抗菌药物应用原则与技巧课件

抗菌药物应用原则与技巧山东省立医院 薛立福 编辑课件抗菌药物应用原则与技巧山东省立医院薛立福编辑课件1原则：技巧：l1)杀菌力是用药首要条件l2)安全性l3)价格低廉l4)使用方便l5)不滥用l6)注意相互作用 1)PK/PD实用性 l时间依赖性药物 l浓度依赖性药物 2)靶位浓度在治疗中的意义 l全身用药后感染部位浓度 l局部用药意义 l细胞内病原体治疗 3)降级疗法 4)细菌耐药与对策 l机理 l对策 lMPC新概念 5)经验用药 l病原诊断在治疗中的实际意义 l菌群分布及选药技巧l依从性 编辑课件原则：技巧：编辑课件2l 抗菌药物是近年来临床应用最广泛、进展最快的药物，WHO调查17个国家发现有30%以上住院患者用过抗感染药物。我国应用率占30%60%80%，所用金额占各种药物之首。l 而50年代，抗菌药物只有四素（青、链、红、氯）现在抗菌药物有200余种，各种剂型、不同名称，已达数百种，令人眼花缭乱。滥用结果使耐药菌丛出不穷，人们再发明新的抗生素，新耐药菌又出现，真是“道高一尺魔高一丈”。l 研究一种新药需十几年，而耐药产生仅数月或几年，我们已经面临着后抗生素时代，专家预言：近10年不会有许多新抗菌素问世，我们面临着实际问题是：如何合理珍惜使用这些武器维护其强有力的杀伤力，为人类造福。编辑课件抗菌药物是近年来临床应用最广泛、进展最快的药物3应 用 原 则 编辑课件应用原则编辑课件4一、药物杀伤力是控制感染 最重要因素（疗效）致病菌对不同药物敏感性不同，判断杀菌力的客观指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）lMIC50：试验中50%受试菌被抑制lMIC90：试验中90%受试菌被抑制lMBC:试验中活菌减少99%以上 如何分析试验结果：l高敏（S）常规用药时达到平均血浓度超过对细菌MIC五倍以上l中敏（I）常规用药时达到平均血浓度相当于或略高于细菌MICl耐药（R）常规用药时达到平均血浓度低于细菌MIC或产生灭活酶编辑课件一、药物杀伤力是控制感染最重要因素（疗效）编辑课件5一、安全性（低毒）l在考虑抗菌药物疗效同时应想到不良反应l我国残疾人有0.5亿，1/3为听力残疾，其中60%与药物有关l我国药物不良反应（Adrerse Drug Reaction ADR）监测中心报告1833例药源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌药物引起占首位，225例药源性疾病死亡有抗菌药物引起者占43.1%抗结核药占33%，氨基糖甙类占20.6%，还有致畸、肝肾功能损伤等。编辑课件一、安全性（低毒）编辑课件6ADR分为：lA类：量变性异常（正常剂量下）lB类：质变性异常（与剂量药理无关）编辑课件ADR分为：A类：量变性异常（正常剂量下）编辑课件7 内酰胺类：A类 青霉素N系统 一代头胞肾 B类：休克 氨基糖苷类：A类 肾 耳 大环类：A类 肠胃 肝 耳（老年肾功不良偶发耳聋）喹诺酮类:A类 消化道 神经系统 关节 B类 光敏编辑课件内酰胺类：A类青霉素N系统编辑课件8一、价低（价廉）l青霉素400万 2.2元l哌拉西林 2G 6.8元l氯唑西林 1G 21元l环丙沙星 02（支）16.5元l氧氟沙星 0.2G（片）0.3元l氧氟沙星 0.2G 18元l红霉素针 0.25G 1.4元l庆大霉素针 8万 0.3元编辑课件一、价低（价廉）编辑课件9四、使用方便l口服l肌注 决定于生物利用度，半衰期l静脉编辑课件四、使用方便编辑课件10五、指征明确l非细菌感染不用（不是对症药，不是抗病毒药）l癌性热、胶原病、过敏、病毒感染不用编辑课件五、指征明确编辑课件11六、注意药物相互作用l两种药物同时用时，可直接理化作用、蛋白结合点的 竞争和置换或药物代谢酶的诱导，使其中一种药物受到干扰产生毒性或疗效改变。如：l氨基糖甙类和第一代头孢菌素单独应用时，可产生一定肾毒性，合用时毒性加剧，二者与强利尿剂呋喃苯胺酸合用更严重。l氨基糖苷类与利尿酸或呋喃苯胺酸合用耳毒性l喹诺酮类与利福平拮抗l喹诺酮类与氨茶碱氨茶碱药物浓度：环丙沙星+氨茶碱氨茶碱血药浓度上升50%编辑课件六、注意药物相互作用两种药物同时用时，可直接理化作用、蛋白12用 药 技 巧l一、熟知每种药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）l抗菌药物与其他药物不同，他的靶位不是人体器官而是致病菌，感染器官是药物与细菌斗争的战场，因此明了药物人体致病菌之间的相互关系是合理应用抗生素的前提。吸收分布代谢排泄不良反应感染吞噬免疫耐药抗菌作用抗菌药物致病菌抗体编辑课件用药技巧一、熟知每种药物的药代动力学（PK）和13lPK是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄lPD是药物对机体的作用：剂量与药效的关系、药物对疾病的疗效lPAE（抗生素后效应）：细菌在抗生素作用后复苏的时间，抗菌药物与细菌短暂接触，药物清除后细菌生长仍然受到抑制的时间是药效学重要参数，抑制细菌蛋白合成的抗菌药PAE显著（氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、利福平）-内酰胺类中除碳青霉烯类有PAE其他药无或很短。lPCAE（抗菌后促白细胞效应）：细菌与抗菌药物接触后菌体变形，易被吞噬细胞识别，促进吞噬细胞趋化和释放溶菌体酶等杀菌物质。lSME（亚MIC效应）：抗菌药降至MIC以下，细菌仍被抑制，如氨基糖苷类对葡萄球菌和G-杆菌SME达1-3h或更长，大环内酯及喹诺酮类也有SME。根据PK/PD国外学者将杀菌作用分为浓度依赖性与时间依赖性药物。编辑课件PK是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄编辑课件14浓度依赖性药物特点：l（1）抑菌活性随着抗菌药物浓度升高而增强，当药物峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC8-10倍时，抑菌活性最强。l（2）有效显著的PAEl（3）血药浓度低于MIC（sub-MIC）时对致病菌仍有一定的抑菌作用。编辑课件浓度依赖性药物特点：编辑课件15时间依赖性抗菌药物特点：l（1）当药物浓度超过致病菌的MICU后其抑菌作用并不随浓度升高而有显著的增强，而是与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关，一般24小时内血药浓度高于MIC的时间应维持在50%-60%以上l（2）仅有一定的PAE或没有PAEl（3）sub-MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作用 编辑课件时间依赖性抗菌药物特点：编辑课件16为提高疗效和细菌清除率（1）浓度依赖性药物应提高Cmax、AUC（药物曲线下面积）与MIC的比值即：AUIC（2）时间依赖性药物应尽可能使血药浓度超过MIC的时间延长l如-内酰胺类除碳青霉烯类无PAEl头孢曲松T1/27h一次给药TMIC12hl青霉素及其他头孢类T1/28-10疗效达90%l喹诺酮类AUC/MIC125引起副作用明显，又是浓度依赖性故不宜一次/日用药（除半衰期长药物）编辑课件为提高疗效和细菌清除率（1）浓度依赖性药物应提高Cmax、17二、靶位药物浓度的意义l药物疗效不仅看体外杀菌力，药物进入人体后对组织穿透力到达病变部位浓度及停留时间决定了体内杀菌力，以肺部感染为例：编辑课件二、靶位药物浓度的意义药物疗效不仅看体外杀菌力，药物进入人181 1、全身用、全身用药药：因血-肺，血-支气管屏障存在，血药浓度不能反映病变部位的MIC。正常人全身用药后，支气管肺组织中药物浓度为血药浓度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，药物到达肺支气管的浓度不一。易渗入者：大环内酯类、氯霉素、利福平、甲氧苄氨嘧啶（TMP）、甲硝唑次渗入者：氨基糖甙类较差者：-内酰胺类如：l大环内酯类、利福平：在痰中为血药浓度的40%-60%l氯霉素、甲氧苄氨嘧啶：脂溶性，甲氧苄氨嘧啶血浓度l氨基糖甙类：在痰中为血药浓度的20%-30%l-内酰胺类:在痰中为血药浓度的1%-10%l克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保护膜）而杀菌l喹诺酮类：痰为血浓度的53%-111%肺组织血浓度的3-4倍编辑课件1、全身用药：因血-肺，血-支气管屏障存在，血药浓度不能反映192、局部用药方法及临床意义编辑课件2、局部用药方法及临床意义编辑课件20（1）局部用药理论基础：lI、感染是细菌可存在于痰、支气管粘膜、上皮衬液和肺泡巨噬细胞内，局部药物浓度低lII、治疗指数低的药物（如：氨基糖甙类）不能以提高全身用药量来增加局部浓度lIII、抗菌药物可被气道内大量脓性分泌物灭活或与分泌物中核蛋白结合，或被呼吸道定植菌产生的-内酰胺酶灭活 编辑课件（1）局部用药理论基础：编辑课件21（2）提高呼吸道局部抗菌药浓度方法lI、支气管冲洗注药术lII、气雾吸入l以2mg/kg剂量气管内注入庆大霉素30分后，气管分泌物中药物浓度达480ug/ml，4小时与6小时后其浓度分别是43 ug/ml和14ug/ml，同样剂量雾化吸入后气道分泌物药物浓度仅为22ug/ml。l注入或雾化吸入头孢他啶支气管内峰浓度高于大多数MIC，而且肺内停留时间较长，注入1g后支气管粘膜浓度达1300ug/ml，24小时后仍有57ug/ml.编辑课件（2）提高呼吸道局部抗菌药浓度方法编辑课件223、细胞内病原体治疗l立克次体是专性细胞内病原体，衣原体、军团菌有细胞内与细胞外阶段抗菌药物胞内穿透性（抗菌药物与PMNL（多形核细胞）孵育1-2小时后胞内外药物浓度比值）抗菌药物细胞内/细胞外浓度比值-内酰胺类氨基糖甙类利福平氟喹诺酮类万古霉素替考拉宁克林霉素红霉素罗红霉素阿奇霉素1101-101050编辑课件3、细胞内病原体治疗抗菌药物细胞内/细胞外浓度比值-内酰胺23抗菌药物穿透积蓄定点的亚细胞结构释放氨基糖甙类很慢（数天）很慢溶酶体很慢（数周）-内酰胺类差无细胞质快氟喹诺酮类快4-8倍细胞质快（数分钟）大环内酯类慢（1-2h）随品种而异100倍溶酶体（）90%）或细胞质慢（数天）抗菌药物的胞内穿透、积蓄、释放对细胞内感染以氨基糖甙类/-内酰胺类治疗失败时改用细胞内抗菌药物能获得良好疗效。编辑课件抗菌药物穿透积蓄定点的亚细胞结构释放氨基糖甙类很慢（数天）很24大环内酯类0.5-内酰胺类120.512血浆浓度组织浓度细胞间隙细胞内401.0肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡它球菌肺炎军团军肺炎衣原体肺炎支原体不同药物在体内分布示意图编辑课件大环内酯类0.5-内酰胺类120.525三、降阶梯治疗 编辑课件三、降阶梯治疗编辑课件26升级治疗：l开始使用一般抗菌药物，如病情恶化或细菌耐药则升级选用广谱强力抗菌药。l 原因：先用便宜抗菌药及害怕细菌耐药 编辑课件升级治疗：开始使用一般抗菌药物，如病情恶化或细菌耐药则升级选27降阶梯治疗：l最快速使用强力广谱覆盖素有可能致病菌，以“重拳猛击”致病菌2-3天后病情控制明确病原后再用窄谱针对性抗菌药物，从全过程而言是减低费用、防止耐药。l临床实践证明起始治疗不当是影响死亡的重要因素，再换用致病菌敏感药物并不能提高生存率。lAlverez-lerma报道起始治疗不足组与治疗足够组病死率分别是24.7%、16.2%（P=0.04）Luna和Kollef分别报道治疗不足与足够组病死率为91.2%对37.5%和60.8%对26.7%（P1010cfu不出现细菌生长的最低药物浓度，即后MPC。编辑课件自发遗传突变（基因突变/耐药基因在细菌间水平传播）频率很低，45C8-methoxy 喹 诺酮MICMPCMICMutantSelectionWindowC8-hydrogen喹诺酮DrugConcentration(log10)Fractionofcoloniesrecovered(log10)编辑课件C8-methoxy喹诺酮MICMPCMICMutant46（3）突变选择窗概念（MSW）l药物浓度MPC是细菌必须产生二种以上耐药突变才能生长（极少有1014突变）lMIC与MPC之间浓度范围即MSW（是一个浓度范围）编辑课件（3）突变选择窗概念（MSW）编辑课件47MPCMIC MPC 疗效效佳佳，无无突突变MSW 疗效效可可，易突易突变 MIC 无无效效，亦亦无无突突变Serum or tissue drug concentrationTime post-administration编辑课件MPCMICMPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突48l 传统理论认为抗菌药物浓度MIC并低于MPC时才导致耐药突变菌株选择性扩增并产生耐药。llMPC/MIC之比可比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小抑制耐药突变菌株选择能力越强。编辑课件传统理论认为抗菌药物浓度五天、存在高危因素）氨基糖甙类（庆大、妥布、阿米卡星）环丙沙星联合头孢他定/头孢哌酮/哌拉西林/替卡西林/美洛西林-内酰胺类+酶抑制剂/替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南/美洛培南氨曲南万古霉素五、治疗编辑课件病人分组推荐药物CAP青壮年无基础病大环内酯、青霉素、SM61六、药物治疗的依从性 编辑课件六、药物治疗的依从性编辑课件62药物治疗的四个步骤l1、给药或服药l2、药物到达病灶（药动学）l3、药物发挥作用（药效学）l4、治疗显效 编辑课件药物治疗的四个步骤编辑课件63依从性 遵照医嘱 按方案用药 完成全疗程编辑课件依从性遵照医嘱编辑课件64不依从的后果l未根治、复发、恶化l耐药菌产生，感染难控制l提高药价/毒副反应l传染机会（TB、性病）编辑课件不依从的后果编辑课件65不依从原因l每天次数多，不方便l副作用大l患者症状轻l与生活习惯不适l老年人、小儿、孤独者 编辑课件不依从原因编辑课件661次/天2次/天3次/天4次/天73705242依从性与每日服药次数关系：（%）同时服用多种药物药物相互作用不同时服用多种药物依从性编辑课件1次/天2次/天3次/天4次/天73705242依从性与每日67提高依从性的措施l减少服药次数l与病人联系（指导）l用长效药或缓释药 如：阿奇霉素：半衰期长（血中60h以上，组织3-4天，停药后保持5天）头孢曲松：半衰期长 莫西沙星（拜复乐）：半衰期长（12h）l固定组合包装编辑课件提高依从性的措施编辑课件68l疗效=有效性依从性%如某药 有效率：90%患者依从性50%l 某药在本患者有效率=90%50%=45%编辑课件疗效=有效性依从性%编辑课件69谢 谢！编辑课件谢谢！编辑课件70