医学常见影响凝血机制的抗菌药物及其处理措施课件

常常见见影响凝血机制的抗菌影响凝血机制的抗菌药药物及其物及其处处理措施理措施常见影响凝血机制的抗菌药物及其处理措施1五、对策五、对策四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素三、致凝血功能障碍的抗菌药物三、致凝血功能障碍的抗菌药物二、抗菌药物致凝血功能障碍机制二、抗菌药物致凝血功能障碍机制一、概述一、概述五、对策四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素三、致凝血功能2 患患者者，女女，86岁岁，因因肺肺部部感感染染合合并并慢慢性性肾肾功功能能不不全全（尿尿毒毒症症期期）入入院院。入入院院实实验验室室检检查查:血血浆浆凝凝血血酶酶原原时时间间（PT）15.4 s，凝凝 血血 酶酶 原原 活活 动动 度度（PTA）82%，国国际际 标标 准准 化化 比比 值值（INR）1.23，活活化化部部分分凝凝血血 活活 酶酶 时时 间间（APTT）36.4 s，血血小小板板123109L-1。给给予予头头孢孢哌哌酮酮/舒舒巴巴坦坦钠钠1.5 g ivgtt tid。用用药药至至第第7天天，实实验验室室检检查查：PT 105.8 s，PTA 13%，INR 3.82，APTT 49.7 s，血血小小板板123109L-1。患患者者凝凝血血功功能能出出现现严严重重异异常常，患患者者出出现现全全程程肉肉眼眼血血尿尿，面面颊颊部部可可见见大大小小约约2 cm3 cm瘀瘀斑斑1处处。立立即即停停用用头头孢孢哌哌酮酮/舒舒巴巴坦坦钠钠，输输注注新新鲜鲜冰冰冻冻血血浆浆400 mL，之之后后每每日日输输注注200 mL，并并同同时时给给予予维维生生素素K1 10 mg im bid；卡卡络络磺磺钠钠60 mg ivgtt qd。至至第第15天天，患患者者血血尿尿消消失失，皮皮肤肤未未见见有有新新出血点。复查凝血功能恢复正常。出血点。复查凝血功能恢复正常。举举 例例 患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒3 患患儿儿，男男，56 d，患患儿儿母母亲亲口口服服阿阿莫莫西西林林0.5 g，tid，用用药药期期间间未未停停止止哺哺乳乳，患患儿儿母母亲亲服服药药4次次后后，患患儿儿全全身身皮皮肤肤出出现现散散在在针针尖尖大大小小出出血血点点，以以双双下下肢肢为为主主，左左下下肢肢可可见见瘀瘀斑斑。实实验验室室检检查查，PLT 4109L-1，诊诊断断为为血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜，入入住住儿儿科科重重症症监监护护室室。急急输输入入血血小小板板支支持持治治疗疗，给给予予人人免免疫疫球球蛋蛋白白和和甲甲泼泼尼尼龙龙对对抗抗免免疫疫反反应应。治治疗疗过过程程中中未未见见新新出出血血点点，血血小小板板指指标标逐逐渐渐改改善善，治治疗疗至至第第12天天PLT上上升升至至469109L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。举举 例例 患儿，男，56 d，患儿母亲口服阿莫西林0.5 g4 患患者者，男男性性，74岁岁，因因胸胸腔腔积积液液和和慢慢性性阻阻塞塞性性肺肺疾疾病病给给予予左左氧氧氟氟沙沙星星0.3 g，静静脉脉滴滴注注，qd。用用药药前前查查PLT 108 109L-1，用用药药至至13 d时时PLT降降至至10109L-1，立立即即停停用用左左氧氧氟氟沙沙星星，连连续续3 d输输注注血血小小板板，同同时给予其他支持治疗，治疗时给予其他支持治疗，治疗12 d后患者血小板恢复至后患者血小板恢复至105 109L-1。目目前前有有报报道道致致血血小小板板减减少少或或血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜的的喹喹诺诺酮酮类类包包括括：培培氟氟沙沙星星、加加替替沙沙星星、氧氧氟氟沙沙星星、左左氧氧氟氟沙沙星星、依依诺诺沙沙星星、莫莫西西沙沙星星、环丙沙星。环丙沙星。举举 例例 患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予5 患患者者，男男性性，74岁岁，因因外外伤伤致致右右眼眼结结膜膜下下出出血血、视视网网膜膜震震荡荡伤伤，予予庆庆大大霉霉素素、眼眼宁宁肌肌注注，每每日日2次次；50%葡葡 萄萄 糖糖注注 射射 液液40ml 加加 维维 生生 素素 C lg、地地塞塞米米松松5mg静静脉脉推推注注，每每日日1次次；0.25%氯氯霉霉素素滴滴眼眼液液点点眼眼，4小小时时1次次。治治疗疗第第5天天患患者者 出出现现氯氯霉霉素素点点眼眼后后刺刺痛痛感感加加重重，双双上上肢肢出出现现多多处处红红紫紫色色片片状状的的引引致致血血小小板板减减少少症症的的抗抗菌菌药药物物斑斑块块，并并有有疼疼痛痛。查查血血小小板板 90 109L-1，出出凝凝血血 时时间间正正常常。停停用用氯氯霉霉素素滴滴眼眼液液，其其他他治治疗疗不不变变，皮皮肤肤疲疲斑斑逐逐渐渐变变小小，色色泽泽变变浅浅，10天天 后后 疲疲 斑斑 消消 失失，血血 小板计数小板计数 200109L-1。举举 例例 患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震6 患患者者，女女性性，38 岁岁，行行全全子子宫宫及及左左侧侧卵卵巢巢切切除除，术术后后 予予青青霉霉素素800万万 U 及及 0.2%甲甲硝硝唑唑注注射射液液静静脉脉滴滴注注，术术后后3天天患患者者乏乏力力、头头晕晕，查查血血小小板板100109L-1，第第 4 天天查查血血小小板板 106109L-1，即即停停用用甲甲硝硝唑唑，改改用卡那霉素，用卡那霉素，2天后患者头晕症状减轻，血小板升至天后患者头晕症状减轻，血小板升至218109L-1。举举 例例 患者，女性，38 岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后 7 29例例因因应应用用万万古古霉霉素素致致血血小小板板减减少少的的患患者者中中，10例例有有严严重重出出血血，面面颊颊黏黏膜膜有有鲜鲜红红的的点点状状出出血血和和渗渗出出。10例例患患者者中中还还有有胃胃肠肠道道出出血血2例例，肺肺内内出出血血2例例，肉肉眼眼血血尿尿1例例。在在万万古古霉霉素素治治疗疗开开始始后后8 d，血血小小板板计计数数平平均均下下降降93%。平平均均最最低低值值计计数数为为13.6109L-1。停停用用万万古古霉霉素素1周周后血小板恢复至正常值。后血小板恢复至正常值。举举 例例 29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严8 利奈唑胺用于治疗利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血例出现血小板减少症，小板减少症，血小板计数显著下降血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第，平均出现在治疗的第7天，最低天，最低值出现在停药后值出现在停药后1 2 d。3例男性患者，年龄例男性患者，年龄46 91岁，给予利奈唑胺岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注，静脉滴注，bid。给药前。给药前PLT正常，治疗正常，治疗3 17 d后均出现后均出现血小板减少血小板减少。PLT分别分别为为95109L-1、74109L-1、86109L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培。停用利奈唑胺，改用亚胺培南南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2 9 d后后PLT恢复正常。恢复正常。举举 例例 利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，29致凝血功能障碍的药物涉及各大类：致凝血功能障碍的药物涉及各大类：-内酰胺类内酰胺类 氟喹酮类氟喹酮类糖肽类糖肽类唑烷酮类唑烷酮类氯霉素氯霉素磺胺类磺胺类利福霉素类利福霉素类 概概 述述致凝血功能障碍的药物涉及各大类：概 述10抗菌药物引起凝血障碍抗菌药物引起凝血障碍 抗抗菌菌药药物物是是临临床床常常用用药药物物，相相关关报报道道表表明明,在在药药物物引引起起血血小小板板减减少少的的患患者者中中，抗抗感感染染药药在在其其中中所所占占的的品品种种和和几几率率都都很很大大。其其所所引引起起血血小小板板减减少、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。少、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。当人体内血小板计数（当人体内血小板计数（PLTPLT）10010100109 9LL-1-1时，可确诊为血小板减少症。时，可确诊为血小板减少症。出血性不良反应的临床表现出血性不良反应的临床表现 皮皮肤肤黏黏膜膜出出血血（皮皮下下瘀瘀斑斑、紫紫癜癜），胃胃肠肠道道和和泌泌尿尿道道出出血血，甚甚至至脑脑出出血导致死亡。血导致死亡。概概 述述抗菌药物引起凝血障碍概 述11抗菌药物致凝血功能障碍抗菌药物致凝血功能障碍机制机制抗菌药物致凝血功能障碍机制12骨髓抑骨髓抑骨髓抑骨髓抑制作用制作用制作用制作用A免疫性免疫性免疫性免疫性PLTPLT减少减少减少减少B影响影响影响影响VitKVitK合成合成合成合成C影响谷氨酸影响谷氨酸影响谷氨酸影响谷氨酸-羧基化反羧基化反羧基化反羧基化反应应应应 D抗菌药物致凝血功能障碍机制抗菌药物致凝血功能障碍机制代表药物：代表药物：代表药物：代表药物：氯霉素、氯霉素、氯霉素、氯霉素、两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B药物自身免疫性药物自身免疫性药物自身免疫性药物自身免疫性药物的半抗原性药物的半抗原性药物的半抗原性药物的半抗原性VitK1-VitK1-来源于食物（来源于食物（来源于食物（来源于食物（40%50%40%50%）VitK2-VitK2-肠道合成（肠道合成（肠道合成（肠道合成（50%60%50%60%）分子结构：分子结构：分子结构：分子结构：N-N-甲基硫四氮唑甲基硫四氮唑甲基硫四氮唑甲基硫四氮唑侧链基团侧链基团侧链基团侧链基团可能机制可能机制可能机制可能机制骨髓抑A免疫性B影响C影响谷氨酸D抗菌药物致凝血功能障碍机制13免疫性PLT减少影响谷氨酸-羧基化反应骨髓抑制作用影响VitK合成抗菌药物致凝血功能障碍可能机制抗菌药物致凝血功能障碍可能机制免疫性影响谷氨酸骨髓抑制作用影响抗菌药物致凝血功能障碍可能机14骨髓抑制作用（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。代表：氯霉素、两性霉素B。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。应常规监测PLT。及时停药多可恢复）免疫性PLT减少（药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。药物的半抗原性（-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。）影响VitK合成广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。影响谷氨酸-羧基化反应（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。抗菌药物致凝血功能障碍机制抗菌药物致凝血功能障碍机制骨髓抑制作用（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。代表：氯霉15致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物16根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板一、减少血小板二、抗血小板聚集二、抗血小板聚集三、抑制肠道菌群，减少维生素三、抑制肠道菌群，减少维生素K K吸收吸收四、干扰维生素四、干扰维生素K K循环、阻抑凝血因子生成循环、阻抑凝血因子生成五、凝血酶原时间延长等其他机制五、凝血酶原时间延长等其他机制致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：致凝血功能障碍的抗17一、减少血小板一、减少血小板 大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。以下为无血小板减少不良反应报道的药物：以下为无血小板减少不良反应报道的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、多粘菌素、多粘菌素、去甲万古霉素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、替硝唑、奥硝唑、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。倍他米隆等。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物18 利巴韦林无血小板减少不良反应报道。利巴韦林无血小板减少不良反应报道。影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。板减少性紫癜）最为严重。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物19二、二、抗血小板聚集抗血小板聚集 拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物物 7 位碳原子的取代基中有位碳原子的取代基中有-COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。但影响较轻。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物二、抗血小板聚集致凝血功能障碍的抗菌药物20三、三、抑制肠道菌群，减少维生素抑制肠道菌群，减少维生素 K 吸收吸收 所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素 K 合成合成受阻。受阻。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物三、抑制肠道菌群，减少维生素 K 吸收致凝血功能障碍的抗菌药21四、四、干扰维生素干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成循环、阻抑凝血因子生成 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。此类药物具有此类药物具有 N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素 K 竞争，从而竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。血。肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。的药物（如华法林）时，影响较为显著。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物四、干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成致凝血功能障碍的抗22五、五、凝血酶原时间延长等其他机制凝血酶原时间延长等其他机制 青霉素青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日剂量一日 300mg/kg，减量至，减量至 200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子减少）。减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。致凝血功能障碍的抗菌药物致凝血功能障碍的抗菌药物五、凝血酶原时间延长等其他机制致凝血功能障碍的抗菌药物23抗感染药引起血小板减抗感染药引起血小板减少症的影响因素少症的影响因素抗感染药引起血小板减少症的影响因素24用药剂量用药剂量剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。用药时间用药时间因因药药物物及及其其作作用用机机制制不不同同而而异异。时时间间短短者者用用药药后后数数小小时时出出现现血血小小板板减减少少，一一般般在在用用药药后后1 2周发病，时间长者数周甚至数月发病。周发病，时间长者数周甚至数月发病。肝肾功能肝肾功能肝肝肾肾功功能能不不全全的的患患者者，往往往往药药物物代代谢谢和和排排泄泄减减慢慢，血血药药浓浓度度增增高高，发发生生血血小小板板减减少少的的概概率率增加。增加。联合用药联合用药联联合合应应用用对对血血小小板板有有影影响响的的药药物物、肝肝药药酶酶抑抑制制药药或或经经相相同同代代谢谢途途径径的的药药物物，凝凝血血功功能能障障碍碍的发生率增加。的发生率增加。抗感染药引起血小板减少症的影响因素抗感染药引起血小板减少症的影响因素其他其他年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。用药剂量剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。用药时间因药物及25对对 策策对 策26对对 策策治疗时注意预防和处理相关不良反应治疗时注意预防和处理相关不良反应避免进一步出血的发生避免进一步出血的发生一般可自行恢复一般可自行恢复 严重者可使用糖皮质激素、严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输血小板或人免疫球蛋白、输血小板或血浆置换，必要时输血血浆置换，必要时输血减少活动，避免饮食、生活刺激减少活动，避免饮食、生活刺激一旦发现，及时停药一旦发现，及时停药重视凝血功能障碍重视凝血功能障碍ADRADR，预防为主，预防为主注意监护，尤其高危人群，注意监护，尤其高危人群，长期用广谱抗菌药必要时长期用广谱抗菌药必要时可予可予VitK1并监测并监测对 策治疗时注意预防和处理相关不良反应避免进一步出血的发生一27推进临床药学工作中推进临床药学工作中DUR/DUEDUR/DUE的开展，促进药物的开展，促进药物利用评价工作的推广应用，建立医院合理用药利用评价工作的推广应用，建立医院合理用药持续改进机制，更好地为患者的生命健康服务持续改进机制，更好地为患者的生命健康服务提高医生处方质量，提高医生处方质量，合理利用医疗资源合理利用医疗资源计算、评估计算、评估计算、评估计算、评估PDCAPDCA循环循环循环循环发现问题发现问题发现问题发现问题审核、干预审核、干预审核、干预审核、干预小小 结结推进临床药学工作中DUR/DUE的开展，促进药物利用评价工作28医学常见影响凝血机制的抗菌药物及其处理措施课件29