限制性片段长度的差异。等位基因特异性扩增等位基因特异性扩增（allelespecificamplication,ASA)一对引物之一的一对引物之一的3，端设计一个碱基与突变碱基配端设计一个碱基与突变碱基配对对，这样经过，这样经过PCR扩增时，正常扩增时，正常DNA不能扩增，不能扩增，而扩增突变的而扩增突变的DNA,将正常和突变将正常和突变DNA分开。分开。单链构象多态性分析单链构象多态性分析（SingleStrandComformationPolymorphism,SSCPSSCP）是一种简便快速的检测是一种简便快速的检测DNADNA突变的技术。突变的技术。单链单链DNADNA分子具有空间结构，即分子具有空间结构，即构象构象。由于这。由于这种空间构象与分子内种空间构象与分子内碱基顺序碱基顺序密切相关。因此相密切相关。因此相同长度的单链同长度的单链DNADNA分子可因其分子可因其碱基顺序的不同碱基顺序的不同，甚，甚至单个碱基的不同而形成至单个碱基的不同而形成不同的构象不同的构象，这种现象，这种现象叫做叫做单链构象多态性单链构象多态性。不同构象的。不同构象的DNADNA在聚丙烯酰在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的胺凝胶电泳中的泳动速率不同泳动速率不同，形成的带型则不，形成的带型则不同，故能反映出单链同，故能反映出单链DNADNA片段的多态性。片段的多态性。变性梯度凝胶电泳变性梯度凝胶电泳（denaturinggradientgelelectrophoresis,DGGEDGGE）根据根据DNADNA片段的片段的熔解性质熔解性质，利用，利用梯度变性胶梯度变性胶来分离来分离DNADNA片段。片段。当一双链当一双链DNADNA片段通过一变性剂片段通过一变性剂浓度呈梯度增加浓度呈梯度增加的的凝胶时，一旦凝胶时，一旦DNADNA移动到某一点，达到该移动到某一点，达到该DNADNA变性浓变性浓度位置时，度位置时，DNADNA双链开始分开，从而降低了双链开始分开，从而降低了DNADNA的的迁移速率。由于不同的迁移速率。由于不同的DNADNA片段的变性条件产生差片段的变性条件产生差异，在凝胶上形成不同的条带，达到分离的效果。异，在凝胶上形成不同的条带，达到分离的效果。一种分离一种分离相似大小相似大小DNADNA片段片段的电泳方法。的电泳方法。直接测序法（直接测序法（direct direct sequencing,DSsequencing,DS)应用各种突变检测技术检测到的基因突变，应用各种突变检测技术检测到的基因突变，最后都需用最后都需用序列分析序列分析才能确定突变类型及突变才能确定突变类型及突变位置，其效率可以达到位置，其效率可以达到100100。第二节第二节 药物代谢酶的基因多态性药物代谢酶的基因多态性药物代谢酶药物代谢酶(drug metabolism enzyme)药物的生物转化药物的生物转化 相代谢反应相代谢反应 相代谢反应相代谢反应药物代谢酶药物代谢酶 细胞色素细胞色素P450P450酶；酶；N-N-乙酰基转移酶；乙酰基转移酶；N-N-甲基转移酶等甲基转移酶等一一.细胞色素细胞色素P450P450酶系基因多态性酶系基因多态性CYP450CYP450分子构象分子构象细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系(cytochrome p450,CYP450)(cytochrome p450,CYP450)u基因超家族编码的酶蛋白基因超家族编码的酶蛋白u酶蛋白结构与血红蛋白相似酶蛋白结构与血红蛋白相似u以以 Fe2+Fe2+为中心的血红素为中心的血红素u血红素与血红素与COCO结合后在结合后在 450 nm450 nm有最大吸收有最大吸收30细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系共同特征：共同特征：*均含一个非共价结合的血红素均含一个非共价结合的血红素*是一群结合在细胞内膜的内膜蛋白是一群结合在细胞内膜的内膜蛋白*氧化底物需求氧分子、氧化底物需求氧分子、NADPH NADPH vCYP450CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体超家族分为家族、亚家族和酶个体3 3级级v酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度40%55%55%者划入同一亚家族，用大写英文者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如字母表示，如CYP1ACYP1Av根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如阿拉伯数字编序，如CYP1A1;CYP1A1;再以再以*1 1表示野生表示野生型，型，*2 2以后表示变异型，如以后表示变异型，如CYP1A1*2CYP1A1*232细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系命名：命名：CYPCYP1 1A A1 1 酶系酶系 家族家族 亚家族亚家族 酶个体酶个体 基因基因：CYP1A1CYP1A1人体人体P450P450家族及其亚族家族及其亚族家族家族 亚族亚族 分子种类分子种类CYP1 1A1A11A2CYP22A 2A12A 2A1 2B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP3 3A3A43A53A7CYP4 4B4B1在药物代谢中起重要作用的在药物代谢中起重要作用的CYPCYPvCYP3A4CYP3A4亚族，参与全部药物的亚族，参与全部药物的50%50%代谢代谢vCYP2D6CYP2D6约为约为30%30%vCYP2C9CYP2C9约占约占10%10%vCYP1A2CYP1A2约占约占4%4%vCYP2A6CYP2A6和和CYP2C19CYP2C19分别占分别占2%2%细胞色素细胞色素P450P450酶特点：酶特点：u 选择性低选择性低u 变异性大变异性大u 被诱导或抑制被诱导或抑制 人类许多药物代谢人类许多药物代谢CYP450sCYP450s酶具有酶具有遗传变异遗传变异,大量研究表明：大量研究表明：CYP1A1CYP1A1、CYP1A2CYP1A2、CYP2A6CYP2A6、CYP2C9CYP2C9、CYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6和和CYP2E1CYP2E1酶活性的人群酶活性的人群分布特征呈遗传多态性。分布特征呈遗传多态性。CYP450CYP450超家族中各酶的基因多态性超家族中各酶的基因多态性CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP总量的%13-1541-1551.5-2.5728-40在药物代谢中所占%5-19-2020-25145-60导致慢代谢的重要突变-*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17-中国(黄种)人（PM）-1%5-20%1-2%-白人(PM)-1%2-6%5-10%-黑人（PM）-1%2-7%0-19%-导致极快代谢的突变-*2N(N=2,3,4,5,13)-中国(黄种)人（UM）-1%-白人(UM)-1-7%-黑人（UM）(埃塞俄比亚)-20-29%-CYP2D6代谢的临床常用药物代谢的临床常用药物:抗心律失常药抗心律失常药受体阻断药受体阻断药抗高血压药抗高血压药三环抗抑郁药三环抗抑郁药CYP2D6超快代谢者（超快代谢者（UM)UM)强代谢者（强代谢者（EM)EM)中间代谢者（中间代谢者（IM)IM)弱代谢者（弱代谢者（PM)PM)Fux et al.,CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dosemg1001001007874浓度相差：浓度相差：60倍倍美托洛尔血浆药物浓度与美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6CYP2D6基因多态性的关系基因多态性的关系 1 1 产妇，因外阴切开术止痛而给予产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因可待因60mg/q12h60mg/q12h，产，产后后1010天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第1212天天婴儿皮肤呈婴儿皮肤呈灰色，呼吸困难，于第灰色，呼吸困难，于第13 13 天死亡天死亡。监测。监测血浓度吗啡为血浓度吗啡为70ng/ml70ng/ml，而第而第1010天时母亲的吗啡血浓度为天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml87ng/ml。经基。经基因酶谱检查，该产妇也是因酶谱检查，该产妇也是CYP2D6 CYP2D6 基因多态性的基因多态性的UM UM 者者。一般。一般正常母亲口服可待因正常母亲口服可待因60mg60mg/q6hq6h，多次服用后吗啡血浓度为，多次服用后吗啡血浓度为1.91.920.5 ng/ml20.5 ng/ml，新生儿为，新生儿为0 02.2 ng/ml2.2 ng/ml。曾经已有多次。曾经已有多次报告和试验证实，报告和试验证实，UM UM 者与者与EM EM 者服用同等剂量可待因后，血者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加清吗啡浓度至少增加50%50%，严重中毒者可致死，严重中毒者可致死，40迄今已发现迄今已发现CYP2D6CYP2D6有有5050多处突变和多处突变和7070多个等位基因。其多个等位基因。其中许多可中许多可导致慢代谢表型导致慢代谢表型的出现。的出现。白种人白种人PMPM发生率发生率5%-10%5%-10%，中国人低于中国人低于1%1%。中国人存在约中国人存在约36%36%酶活性稍下降的酶活性稍下降的IMIM代谢者代谢者，分子机制为，分子机制为活性下降的活性下降的CYP2D6*10CYP2D6*10等位基因频率在中国人中高。等位基因频率在中国人中高。CYP2D6*3ACYP2D6*3A，CYP2D6*4ACYP2D6*4A和和*4B4B，CYP2D6*5CYP2D6*5和和CYP2D6*6ACYP2D6*6A。这些突变基因使这些突变基因使酶的活性消失酶的活性消失，并因此产生，并因此产生PMPM表型表型。7/27/2024CYP2D6种族差异地昔帕明地昔帕明（Desipramine）口服清除率中国人中比白种口服清除率中国人中比白种人低人低40%氯米帕明氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白日本人口服清除率是瑞典白人的人的1/5（12vs62.7L/hr)氟哌啶醇氟哌啶醇（Haloperidol）中国人的中国人的AUC比白人和黑比白人和黑人高人高40-50%中国人中国人CYP2D6*10 的高频率导致的高频率导致其底物代谢显著低于白人其底物代谢显著低于白人PM:弱代谢者弱代谢者(酶活性低下或酶活性低下或无活性无活性)EM：强代谢者强代谢者(酶活性正常酶活性正常)CYP2C19CYP2C19CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、丙米嗪、代谢的药物有普萘洛尔、丙米嗪、美酚妥美酚妥因因、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等.43CYP2C19存在种族差异，存在种族差异，PMPM白人发生率为白人发生率为3-3-5%5%，东方人，东方人13-23%13-23%，中国人中国人14.3%14.3%。CYP2C19CYP2C19至少存在至少存在1414种突变基因。中国人种突变基因。中国人PMPM均均为为CYP2C19*2CYP2C19*2和和CYP2C19*3CYP2C19*3。CYP2C19CYP2C19催化作用呈催化作用呈底物剂量依赖性底物剂量依赖性和和基因剂基因剂量效应量效应。临床应用经临床应用经CYP2C19CYP2C19代谢的药物时应进行代谢的药物时应进行剂量剂量的调整的调整及合并用药的药物相互作用。及合并用药的药物相互作用。7/27/2024Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean95%confidence limits of omeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关基基因因剂剂量量效效应应 奥美拉唑在奥美拉唑在CYP2C19 CYP2C19 PMPM和和EMEM者中者中血药峰浓血药峰浓度相差约度相差约 7 7 倍倍，而日本人中五分之一为，而日本人中五分之一为PMPM者者.在日本人群中奥美拉唑的不良反应较多。在日本人群中奥美拉唑的不良反应较多。PM:弱代谢者弱代谢者(酶活性低下或酶活性低下或无活性无活性)EM：强代谢者强代谢者(酶活性正常酶活性正常)CYP2C9CYP2C9CYP2C9代谢代谢华法林、苯妥英华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药；苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药；部分激素部分激素和内源性和内源性物质（如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。）物质（如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。）47CYP2C9 PMCYP2C9 PM的发生率约为的发生率约为1/5001/500存在三种等位基因：存在三种等位基因：CYP2C9*1 CYP2C9*1、CYP2C9*2 CYP2C9*2、CYP2C9*3 CYP2C9*3 CYP2C9*2CYP2C9*2 和和CYP2C9*3 CYP2C9*3 均为均为CYP2C9 CYP2C9 PMPMCYP2C9*3CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率其频率2.12.1-4.5-4.5。7/27/2024磺脲类降糖药的清除率与磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3CYP2C9*3Shon2002,Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1清除率比较清除率比较 l治疗指数治疗指数低低，安全范围，安全范围小；小；lCYP2C9CYP2C9基因多态性与华法林敏感基因多态性与华法林敏感有关；有关；lCYP2C9*3CYP2C9*3纯纯合合子子病病人人每每天天只只需需0.5mg0.5mg消消旋旋华华法法林林，而而CYP2C9CYP2C9野野生生型型病病人人每每天天需需5-8mg5-8mg(相相差差十十多多倍倍)才才能能达达到到相相同同的的治治疗疗效效果果。CYP2C9*3CYP2C9*3病病人人治治疗疗之之初初还还表表现现更更多多的的不不良良反反应应以以及及出出血并发症的危险性。血并发症的危险性。华法林（华法林（Warfarin）药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响类型类型药代学药代学药效学药效学弱代谢者弱代谢者1.1.降降低低首首过过效效应应，增增加加口口服服生物利用度和生物利用度和提高血药浓度提高血药浓度2.2.降降低低清清除除率率，延延长长半半衰衰期期，药物在体内蓄积药物在体内蓄积3 3、前前体体药药物物蓄蓄积积，不不能能产产生生活性代谢物活性代谢物1 1、加加强强药药物物的的反反应应与毒性与毒性2 2、延延长长药药物物效效应应及及毒性时间毒性时间3 3、前前体体药药的的活活性性代代谢谢物物生生成成减减少少或或缺缺乏，致使乏，致使治疗失败治疗失败强代谢者强代谢者则相反则相反则相反则相反不同病人清除药物的固有能力是不同的不同病人清除药物的固有能力是不同的v一一位位具具有有迅迅速速代代谢谢药药物物能能力力的的人人，为为获获得得适适宜宜的的治治疗疗浓浓度度，可可能能需需要要更更高高的的剂剂量量、更频繁地给药更频繁地给药v一一位位代代谢谢能能力力缓缓慢慢的的病病人人，为为避避免免发发生生毒毒性性反反应应，可可能能需需要要较较低低的的剂剂量量和和较较少少的的给给药次数药次数v对于对于安全范围较窄安全范围较窄的药物尤其重要的药物尤其重要 CYP3ACYP3A4CYP3A4肝肝脏脏CYP450CYP450酶酶总总量量的的2525，代代谢谢3838个个类类别约别约150150种药物，代谢临床药物种药物，代谢临床药物6060。CYP3A4CYP3A4活活性性存存在在个个体体差差异异，受受环环境境因因素素影影响响多多，遗传影响相对少。遗传影响相对少。诱导剂和抑制剂诱导剂和抑制剂临临床床上上因因CYP450CYP450抑抑制制而而引引起起的的药药物物相相互互作作用用远远较因较因CYP450CYP450诱导引起的常见诱导引起的常见 可抑制可抑制CYP3A4的药物的药物v大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素v唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物vH2受体阻滞剂受体阻滞剂v皮质激素皮质激素v口服避孕药口服避孕药 美贝拉地尔美贝拉地尔(mibefradil)(mibefradil)T T型型钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂，于于19971997年年8 8月月批批准准问问世世，该该药药为为强强效效CYP3A4 CYP3A4 和和CYP2D6CYP2D6抑抑制制剂剂，与与美美托托洛洛尔尔并并用用，可可使使其其血血药药浓浓度度增增加加4545倍倍，导导致致严严重重心心动动过过缓；与缓；与 受体阻滞剂并用引起严重心源性休克；受体阻滞剂并用引起严重心源性休克；受受影影响响的的药药物物包包括括：普普萘萘洛洛尔尔、纳纳多多洛洛尔尔、缓缓释释美美托托洛洛尔尔、尼尼索索地地平平、环环孢孢素素、奎奎尼尼丁丁、特特非非那定、阿司咪唑、西沙比利那定、阿司咪唑、西沙比利特非那定特非那定 为第二代非镇静性抗组胺药物，为第二代非镇静性抗组胺药物，1986199619861996年，年，1717个国家个国家976976例严重心律失常，致死例严重心律失常，致死9898例；例；特非那定主要由特非那定主要由CYP3A4CYP3A4代谢为特非那定酸，该代谢为特非那定酸，该代谢物可发挥抗组胺作用，代谢物可发挥抗组胺作用，心脏毒性也比原型药心脏毒性也比原型药物显著为低物显著为低；抑制抑制CYP3A4CYP3A4时，特非那定血药浓度明显升高，时，特非那定血药浓度明显升高，最终发生尖端扭转型最终发生尖端扭转型室性心动过速室性心动过速病例：女性患者，病例：女性患者，6868岁，高血压岁，高血压患者患者3 3年来一直服用年来一直服用阿替洛尔和尼非地平阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑伊曲康唑，200mg,bid200mg,bid，每月，每月7 7日日为一疗程，口服为一疗程，口服3 3个疗程。开始服用伊曲康唑个疗程。开始服用伊曲康唑2-32-3天后，开天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-32-3天，浮天，浮肿消失。肿消失。作用机制：作用机制：1 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特异性不良反应，发生率小于异性不良反应，发生率小于5%5%。2 2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4CYP3A4有关。伊有关。伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续2424小时，错开服小时，错开服药时间也不能避免相互作用。药时间也不能避免相互作用。目前一些制药公司在新药研发中已规定目前一些制药公司在新药研发中已规定所有开发的新药应所有开发的新药应确定该药是否由确定该药是否由 CYP3A CYP3A 催化代谢催化代谢(药品说明书药品说明书)，可见确定一种药，可见确定一种药物是否由物是否由 CYP3A CYP3A 催化代谢具有重要的临床催化代谢具有重要的临床意义意义 。NAT2快乙酰化（快乙酰化（EM)EM)慢乙酰化慢乙酰化(PM)(PM)二、乙酰基转移酶的多态性二、乙酰基转移酶的多态性快乙酰化：中国人快乙酰化：中国人 70-80%70-80%白种人白种人 30-50%30-50%药物药物表型表型临床意义临床意义异烟肼异烟肼PM外周神经炎外周神经炎EM肝脏毒性作用肝脏毒性作用肼屈嗪肼屈嗪PM抗核抗体和抗核抗体和SLEsyndromEM治疗高血压时需较大剂量治疗高血压时需较大剂量普鲁卡因胺普鲁卡因胺PMSLEsyndromEM易发生室性早搏易发生室性早搏醋氨苯砜醋氨苯砜PM血液学不良反应多见血液学不良反应多见EM治疗剂量较大治疗剂量较大主要经主要经NTA2NTA2代谢的药物及药物作用的差异代谢的药物及药物作用的差异三、药物脱氢酶的遗传变异三、药物脱氢酶的遗传变异乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶乙醇乙醇乙醛乙醛乙酸乙酸（ADH）（ALDH）uADH2ADH2基因变异产生非典型基因变异产生非典型ADHADH，比典型，比典型ADHADH具有具有更高的活性更高的活性。5%-10%5%-10%英国人，英国人，9%-14%9%-14%德国人，德国人，85%85%东方人（中国人、日本人）东方人（中国人、日本人）具有非典型具有非典型ADH。uALDH2ALDH2基因变异产生基因变异产生无活性的无活性的ALDHALDH。50%50%中国人和日本人含有无活性的中国人和日本人含有无活性的ALDHALDH，黑人和白种人中未发，黑人和白种人中未发现现ALDHALDH功能缺失者。功能缺失者。一般来说，一般来说，东方人的酒量不如白种人。东方人的酒量不如白种人。药物代谢酶遗传多态性药物代谢酶遗传多态性与肿瘤易感性与肿瘤易感性 药物代谢酶参与许多常见药物代谢酶参与许多常见致癌物的活化或解致癌物的活化或解毒毒过程过程,且由于基因多态性且由于基因多态性,其活性存在个体及种其活性存在个体及种族差异族差异.有关药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性有关药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性的研究正日益吸引了越来越多的关注。的研究正日益吸引了越来越多的关注。CYP1A1与肿瘤与肿瘤CYP1A1CYP1A1多态性与肺癌发生、组织分型及分级和肿多态性与肺癌发生、组织分型及分级和肿瘤的预后有关瘤的预后有关T 具有具有CYP1A1 CYP1A1 C C基因型的个体患基因型的个体患肺鳞癌肺鳞癌的危险的危险 性是其它基因型个体的性是其它基因型个体的7.37.3倍倍 T 具有具有CYP1A1 CYP1A1 B B型及型及C C型个体肿瘤型个体肿瘤预后一般较差预后一般较差 P CYP2D6CYP2D6多态性与多态性与肺癌肺癌易感性有关，但具体关易感性有关，但具体关 系仍存在较大分歧。系仍存在较大分歧。PEMEM人群肺癌发生率是人群肺癌发生率是PMPM的的4 4倍，中国人倍，中国人99%99%为为EMEM，肺癌高发人群。，肺癌高发人群。PCYP2D6 PMCYP2D6 PM表型与表型与神经星形细胞瘤和脑脊膜瘤神经星形细胞瘤和脑脊膜瘤 的易感性相关的易感性相关 CYP2D6与肿瘤与肿瘤P携带携带C1/C1C1/C1基因型的个体不仅患基因型的个体不仅患肺癌肺癌风险增风险增 高，而且还与发癌年龄提早有关高，而且还与发癌年龄提早有关PC2C2等位基因对肺癌和食管癌的发生有等位基因对肺癌和食管癌的发生有保护作保护作 用，用，却又是口腔癌和鼻咽癌发生的危险因素却又是口腔癌和鼻咽癌发生的危险因素。CYP2E1与肿瘤与肿瘤I研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的CYP2C19PM CYP2C19PM 发生率显著增高。发生率显著增高。I资料表明：资料表明：CYP2C19*17CYP2C19*17是避免乳腺癌发生的是避免乳腺癌发生的 一种保护因子。一种保护因子。CYP2C19与肿瘤与肿瘤乙酰化酶多态性与肿瘤乙酰化酶多态性与肿瘤1.1.慢乙酰化者慢乙酰化者膀胱癌膀胱癌发病率高发病率高2.2.对致癌芳香胺代谢不充分对致癌芳香胺代谢不充分3.3.喉癌喉癌发病率高发病率高 不能有效代谢致癌性胺类物质不能有效代谢致癌性胺类物质2.2.快乙酰化者快乙酰化者结肠直肠癌发病率结肠直肠癌发病率高高3.3.氧位乙酰化代谢产物可掺入氧位乙酰化代谢产物可掺入DNADNA 乳腺癌发病率高？乳腺癌发病率高？第三节第三节 药物转运蛋白基因多态性药物转运蛋白基因多态性(Drug transport protein)(Drug transport protein)近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究倍受关注近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究倍受关注|转转运运蛋蛋白白在在调调节节药药物物的的吸吸收收、分分布布、排排泄泄中中扮扮演演非常重要的作用。非常重要的作用。|药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类，药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类，1 1、三三磷磷酸酸腺腺苷苷结结合合盒盒转转运运体体超超家家族族（ATP-ATP-binding cassette binding cassette transporterstransporters，ABCABC转运体转运体）2 2、溶溶质质转转运运蛋蛋白白（Solute Solute carrierscarriers，SLCSLC）家家族。族。功能：能量依赖性功能：能量依赖性外排泵外排泵（排出细胞内底物）（排出细胞内底物）分布：肿瘤细胞、肾脏、肝脏、分布：肿瘤细胞、肾脏、肝脏、肠道、脑等。肠道、脑等。底物：包括胆红素、抗肿瘤药、底物：包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等。糖皮质激素等。P P 糖蛋白（糖蛋白（P P glycoprotein,glycoprotein,P P gpgp）P-Glycoprotein70P-P-糖蛋白糖蛋白P-gpP-gp过量表达分布过量表达分布作作 用用胃肠道下部肠黏膜上胃肠道下部肠黏膜上皮细胞顶膜区域皮细胞顶膜区域促进药物从细胞排泌到胃肠道中，限促进药物从细胞排泌到胃肠道中，限制外源性物质从肠道到血液循环的摄制外源性物质从肠道到血液循环的摄人和吸收人和吸收肝细胞毛细胆管区肝细胞毛细胆管区肾近曲小管刷状缘肾近曲小管刷状缘对外源性物质和内源性底物经胆汁和对外源性物质和内源性底物经胆汁和尿液的排泄起重要作用尿液的排泄起重要作用脑毛细血管内皮细胞脑毛细血管内皮细胞内腔膜内腔膜使血脑屏障限制药物进入中枢神经系使血脑屏障限制药物进入中枢神经系统统胎盘、睾丸胎盘、睾丸阻止外源性物质进入胎儿和生殖腺，阻止外源性物质进入胎儿和生殖腺，保护组织细胞保护组织细胞MDR1MDR1基因型与人体基因型与人体P P gpgp的底物代谢相关的底物代谢相关 P P 糖糖 蛋蛋 白白 是是 由由 多多 药药 耐耐 药药（multimulti drug drug resistance,MDRresistance,MDR）基因编码。）基因编码。编编码码P-P-糖糖蛋蛋白白的的MDR1MDR1基基因因至至少少有有4848个个单单核核苷苷酸酸多多态性，多态性分布呈明显的种族差异。态性，多态性分布呈明显的种族差异。MDR1 MDR1 34353435TTTT 基基因因型型个个体体其其肠肠道道P P gpgp表表达达水水平平明显明显低于低于CTCT和和CCCC型个体。型个体。P-gp P-gp 基因基因ABCB1 ABCB1(或或MDR1)MDR1)的的 3435CT 3435CT多态性多态性地高辛的生物利用度地高辛的生物利用度在在TT中增高中增高3435C/T2677G/TABCB1（P-gp）基因变异对底物代谢动力学的影响基因变异对底物代谢动力学的影响多态性药物临床效应3435CT地高辛T/T：BA;单剂量AUC和多剂量AUC 与 Cmax 非索非那定T/T：单剂量AUC 和 Cmax 环孢素T/T：多剂量的稳态AUC 他克莫司T/T：稳态时的 Cmin 苯妥英T/T：多剂量的稳态AUC 2677G(T/A)地高辛T/T：AUC 和 Cmax 环孢素T/T：多剂量的稳态AUC 他克莫司T/T&G/T：稳态血浓度和Cmin 他林洛尔T/T&T/C：多剂量的稳态AUC 第四节第四节 药物靶点的基因多态性药物靶点的基因多态性 2 2受体基因受体基因ADRB2ADRB2 的两个多态性的两个多态性27Gln/Glu16Arg/Gly异丙肾上腺素的血管扩张作用异丙肾上腺素的血管扩张作用100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximal venodilative response to isoproterenol(%)沙丁胺醇的气管扩张作用沙丁胺醇的气管扩张作用201510500 2 4 6 8 10 12 14Change in FEV1(%)Gly16Gly16促进促进受体受体下调下调Glu27Glu27抑制抑制受体下调受体下调基因基因46AG46AG基因基因79CG79CG异丙肾上腺素的异丙肾上腺素的 1 1 受体激动作用与基因多态性相关受体激动作用与基因多态性相关 1 1 受体多态性受体多态性敏感性增加敏感性增加美托洛尔对心血管系统的影响与美托洛尔对心血管系统的影响与 1-受体的基因型相关受体的基因型相关08010020406002468101214Plasmametoprolol(ng/mL)ReductioninHR(b.p.m.)r=0.620P0.01r=0.718P0.05ReductoininHR(b.p.m.)Plasmametoprolol(ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExerciser=0.585P0.01r=0.455P0.01Reducti0ninsystolicPressure(mmHg)r=0.585P0.01r=0.746P0.01Plasmametoprolol(ng/mL)0802040600246810121416r=0.807P0.01r=0.663PDD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善IIDD卡托普利卡托普利肾血流量增加和肾血管阻力降低肾血流量增加和肾血管阻力降低IIDD咪达普利咪达普利DBP降低降低IIDD福辛普利福辛普利SBP和和DBP降低降低IIDDTheefficacyrateofenalaprilinthetreatmentofhypertensivepatientswithdifferentACEgenotypesACEgenotypesHighefficacyefficacyinefficacyTotalefficacyrateDD(n=23）156291.30%*ID(n=21)711385.71%*II(n=24)514579.16%中国临床药理学与治疗学，中国临床药理学与治疗学，20092009年年1414卷卷0101期期基因或基因产物基因或基因产物药物药物受多态性影响的效应受多态性影响的效应钾通道（钾通道（KCNE2）磺胺甲基异噁唑磺胺甲基异噁唑,甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶突变型：突变型：QT间期延长综合症间期延长综合症花生四烯酸花生四烯酸5脂氧合脂氧合酶酶白细胞三烯抑制白细胞三烯抑制药药1秒用力呼气容量秒用力呼气容量(FEV1)I型血管紧张素受体型血管紧张素受体AGTR1(A1166C)血管紧张素血管紧张素II受受体拮抗药体拮抗药缺血性心脏病动脉对血管紧张素缺血性心脏病动脉对血管紧张素II的反应增强；高血压主动脉僵的反应增强；高血压主动脉僵硬度增加硬度增加血管紧张素原血管紧张素原AGT(Met235/Thr)抗高血压药抗高血压药血压和左室心肌重量降低血压和左室心肌重量降低缓激肽缓激肽B2受体受体ACE抑制药抑制药-58TC的的TT降压显著，易发生降压显著，易发生咳嗽咳嗽影响药物效应的药物靶点基因多态性影响药物效应的药物靶点基因多态性基因或基因产物基因或基因产物药物药物受多态性影响的效应受多态性影响的效应DA受体受体D2,D3,D4抗精神病抗精神病(如氟哌啶醇、如氟哌啶醇、氯氮平氯氮平)抗精神病效应抗精神病效应(D2,D3,D4),抗精神病药引起的迟发性运动抗精神病药引起的迟发性运动障碍障碍(D3),抗精神病药引起的抗精神病药引起的急性静坐不能急性静坐不能(D3)凝血因子凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕雌激素，口服避孕静脉血栓形成危险增加静脉血栓形成危险增加载脂蛋白载脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀类，激素替代治疗他汀类，激素替代治疗,VitK影响胆固醇和载脂蛋白的降低影响胆固醇和载脂蛋白的降低胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白CETP(1/2)普伐他汀普伐他汀 1 1：普伐他汀延缓冠脉硬：普伐他汀延缓冠脉硬化进程化进程糖蛋白糖蛋白IIb/IIIa中中IIIa的亚单位的亚单位阿司匹林和糖蛋白阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制药抑制药抗血小板效应抗血小板效应5-羟色胺转运体羟色胺转运体抗抑郁药抗抑郁药(如氯米帕明、如氯米帕明、帕罗西汀、氟西汀帕罗西汀、氟西汀5-羟色胺神经传递、抗抑郁效羟色胺神经传递、抗抑郁效应应影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）第五节第五节 遗传药理学在临床遗传药理学在临床药物治疗学中的意义药物治疗学中的意义一、一、根据病人基因型选择合适的药物根据病人基因型选择合适的药物基因导向性个体化用药基因导向性个体化用药好处好处：省时、省钱、疗效好省时、省钱、疗效好毒副作用少毒副作用少药药药药物治物治物治物治疗疗疗疗D药药A药药C药药B药药l20032003年年SFDASFDA快快速速批批准准上上市市的的化化疗疗新新药药表表皮皮生生长长 因因 子子 受受 体体(epidermal(epidermal growth growth factor factor receptor,receptor,EGFR)EGFR)酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制剂剂吉吉非非替替尼尼(易瑞沙易瑞沙)，是治疗，是治疗NSCLCNSCLC特异性靶向药物。特异性靶向药物。lEGFREGFR基基因因突突变变(点点突突变变或或小小片片段段缺缺失失突突变变)与与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。基因突变病人：基因突变病人：NSCLCNSCLC有效率有效率90%90%无突变病人：无突变病人：NSCLCNSCLC有效率有效率10%10%N Engl J Med,2004.350(21):2129-39.(IF=40.016)Science,2004.304(5676):1497-500.(IF=29.162)二、根据个体的基因型确定药物剂量二、根据个体的基因型确定药物剂量UMEM和和IMPM三、早期发现疾病的遗传易感因子，三、早期发现疾病的遗传易感因子，及早预防发病和采取有效治疗。及早预防发病和采取有效治疗。了解遗传密码后，可及早采用合适的生活方了解遗传密码后，可及早采用合适的生活方式，避免环境危险因子。式，避免环境危险因子。经常不断地深审慎观察，在适当的时机，采经常不断地深审慎观察，在适当的时机，采用最有效的治疗。用最有效的治疗。u临床医生可以根据病人的基因型资料实施给临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并药方案，并“量体裁衣量体裁衣”式地对病人合理用式地对病人合理用药；药；u以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。同时减轻病人的痛苦和经济负担。实现实现个体化药物治疗个体化药物治疗临床诊断临床诊断基因检测和诊断基因检测和诊断lCYP2D6lCYP2C9l-receptorlAT1-receptorlACE“一病一药一病一药”传传统治疗统治疗量体裁衣量体裁衣药物治疗药物治疗基因导向个体化药物治疗的实施基因导向个体化药物治疗的实施个体化药物个体化药物治疗中心治疗中心 New Era of Personalized Medicine个个体体化药物化药物治疗治疗基因诊断芯片基因诊断芯片 我们我们开发开发的的首张个体化用药基首张个体化用药基因因诊断芯片诊断芯片可可用用于于临床临床推广推广基因基因导向导向性性个体个体化化药物药物治疗治疗高血压个体化基因诊断书DNA DNA 身份证身份证在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，在不远的将来，病人