脑靶向给药系统课件

脑靶向给药系统傅国强1a脑靶向给药系统傅国强1a一、概述一、概述二、血二、血脑屏障屏障三、三、实现脑靶向靶向给药的途径的途径目目录四、四、评价方法价方法五、前景与展望五、前景与展望2a一、概述二、血脑屏障三、实现脑靶向给药的途径目录四、评价方法一、概述一、概述（一）、定（一）、定义靶向靶向给药系系统(targeting drug system),targeting drug system),系系指一指一类能使能使药物物浓集定位于病集定位于病变组织、器官、器官、细胞或胞或细胞内胞内结构的新型构的新型给药系系统。脑靶向靶向给药系系统：靶部位：靶部位脑部部/中枢神中枢神经系系统3a一、概述（一）、定义3a（二）、特点及（二）、特点及优势与其他制与其他制剂相比：相比：l l靶向性，靶向性，药物集中于靶区；物集中于靶区；l l减少用减少用药剂量；量；l l提高提高疗效；效；l l减少减少药物的毒副作用物的毒副作用 4a（二）、特点及优势与其他制剂相比：4a第一代常第一代常规制制剂崩解度水平崩解度水平第二代第二代肠溶制溶制剂溶出度水平溶出度水平第三代第三代缓控控释制制剂盐酸曲酸曲马多多缓 释片片 第四代靶向制第四代靶向制剂如如赫赫赛汀汀靶制靶制剂 罗氏第一个生物基因氏第一个生物基因 （三）、（三）、药物制物制剂发展展历程程5a（三）、药物制剂发展历程5a 二、血二、血脑屏障屏障（一（一)结构构脑屏障：血屏障：血-脑屏障（屏障（BBBBBB）、）、血血脑脊脊液屏障、液屏障、脑脊液脊液脑屏障三部分构成。其屏障三部分构成。其中血中血-脑屏障由致密的毛屏障由致密的毛细血管内皮血管内皮细胞胞及其之及其之间的的紧密密连接、基接、基质和周和周细胞、星胞、星形胶形胶质细胞及胞及细胞外基胞外基质构成，所起的屏构成，所起的屏障作用最大。障作用最大。6a 二、血脑屏障（一)结构6a血血脑屏障模式屏障模式图a.a.血血-脑屏障；屏障；b.b.血血-脑脊液屏障；脊液屏障；c.c.脑脊液脊液-脑屏障屏障AS.AS.星状胶星状胶质细胞；胞；N.N.神神经元；元；CSF.CSF.脑脊液脊液7a血脑屏障模式图a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑脊（二）血（二）血脑屏障的屏障的转运方式运方式研究表明血研究表明血脑屏障是相当屏障是相当稳定的定的,物物质通通过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆蛋白蛋白质结合程度、特定的合程度、特定的载体体转运系运系统等有等有关。关。8a（二）血脑屏障的转运方式研究表明血脑屏障是相当稳定的,物1.1.被被动扩散方式自由出入；如：水、氧、散方式自由出入；如：水、氧、一氧化碳、碳酸一氧化碳、碳酸氢根等根等;2.2.以受体或以受体或载体介体介导转运入运入脑内；如多巴内；如多巴胺、胺、5-5-羟色胺、左旋多巴等色胺、左旋多巴等;9a1.被动扩散方式自由出入；如：水、氧、一氧化碳、碳酸氢根等;3.3.可通可通过血血脑屏障内皮屏障内皮细胞胞间的的紧密密连接接进入入脑内内;如中如中药中的芳香中的芳香类物物质,（薄荷、冰片、麝香等）（薄荷、冰片、麝香等）4.4.通通过神神经传导进入入脑内，如：某些病毒内，如：某些病毒和和细菌菌10a3.可通过血脑屏障内皮细胞间的紧密连接进入脑内;如中药中的三、三、实现脑靶向靶向给药的途径的途径（一）化学方法（一）化学方法通通过改造改造药物分子的物分子的结构或制成前体构或制成前体药物。物。1.1.药物的物的结构修构修饰药物穿透血物穿透血-脑屏障的屏障的过程是一个与膜蛋白和程是一个与膜蛋白和膜介膜介质相互作用的相互作用的过程，主要依程，主要依赖于于药物与物与细胞膜蛋白之胞膜蛋白之间的静的静电作用和立体作用和立体结构构对应关系，关系，因此可通因此可通过建立分子立体空建立分子立体空间结构，静构，静电11a三、实现脑靶向给药的途径（一）化学方法11a 场与与药物透物透过能力之能力之间的构效方程，从的构效方程，从空空间立体，立体，亲脂性方面脂性方面设计一些可透一些可透过血血-脑屏障的中枢神屏障的中枢神经系系统药物。物。12a 场与药物透过能力之间的构效方程，从空间立体，亲脂性方面设2.2.化学化学传递系系统化学化学传递系系统（CDSCDS）是一种是一种输送送药物物透透过生理屏障到达靶部位，再生理屏障到达靶部位，再经机体内机体内生物生物转化化释放放药物的物的药物物传递系系统，其，其基本基本结构是构是药物与配体的复合体，物与配体的复合体，这种种复合体具有足复合体具有足够的的亲脂性和一定的立体脂性和一定的立体空空间结构，能透构，能透过血血-脑屏障，当屏障，当转运入运入脑内后即内后即发生离子化，不能再透生离子化，不能再透过血血-脑屏障返回体循屏障返回体循环，接着，接着进一步反一步反应释放放出活性出活性药物和配体，达到物和配体，达到脑内治内治疗目的。目的。13a2.化学传递系统化学传递系统（CDS）是一种输送药物透过生理1）对于一些于一些亲水性的四水性的四噻唑类化合物化合物可通可通过闭环反反应键合到配体上。合到配体上。2）利用血）利用血-脑屏障上的屏障上的转运受体作运受体作为化化学学药物的靶点。（氨基酸物的靶点。（氨基酸转运运载体、低体、低密度脂蛋白密度脂蛋白载体、胆汁素体、胆汁素转运运载体体）14a1）对于一些亲水性的四噻唑类化合物可通过闭环反应键合到配体上（二）鼻腔（二）鼻腔给药系系统大量研究大量研究结果已果已证明低分子量的明低分子量的药物或多物或多肽以鼻黏膜以鼻黏膜给药方式可方式可进入中枢神入中枢神经系系统或或脑中各部分区域。中各部分区域。药物通物通过嗅嗅觉上皮上皮细胞胞转运运的方式主要有三种途径的方式主要有三种途径：(1(1）细胞内胞内转运。运。（2 2）细胞胞侧转运。运。（3 3）嗅）嗅觉神神经转运。运。15a（二）鼻腔给药系统大量研究结果已证明低分子量的药物或多肽以鼻研究鼻黏膜研究鼻黏膜给药和静脉注射和静脉注射给药后大鼠后大鼠脑中不同区域可卡因的分布情况。中不同区域可卡因的分布情况。结果果发现，给药2 2minmin后，鼻黏膜后，鼻黏膜给药组脑中中嗅球区和血嗅球区和血浆的的药浓曲曲线下面下面积之比之比显著大于静脉著大于静脉给药组，而且，而且脑内嗅球区和内嗅球区和血血浆中可卡因的中可卡因的浓度基本相同。度基本相同。16a研究鼻黏膜给药和静脉注射给药后大鼠脑中不同区域可卡因的分布情（三）（三）联合用合用药开启血开启血-脑屏障屏障合用一些渗透促合用一些渗透促进剂开启血开启血脑屏屏障，使活性障，使活性药物透物透过血血脑屏障屏障进入入脑内已成内已成为脑靶向靶向给药研究的研究的热点。点。17a（三）联合用药开启血-脑屏障合用一些渗透促进剂开启血3.13.1合用高渗性物合用高渗性物质将尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖、将尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖、甘油等高渗溶液注入甘油等高渗溶液注入颈动脉内，使血脉内，使血-脑屏障内皮屏障内皮细胞胞发生紊乱，可生紊乱，可暂时增加血增加血-脑屏障通透性，提高屏障通透性，提高脑中中药物的物的浓度，度，达到治达到治疗目的。目的。18a3.1合用高渗性物质18a3.23.2中中药芳香芳香类物物质的合用的合用本草本草纲目目记载薄荷、冰片、麝香薄荷、冰片、麝香等中等中药芳香芳香类物物质具有具有“芳香开芳香开窍，引引药上行上行”的功效。的功效。动物物实验已已证明明它它们可提高血可提高血-脑屏障的通透性。屏障的通透性。19a3.2中药芳香类物质的合用本草纲目记载薄荷、冰片、麝香等如：大鼠灌服冰片后，能增加大鼠如：大鼠灌服冰片后，能增加大鼠脑中中庆大大霉素的霉素的浓度；冰片可延度；冰片可延长大鼠体内的磺胺大鼠体内的磺胺嘧啶分布相半衰期，增加分布相半衰期，增加脑中磺胺中磺胺嘧啶的的浓度；度；中中药芳香开芳香开窍剂对急性急性脑血管病意血管病意识障碍的障碍的促醒作用，可促醒作用，可见通通过合用中合用中药芳香芳香类物物质能能提高提高药物的物的脑内通透性，内通透性，对中枢神中枢神经系系统疾疾病起到一定的治病起到一定的治疗作用。作用。20a如：大鼠灌服冰片后，能增加大鼠脑中庆大霉素的浓度；冰片可延长3.33.3多多药耐耐药性（性（MDRMDR）逆逆转剂的合用的合用近年近年发现血血脑屏障毛屏障毛细血管内皮血管内皮细胞膜上胞膜上P Pgp gp 的的结构和功能与构和功能与肿瘤瘤细胞的胞的P Pgp gp 相相似似,在在脑内内转运中起重要作用。运中起重要作用。P Pgp gp 是一是一种含有种含有1300 1300 个氨基酸、分子量个氨基酸、分子量1700 1700 kD kD 的能的能量依量依赖型型载体蛋白。它与底物体蛋白。它与底物结合特异性合特异性较差差,能与多种底物存在能与多种底物存在竞争性争性结合。其底物合。其底物称称为多多药耐耐药性性(MDR)MDR)逆逆转剂,由于由于竞争性争性结合使得合使得MDR MDR 逆逆转剂能提高其它能提高其它药物的物的脑内内渗透性。渗透性。21a3.3多药耐药性（MDR）逆转剂的合用近年发现血脑屏障毛细 目前目前发现的的MDR MDR 逆逆转剂主要有天然主要有天然产物物(长春花碱、春花碱、长春新碱、利血平等春新碱、利血平等)、钙离子拮抗离子拮抗剂(硝苯地平、尼莫地平等硝苯地平、尼莫地平等)和和内源性激素内源性激素类物物质(孕孕酮、睾、睾酮等等)。MDR MDR 逆逆转剂不不仅可提高可提高脑内内药物的物的浓度度,而而且且还可改可改变药物物脑内内动力学特征。力学特征。临床上床上对脑肿瘤的治瘤的治疗，采用，采用联合化合化疗的方法是一种科学合理的治的方法是一种科学合理的治疗方法方法。22a 目前发现的MDR 逆转剂主要有天然产物(长春花碱、长春新（四）胶（四）胶态给药系系统胶胶态给药系系统：脂：脂质体、脂肪乳、毫微粒、体、脂肪乳、毫微粒、纳米粒。米粒。包有吐温包有吐温80的毫微粒是以的毫微粒是以细胞内吞方式胞内吞方式进入入脑中。一些易于分解的多中。一些易于分解的多肽或不能通或不能通过血血-脑屏障的屏障的药物通物通过制成包有吐温制成包有吐温80的生物降解的生物降解毫微粒在毫微粒在动物身上已取得一定的治物身上已取得一定的治疗效果。效果。23a（四）胶态给药系统胶态给药系统：脂质体、脂肪乳、毫微粒、纳米（五）受体介（五）受体介导的的给药途径途径血血-脑屏障内皮屏障内皮细胞上有大量的受体，通胞上有大量的受体，通过克克隆得出它隆得出它们的特异性抗体，并以之的特异性抗体，并以之为药物物载体，可体，可实现药物的物的脑内内转运。运。通通过基因工程手段，克隆出血基因工程手段，克隆出血-脑屏障内皮屏障内皮细胞膜上胰胞膜上胰岛素受体的素受体的MAbMAb抗体，并以此抗体，并以此为药物物载体，把一些不能通体，把一些不能通过血血脑-屏障的神屏障的神经诊断断剂和神和神经中枢治中枢治疗药物物输送到送到脑部，在部，在动物物身上已取得成功。身上已取得成功。24a（五）受体介导的给药途径血-脑屏障内皮细胞上有大量的受体，通利用血利用血-脑屏障上新屏障上新发现的运的运铁蛋白受体蛋白受体，把神把神经生生长因子（因子（NGFNGF）连到鼠源性运到鼠源性运铁蛋白受蛋白受体抗体上，体抗体上，实现了神了神经生生长因子的因子的脑内内转运。运。25a利用血-脑屏障上新发现的运铁蛋白受体，把神经生长因子（NGF（六）（六）缓释聚合物聚合物释放系放系统研究表明各种聚合物材料包封神研究表明各种聚合物材料包封神经活性活性分子直接注入分子直接注入脑内病内病变部位可达到几个部位可达到几个星期甚至几个月的星期甚至几个月的缓释效果。效果。目前目前应用用较多的可吸收共聚物有聚乳酸多的可吸收共聚物有聚乳酸酯共聚已二酸共聚已二酸酯（PLGPLG）、）、聚乙聚乙烯乙乙酯（EVAcEVAc）、）、硅硅酮等。等。26a（六）缓释聚合物释放系统研究表明各种聚合物材料包封神经活性分神神经生生长因子因子-葡聚糖复合物在大鼠葡聚糖复合物在大鼠实验中已中已获得成功，它不得成功，它不仅能控制能控制脑内内药物的物的释放速率放速率还能降低能降低脑内神内神经生生长因因子的清除率。子的清除率。现已有已有BCNU-BCNU-聚聚羧苯氧丙苯氧丙烯酸共聚二酸聚合物上市，商品名酸共聚二酸聚合物上市，商品名为 GLIADEL Wafer.GLIADEL Wafer.（双（双氯乙基乙基亚硝硝脲）27a神经生长因子-葡聚糖复合物在大鼠实验中已获得成功，它不仅能控（七）（七）细胞治胞治疗蛋白蛋白质、多、多肽类药物不能通物不能通过血血-脑屏屏障且易被体内障且易被体内酶降解和代降解和代谢。细胞治胞治疗给药有助于克服有助于克服这些缺点。些缺点。7.17.1直接直接细胞移植治胞移植治疗对帕金森病治帕金森病治疗取得一定效果。取得一定效果。28a（七）细胞治疗蛋白质、多肽类药物不能通过血-脑屏障且易被体7.27.2聚合物包封的聚合物包封的细胞移植治胞移植治疗如：把分泌多巴胺的如：把分泌多巴胺的细胞胞经聚合物囊化聚合物囊化包封后，直接植入包封后，直接植入纹状体中，状体中，对帕金森帕金森病治病治疗效果效果较好。好。29a7.2聚合物包封的细胞移植治疗29a四、四、评价方法价方法（一）、活体（一）、活体动物物观察法和察法和组织染色法染色法（二）、光（二）、光谱法和色法和色谱法法采用采用HPLCHPLC法和法和荧光光检测器器观察了察了头孢氨氨苄经不不同途径（鼻腔滴注、静脉注射、腹腔注射）同途径（鼻腔滴注、静脉注射、腹腔注射）给药1515分分钟和和3030分分钟时CSFCSF和血和血浆中中药物物浓度，度，结果果显示血示血浆中中药物物浓度无度无显著差异，但著差异，但CSFCSF中中药物物浓度度有有显著差异，鼻腔著差异，鼻腔给药后后CSFCSF中中药物物浓度比静脉注度比静脉注射或腹腔注射高出几十倍。射或腹腔注射高出几十倍。30a四、评价方法（一）、活体动物观察法和组织染色法30a（三）同位素（三）同位素标记法法常用同位素：常用同位素：3 3H H、14C14C、125I125I将将125 125 I-I-神神经生生长因子鼻腔因子鼻腔给药后后,利用利用照相示踪技照相示踪技术考察考察药物在不同部物在不同部位位脑组织的的动态分布分布过程程,结果表明放果表明放射性首先出射性首先出现在嗅球在嗅球,且放射性在嗅球且放射性在嗅球的聚的聚积与鼻腔与鼻腔给药剂量和放射性在嗅粘量和放射性在嗅粘膜上皮的膜上皮的浓度呈度呈线性相关性相关,而与静脉注而与静脉注射射剂量无关。量无关。31a（三）同位素标记法31a（四）微渗析技（四）微渗析技术以透析原理在体取以透析原理在体取样技技术。以大鼠。以大鼠为实验动物，物，获得了利多卡因在得了利多卡因在脑脊液、嗅脊液、嗅球和小球和小脑中的中的动态分布曲分布曲线。32a（四）微渗析技术32a（五）其他方法（五）其他方法 荧光光标记抗体法、抗体法、电子子显微技微技术和免疫和免疫化学技化学技术等。等。33a（五）其他方法33a五、前景与展望五、前景与展望前景：前景：近年来近年来,由于中枢神由于中枢神经系系统疾病疾病发病率病率不断增加不断增加,特特别是是脑肿瘤瘤发病率以及死亡率不病率以及死亡率不断增加断增加,脑靶向靶向给药日益受到重日益受到重视。现阶段研究段研究结果表明果表明:毫微粒毫微粒给药系系统、受体、受体介介导给药系系统、中西复方、中西复方给药系系统等新型的等新型的脑靶向靶向给药系系统能克服血能克服血脑屏障的阻碍作用并屏障的阻碍作用并已取得一定的治已取得一定的治疗效果。效果。脑内注入的内注入的缓释聚合聚合物物给药系系统以及以及细胞治胞治疗给药系系统避开了血避开了血脑屏障屏障,并可达到一定的并可达到一定的脑内内缓释效果。效果。34a五、前景与展望前景：近年来,由于中枢神经系统疾病发病率不 展望：随着展望：随着对血血-脑屏障的屏障的转运机制以及运机制以及脑内内发病机理病机理认识的深入的深入,脑靶向靶向给药研研究必有突破。究必有突破。35a 展望：随着对血-脑屏障的转运机制以及脑内发病机理认识的深36aThank You!36a