膜性肾病的病理类型及鉴别诊断课件

膜性肾病的病理类型及鉴别诊断北京大学人民医院燕宇膜性肾病的病理类型及鉴别诊断北京大学人民医院燕宇1Health 医学博士，北京大学人民医院肾内科 主要从事肾小球疾病诊治及其相关的临床病理及免疫机制的研究工作 担任北京医学会肾脏病分会青年委员；北京中西医结合学会肾脏病分会青年委员；北京保护健康协会肾脏健康专业委员会副主任委员；中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会委员；北京免疫学会第七届理事 共发表各类文章20余篇，作为项目负责人所承担的各级科研项目共4项教师简介燕 宇副主任医师Health 医学博士，北京大学人民医院肾内科教师简介2导读膜性肾病是一个病理形态学诊断名词，是导致成人肾病综合征的一个常见病因，其特征性的病理学改变是肾小球毛细血管袢上皮侧可见大量免疫复合物沉积。临床表现为肾病综合征，或无症状、非肾病范围的蛋白尿导读膜性肾病是一个病理形态学诊断名词，3Health学习目标掌握膜性肾病的病理类型及鉴别诊断Health学习目标4Health内容简介12345特发性膜性肾病继发性膜性肾病不典型膜性肾病膜性肾病伴其它肾小球疾病膜性肾病伴肾小管间质疾病Health内容简介1特发性膜性肾病5Health膜性肾病（membranous nephropathy,MN）主要临床表现 肾病综合征：非糖尿病成人肾病综合征最常见病因之一 蛋白尿 光镜下主要组织学改变：肾小球基底膜（GBM）增厚 不伴或伴少量细胞增殖或浸润Health膜性肾病（membranous nephrop6Health膜性肾病（MN）特发性膜性肾病（idiopathic MN,IMN），或原发性膜性肾病 继发性膜性肾病（secondary MN,SMN）不典型膜性肾病（atypical MN,AMN）膜性肾病伴其它肾小球疾病 膜性肾病伴肾小管间质疾病Health膜性肾病（MN）7特发性膜性肾病01特发性膜性肾病018Health特发性膜性肾病（idiopathic MN,IMN）光镜表现：所有肾小球GBM弥漫性增厚，不伴显著的细胞增生 I期：GBM空泡变性 II期：GBM增厚伴“钉突”形成 III期：GBM呈“链环样”改变 IV期：消散、肾小球硬化*Health特发性膜性肾病（idiopathic MN,9Health特发性膜性肾病（IMN）免疫荧光：IgG、C3沿肾小球毛细血管袢，弥漫性、细颗粒样沉积Health特发性膜性肾病（IMN）10Health特发性膜性肾病（IMN）电镜表现：GBM外侧（上皮下）电子致密物沉积，足突广泛融合，沉积物间沉积新的细胞外基质形成GBM扩展（即“钉突”）Health特发性膜性肾病（IMN）电镜表现：GBM外侧11HealthI期MN：GBM空泡变性HealthI期MN：GBM空泡变性12HealthII期MN：GBM增厚，钉突形成HealthII期MN：GBM增厚，钉突形成13HealthIII期MN：GBM弥漫重度增厚，双轨样或链环样HealthIII期MN：GBM弥漫重度增厚，双轨样或链环样14HealthIV 期 MN：出现球性硬化、节段性硬化，小管萎缩，间质纤维化HealthIV 期 MN：出现球性硬化、节段性硬化，小管萎15继发性膜性肾病02继发性膜性肾病0216Health继发性膜性肾病（secondary MN,SMN）常见导致膜性肾病的病因伴针对足细胞抗原PLA2R或THSD7A的自身抗体特发性（无可识别抗原）SLE（V型狼疮性肾炎）NSAIDs；青霉胺；布西拉明；金制剂；汞盐，元素汞；抗TNF治疗；硫普罗宁乙肝；丙肝（少见）；HIV（少见）；梅毒多种实体肿瘤（非因果关系）原发性自身免疫性疾病药物感染恶性肿瘤MGRS不常见造血干细胞移植/GVHD肾移植后新发疾病结节病IgG4相关疾病单纯依靠临床表现，不能区分原发性膜性肾病和继发性膜性肾病Health继发性膜性肾病（secondary MN,SM17HealthSMN vs.IMN原发性膜性肾病（IMN）继发性膜性肾病（SMN）病史症状血清PLA2R抗体光镜表现免疫荧光电镜表现特殊检查IgG亚型免疫沉积物中PLA2R或THSD7A其它无特殊无特殊阳性率高所有肾小球GBM弥漫性增厚，不伴显著的细胞IgG、C3沉积为主电子致密物局限于上皮下、GBM内IgG4为主，或IgG1+IgG4多为阳性无特殊存在可识别的全身基础性疾病（感染、肿瘤史、用药史、特殊接触史等）全身疾病相关症状，原发疾病相关症状多为阴性可有不同程度系膜细胞、内皮细胞增生可伴其它Ig及C1q沉积常伴系膜区和/或内皮下沉积（多部位沉积）无或弱IgG4沉积，IgG1、IgG2、IgG3为主多为阴性可见内皮细胞管网状结构（提示狼疮性肾炎）；肾小管基底膜IgG沉积，等HealthSMN vs.IMN原发性膜性肾病（IMN）继18HealthC3IgGIgAIgMC1qC3SMN vs.IMN免疫荧光IMN或SMNIgGSMNHealthC3IgGIgAIgMC1qC3SMN vs19HealthSMN vs.IMNIgG亚型IgG4IgG4IgG3IgG2IgG1SMNIMNHealthSMN vs.IMNIgG亚型IgG4Ig20Healthvs.SMNSMN vs.IMN光镜表现IMNHealthvs.SMNSMN vs.IMN光镜表现21Healthvs.SMNSMN vs.IMN电镜表现IMNHealthvs.SMNSMN vs.IMN电镜表现22HealthIgGIgAIgMC1qC3 满堂亮（full-house）：狼疮性肾炎 膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎 不典型膜性肾病HealthIgGIgAIgMC1C3 满堂亮（full-23Health膜型狼疮性肾炎（LN-V）临床表现：10%-20%的狼疮性肾炎为膜性狼疮性肾炎 主要表现蛋白尿及血肌酐正常或轻微升高，可伴镜下血尿、肾病综合征、高血压 可有SLE相关全身症状，可很少或不出现SLE的其它临床表现 ANA、抗dsDNA、抗Sm、ENA抗体等自身抗体阳性，补体C3、C4降低 年轻女性，表现肾病水平蛋白尿或肾病综合征，或存在肾外SLE临床表现或血清学表现者，均应怀疑狼疮性肾炎Health膜型狼疮性肾炎（LN-V）临床表现：24Health膜型狼疮性肾炎（LN-V）病理表现：IgG、IgM、IgA、C3和C1q的肾小球沉积，即满堂亮(fullhouse)上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区免疫复合物沉积 所有肾小球GBM弥漫性增厚，可伴不同程度细胞增生 沿肾小管基底膜及在小血管内存在免疫沉积物 可见内皮细胞中的管网状结构 可与III型或IV型狼疮性肾炎并存出现 肾组织PLA2R染色阴性Health膜型狼疮性肾炎（LN-V）25Health膜型狼疮性肾炎（LN-V）Health膜型狼疮性肾炎（LN-V）26Health膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎 见于活动性肝炎或无症状携带者 HBsAg、HBcAb阳性，可有HBeAg阳性 通常表现为蛋白尿，可伴镜下血尿 可有C3降低、抗PLA2R抗体阴性 病理表现：“满堂亮”乙肝病毒抗原沉积（尤其是HBeAg），检测HBsAg和HBcAgHealth膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎 见于活动性肝炎或27Health膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎 诊断标准：有乙肝病毒感染史，或血清HBV抗原阳性 光镜病理表现膜性肾病，除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病 肾组织上找到HBV抗原 以上三条具备2条即可诊断，但第三条为诊断基本条件Health膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎 诊断标准：28Health膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎Health膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎29Health膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎HBsAgHBcAgHealth膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎HBsAgHBcAg30Health继发性膜性肾病药物相关性 常见药物：青霉胺、胃肠外金盐、NSAIDs、布西拉明、抗TNF药物（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）；存在自由巯基药物（硫普罗宁、大剂量卡托普利）临床表现：蛋白尿、肾病综合征 药物治疗最初6-12月内出现，最长3-4年才发生 停药几乎可使所有病例的蛋白尿消退 蛋白尿消退平均时间9-12月，最长需2-3年Health继发性膜性肾病药物相关性 常见药物：青霉胺31Health继发性膜性肾病药物相关性 汞 药物：汞盐、中药 化妆品Health继发性膜性肾病药物相关性32Health继发性膜性肾病恶性肿瘤相关 成人膜性肾病发生恶性肿瘤：5%-20%，特别是65岁以上者 肿瘤类型 实体瘤最常见：主要是前列腺癌、肺癌或胃肠道癌 血液系统恶性肿瘤：慢性淋巴细胞白血病，等 对年龄和性别进行校正后，膜性肾病患者出现恶性肿瘤的风险可为普通人群的2-12倍 若切除肿瘤后蛋白尿逐渐消退，则推测恶性肿瘤为其病因 根据年龄、性别特点筛查肿瘤Health继发性膜性肾病恶性肿瘤相关 成人膜性肾病发33Health继发性膜性肾病恶性肿瘤相关 可能机制：肿瘤抗原肾小球沉积促进抗体沉积、补体激活上皮细胞和GBM损伤蛋白尿 针对肿瘤抗原的抗体识别足细胞上相似或相同的分子 例：肿瘤细胞表达THSD7A血清抗THSD7A抗体水平升高膜性肾病；化疗导致抗THSD7A抗体消失蛋白尿减轻N Engl J Med 2016;374:1995.Health继发性膜性肾病恶性肿瘤相关 可能机制：34Health继发性膜性肾病恶性肿瘤相关 患者男性，69岁，肾病综合征伴肾癌肾小球CD10（+）手术切除肾癌组织CD10（+）Health继发性膜性肾病恶性肿瘤相关肾小球CD10（35Health继发性膜性肾病造血干细胞移植/GVHDHSCT后肾病综合征的可能发病机制：T细胞 识别受者的主要和/或次要组织相容性抗原 调节性T细胞减少 B细胞 B细胞调节异常自身抗体 抗体介导的免疫反应 细胞因子 TNF-、IFN-、IL-2、IL-6、IL-10等表达增多 IL-2水平上调淋巴细胞增多影响肾小球通透性发生肾病综合征Biol Blood Marrow Transplant 22(2016)975-981GVHDHealth继发性膜性肾病造血干细胞移植/GVHD36Health 多发生于HSCT术后2-62月(平均17月)大多数有aGVHD病史，在出现NS时常伴有cGVHD的其他表现 58%的NS在免疫抑制剂减量或停用后的9个月内(平均3.6个月)出现 常见的病理改变为膜性病变和微小病变 1/5病人ANA滴度1：160HSCT后肾病综合征cGVHD表现之一Clin J Am Soc Nephrol 1:685694,2006.Health 多发生于HSCT术后2-62月(平均1737不典型膜性肾病03不典型膜性肾病0338HealthIgGIgAIgMC1qC3 满堂亮（full-house）：狼疮性肾炎膜型乙肝病毒相关性肾小球肾炎不典型膜性肾病病因未明 不典型膜性肾病：病因不清病理表现：除GBM增厚外，合并细胞增生和多部位免疫复合物沉积排除已知各类继发性膜性肾病（SMN）HealthIgGIgAIgMC1C3 满堂亮（ful39Health不典型膜性肾病（atypical MN,AMN）Medicine(2018)97:32(e11608)Health不典型膜性肾病（atypical MN,AMN40HealthaMN vs.IMN iMN发病年龄更大，尤其是50岁以后患病比例更高 aMN男性患者更多，吸烟比例更大，尤其是女性Medicine(2018)97:32(e11608)HealthaMN vs.IMN aMN男性患者更41HealthaMN vs.IMN aMN更多表现为肾病综合征+肾炎综合征，肾小管损伤更常见，补体水平更低Medicine(2018)97:32(e11608)HealthaMN vs.IMN aMN更多表现为肾42HealthaMN vs.IMN aMN免疫荧光表现为“满堂亮”，IgG亚型以IgG1、IgG4为主 iMN免疫荧光以IgG、C3沉积为主，IgG亚型以IgG4为主iMNaMNIgGC3IgAIgGIgMC3C4HealthaMN vs.IMNiMNaMNIgGIgA43HealthaMN vs.IMN 抗PLA2R抗体阳性率：iMN 48.1%，aMN 57.4%iMN中抗PLA2R阳性者以男性为主，aMN中抗PLA2R阳性中年龄更小Medicine(2018)97:32(e11608)HealthaMN vs.IMN44HealthaMN vs.IMN iMN和aMN中，抗PLA2R阳性者血尿、蛋白尿更突出，Alb、IgG、C4更低Medicine(2018)97:32(e11608)HealthaMN vs.IMN iMN和aMN中，45HealthaMN vs.IMN aMN中，抗PLA2R阳性者免疫荧光IgG1和IgG4沉积率更高Medicine(2018)97:32(e11608)HealthaMN vs.IMN46Health不典型膜性肾病（aMN）不典型膜性肾病临床特征 年龄偏小 吸烟率高 不典型膜性肾病病理特征 免疫荧光呈“满堂亮”IgG1和IgG4沉积为主 主要表现为肾病综合征，常合并肾炎综合征 血清抗PLA2R抗体无法区分aMN和iMNMedicine(2018)97:32(e11608)Health不典型膜性肾病（aMN）不典型膜性肾病病理47Health膜性肾病患者需完善以下检查检查项目临床意义肾组织IgG亚型血清抗PLA2R抗体血清C3血清自身抗体HBV或HCV血清学检查筛查恶性肿瘤IgG4为主提示原发性膜性肾病IgG1或IgG3为主提示继发性膜性肾病IgG沿肾小管基底膜沉积提示继发性膜性肾病（V型狼疮性肾炎可能性大）阳性基本排除其它非膜性肾病，提示原发性膜性肾病可能性大原发性膜性肾病者正常C3降低见于狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾小球肾炎阳性提示狼疮性肾炎提示存在乙肝或丙肝感染可能无提示性发现时，只需行适龄癌症筛查，无需广泛筛查隐匿的恶性肿瘤如抗PLA2R阴性或组织学符合继发性膜性肾病，且无其它继发性膜性肾病证据，需更频繁地进行适龄恶性肿瘤筛查，并额外持续5-10年Health膜性肾病患者需完善以下检查临床意义肾组织Ig48膜性肾病伴其它肾小球疾病04膜性肾病伴其它肾小球疾病0449Health膜性肾病伴其它肾小球疾病 糖尿病肾病 新月体性肾小球肾炎 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）IgA肾病Health膜性肾病伴其它肾小球疾病50膜性肾病伴肾小管间质疾病05膜性肾病伴肾小管间质疾病0551膜性肾病伴肾小管间质疾病 膜性肾病肾功能稳定肾小管间质病变轻药物性IgG4-RD肿瘤浸润Health急性/慢性肾功能不全与肾小球病变不平行的肾小管间质损伤膜性肾病伴肾小管间质疾病Health52Health膜性肾病伴IgG4相关疾病 IgG4相关疾病 受累器官出现肿瘤样肿胀 淋巴浆细胞性浸润中富含IgG4阳性浆细胞 特征性“席纹状”表现的不同程度纤维化 IgG4血清浓度升高：60%-70%主要肾脏表现：小管间质性肾炎Health膜性肾病伴IgG4相关疾病53Health膜性肾病伴IgG4相关疾病 IgG4相关疾病可能与膜性肾病相关 在一项研究中，报道了9例膜性肾病患者 抗PLA2R抗体阴性 无其它继发性膜性肾病证据 IgG4相关肾病表现：间质大量分泌IgG4的浆细胞浸润伴纤维化 IgG4相关疾病其它表现：相关外分泌腺受累，血清IgG4升高，或IgG4/IgG升高Kidney Int 2013;83:455.Health膜性肾病伴IgG4相关疾病 IgG4相关疾病可54Health膜性肾病伴IgG4相关疾病IgGPASMCD38IgG4MassonIgGC3HEIgG4Health膜性肾病伴IgG4相关疾病IgGIgG4C355HealthIgG+C3沉积满堂亮特发性MN自身免疫病感染（HBV、HCV）药物重金属肿瘤移植相关结节病继发性MN不典型MN环境污染？PM2.5?合并肾小管间质肾病小结膜性肾病鉴别诊断思路药物性IgG4相关肾病肿瘤浸润合并其它肾小球疾病糖尿病肾病新月体性肾炎FSGSIgA肾病IgG4-相关疾病HealthIgG+C3沉积满堂亮特发性MN自身免疫病感染（56感谢聆听感谢聆听57